Взаимодействие 2,3-полиметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов с реагентом Вильсмейера-Хаака

В Институте химии растительных веществ АН РУз проводятся систематические изучения химических свойств гетероциклических соединений, в том числе конденсированных пиримидинов, содержащие α-метиленовую группу. Например, показано, что формилирование дезоксивазиционона, бензольного аналога пиридо[2,3-d]пиримидинов, приводит к α-гидрокси- и α-диметиламино­метилиден-дезоксивазицинону, в зависимости от способа обработки реакционной смеси [1]. Кроме того, активирование протонов α-метиленовой группы под действием соседней карбонильной группы обнаружено при функционализации 3,4,5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-2,1’-циклогексан]она- 2’ реагентом Вильсмейера-Хаака [2]. В данной работе промежуточный продукт не был выделен. Диметиламинометилиденовый фрагмент соединяется экзоциклическому атому азота 1,3-диметил-2,4,5-триоксо-7-амино-8H-пиридо[2,3-d]пиримидина при обработке его с ДМФА/SOCl₂ в хлороформе [3]. Кристаллические структуры 1-(N,N-диметиламинометилиден)-3-фенилизоиндолеина и 1-формил-3-фенил-изоиндола изучены в работе [4] методом РСА.

Поскольку реагент Вильсмейера-Хаака является слабым электрофилом, его реакции легко идет с богатыми электронами карбо- и гетероциклическими соединениями [5]. Различные гетероциклы были подвергнуты обработке с этим реагентом, особенно для получения формил производных [6]. Отмечено, что диметиламинометилиден-производные обра­зуются в качестве промежуточных соединений [1, 7].

Как показано выше, взаимодействие аромати­ческих и гетероциклических соединений с реагентом Вильсмейера-Хаака приводит к формил-производным либо по ароматическому кольцу, либо по α-метиленовой группе гидрированного пиррольного, пиперидинового и азепинового кольца. Интересно было определить направления данной реакции в случаях 2,3-полиметиленпиридо-[2,3-d]пиримидин-4-онов (1, 2, 7).

Нами было осуществлено взаимодействие 2,3-триметиленпиридо[2,3-d]-пиримидин-4-она (1) [8] с реагентом Вильсмейера-Хаака, которое приводило к образованию α-диметиламинометилиден-произ­водного (схема 1), т.е. (E)-9-(N,N-Диметиламинометилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]-пиримидин-5(7H)-она (3) [9]. Данный продукт выделен при обработке реакционной смеси водой с последующим добавлением разбавленного водного раствора аммиака до рН = 9.

Схема 1.

Взаимодействие 2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (2) с реагентом Вильсмейера-Хаака также приводит к образованию α-диметиламинометилиден-производного (4, схема 1), который выделен аналогично с 3.

Таблица 2.

Физико-химические и спектральные характеристики a-диметиламинометилиден-2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (4)

Дальнейший гидролиз (раствором 10%-ной соляной кислоты) диметиламинометилен-производных 2,3-три(тетра)метиленпиридо[2,3-d]-пиримидин-4-онов (3, 4) приводит к образованию a-формил-2,3-три-(тетра)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онам (5, 6):

Схема 2.

На образование a-формил-2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (5) свидетельствует обнаружение молекулярных ионов [M+H]⁺ 216 (рис. 1) и [M-H]־ 214 и их фрагментации при проведение эксперимента с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии (LC-MS, MS/MS). Для соединения 5 LC-MS сняты с положительными (+ESI) и отрицательными (-ESI) методами ионизации. Соединение 5 имеет брутто формулу C₁₁H₉N₃O₂ и молекулярную массу: 215.

Рисунок 1. LC-MS/MS (+ESI) a-формил-2,3-триметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (5)

Рисунок 2. LC-MS/MS (+ESI) a-формил-2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (6)

Взаимодействие 2,3-пентаметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (7) с реагентом Вильсмейера-Хаака, в отличии от предыдущих веществ (1, 2), приводит к образованию (E)-11-(аминометилиден)-10,11-дигидропиридо[2,3-d]-азепано[1,2-a]пиримидин-5(7H)-она (9). Данная структура подтверждена РСА и LC-MS данными [10]. Нуклеофильная частица (NH₃) атакует атом углерода (=СН) имеющего частичного положительного заряда сопряженной системы N1=С2-aС=СН.

Схема 3

Нуклеофильное замещение диметиламино-группы при атоме углерода с двойной связью отмечено в литературе [11], которая выделяется в виде диметиламина. В случае вещества 9 имеется возможность енамин-иминной таутомерии:

Схема 4

Образование енамина 9 в кристаллическом состоянии во время экспериментов объясняется образованием термодинамически более стабильной таутомерной формы за счет сопряженной системы. По-видимому, энергетический выигрыш имеет место и при замещении более объемистой -N(CH₃)₂ группы на –NH₂ группу меньшего размера.

Резкое отличие (на 0.32Å) в межатомных расстояниях N↔Cβ в соединениях 3 [(CH₃)₂N↔Cβ 3.25Å] и 9 [Н₂N↔Cβ 2.93Å] количественно показывает пространственный эффект азепанового кольца (9) по сравнению с тетрагидропиррольным (3) кольцом.

Следует особо отметить, что впервые выделено устойчивое соединение, содержащее необычную (=СН–NH₂) группировку. Такие соединения отсутствуют в литературе. Хотя, теоретически можно было предсказать неустойчивость его в аналогии с виниловым спиртом, оно устойчиво в изученных нами объектах за счет сопряженной системы: N1=С2-aС=СН-NH₂, аналогично 1,3-диенам.

Дальнейший гидролиз аминометилен-производного приводит к образованию a-формил-2,3-пентаметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (10), имеющего брутто формулу C₁₃H₁₃N₃O₂ и М=243.

Схема 5

Структура a-формил-2,3-пентаметиленпиридо [2,3-d]пиримидин-4-она (10) была подтверждена данными LC-MS.

Рисунок 3. LC-MS/MS (+ESI) a-формил-2,3-пентаметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она (10)

(E)-9-(N,N-диметиламинометилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]-пиперидино[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он (4). Аналогично синтезу 3 [9] из свежеперегнанного ДМФА (3 мл, 0.039 моль), хлорокиси фосфора (1 мл, 0.0107 моль) и 2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она 2 (0.5 г, 0.0025 моль) получают 0.48 г 4 (выход 75%) с т.пл. 214-215⁰C, желтые кристаллы.

α-Формил-2,3-триметиленпиридо[2,3-d] пиримидин-4-он {9-Формил-8,9-дигидропиридо[2,3-d] пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он} (5), синтезирован при кислотным гидролизе (E)-9-(N,N-диметиламинометилиден)-8,9-дигидропиридо[2,3-d]пирроло[1,2-a]пиримидин-5(7H)-она 3 10%-ным раствором соляной кислоты в течении 6 часов. LC-MS/MS (+ESI): 216.1 [M+H]⁺, 187.3, 121.9, 93.0, 55.7; (-ESI): 213.9 [M-H]⁺, 184.6, 146.2, 124.7, 50.1.

α-Формил-2,3-тетраметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-он {9-Формил-8,9-дигидропиридо [2,3-d]пиперидино[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он} (6) синтезирован аналогично вышеприведенному, LC-MS (+ESI): 230 [M+H]⁺, 201.2, 191.3, 127.7, 105.3, 60.9, 47.2.

α-Формил-2,3-пентаметиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-он {9-Формил-8,9-дигидропиридо [2,3-d]азепино[1,2-a]пиримидин-5(7H)-он} (10), получен кислотным гидролизом 9 аналогично вышеприведенному, LC-MS (+ESI): 244.1 [M+H]⁺, 214.9, 190.9, 158.2, 126.4, 117.2, 75.1, 57.0.

Таким образом, взаимодействие 2,3-три(тетра, пента)метиленпиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов с реагентом Вильсмейера-Хаака приводит в конечном итоге к α-формильным производным. В качестве промежуточных соединений образуются диметиламинометилиден или аминометилиден-производные, образование которых зависят от количества метиленовых групп. Различие в структурах последних объяснено нуклеофильным переаминированием, приводящей к образованию аминометилиден-производного.