Взаимодействие пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов с молекулярным бромом

Нами было изучено бромирование би- и трициклических пиридо[2,3-d]-пиримидин-4-онов. Так, бромирование 2-оксо-5,7-диметилпиридо[2,3-d]-пиримидин-4-она (1) сопровождается электрофильным замещением у пиридинового кольца, с образованием 6-бром-производного (3) с низким выходом (8 %).

Такой выход продукта замещения объясняется низкой склонностью пиридинового кольца к реакциям электрофильного замещения. Под влиянием двух электронодонорных метильных групп удается осуществить бромирование на 6-ом положении с низким выходом. Известно, что бромирование 1,3-диметил-2,4,5-триоксо-7-амино-8H-пиридо[2,3-d]-пиримидина приводит к образованию 6-бром-производного [2]. По-видимому, электронодонорное свойство аминогруппы в 7-ом положении способствует электрофильному замещению у соседнего атома углерода.

При бромировании 2-тиоксо-5,7-диметил­пиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (2) происходит конкурирующее нуклеофильное замещение SH-группы на бром (4, 8%) или гидроксильную группу (78%), в котором количество последнего преобладает.

Эти факты объясняются большей нуклеофиль­ностью атома серы во втором положении и меньшей электроотрицательностью его по сравнению с кислородным аналогом.

В случае 2,3-три(тетра, пента)метилен­пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов (5-7) [3; 1] влияние метиленовых цепочек, по-видимому, затухает из-за наличия пиримидинового кольца между пиридиновым ядром и этими группировками. Взаимодействие 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (5, n=1) с бромом в растворе хлороформа при комнатной температуре приводит к образованию гидротрибромида 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (8). Обработка ацетоном последнего приводит к образованию гидробромида 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (11) и бромацетона (схема 1).

Схема 1

Следует, отметить, что попытки введения брома (100-110⁰С, Br₂/CH₃COOH) в пиридиновое кольцо не увенчались успехом. По-видимому, этот факт объясняется низкой реакционной способностью пиридинового ядра в реакциях электрофильного замещения, во-первых, из-за наличия в ядре электроотрицательного гетероатома азота, во-вторых, протонизацией пиридина в кислых средах.

Обработка 8 раствором бикарбоната натрия приводит к бромному комплексу 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (14) (схема 2):

Схема 2

Таблица 1.

Физико-химические и спектральные характеристики соединений 8, 11, 14

При бромировании 2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (6, n=2) в аналогичных условиях был получен гидротрибромид 2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (9). Обработка ацетоном продукта реакции приводит к образованию его гидробромида (12). Обработка 9 раствором бикарбоната натрия дает бромный комплекс 2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (15).

Таблица 2.

Физико-химические и спектральные характеристики соединений 9, 12, 13, 15

Аналогично осуществлен синтез гидробромида 2,3-пентаметилен-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (13).

При нагревании гидротрибромидов 2,3-три(тетра)метиленпиридо[2,3-d]-пиримидин-4-онов (8, 9) в уксусной кислоте нам не удалось обнаружить образование бром-производного ни в пиридиновом кольце, и ни в полиметиленовых цепочках. Это, по-видимому, и есть влияние электроно-дефицитного пиридинового кольца, которое трудно поддается электрофильному замещению.

По нашему мнению, место координации HBr×Br₂, HBr или Br₂ в полученных продуктах реакции является именно N1 атом пиримидинового кольца. Это утверждение подтверждается координацией молекулы воды именно с этим атомом азота в случае образования моногидрата (E)-9-(N,N-диметиламинометилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-она [4].

Бромирование 2-оксо-5,7-диметилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (1). К раствору 1 (0.382 г, 2 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавили по каплям брома (0.25 мл, 0.32 г, 2 ммоль) растворенного в хлороформе (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем разбавили водой, выпавший осадок отфильтровывали и сушили. Дробной кристаллизацией из смеси растворителей (ацетон-бензол, 1:2) выделили 2-оксо-6-бром-5,7-диметилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (3, 54 мг, выход 8%).

Получение гидротрибромида 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (8). 2,3-Триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-он ( 0.095 г, 5 ммоль) растворяют в безводном хлороформе (1.5 мл) и смешивают механической мешалкой. Добавляют по каплям брома ( 0.162 г, 0.052 мл, 10 ммоль, ρ=3.102 г/см³) растворенной в хлороформе (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течении 2 часов при 0-5°С. Полученный осадок отфильтровывают, промывают малым количеством хлороформа. Получают 0.092 г8 (выход 80%) с т. пл. = 164-165°С, коричневые кристаллы.

Получение гидробромида 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (11). Гидротрибромид 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она 8 ( 0.045 г, 0.01 ммоль) обработают ацетоном (1.5 мл), перемешивают стеклянной палочкой. Получают белые кристаллы. Осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством ацетона. Получают 0.040 г11 (выход 94%) с т. пл.= 280-281°С.

Получение бромного комплекса 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]-пиримидин-4-она (14). Обработка гидротрибромида 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]-пиримидин-4-она ( 0.045 г, 0.01 ммоль) раствором гидрокарбоната натрия (5%) дает бромный комплекс 14, массой 0.033 г (90%). Т. пл.= 107-110°С.