ПОЛУЧЕНИЕ И ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПЛЁНОК НА ОСНОВЕ МЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ, СОДЕРЖАЩИХ МОМЕТАЗОН ФУРОАТ

АННОТАЦИЯ

В данной работе разработаны и исследованы антибактериальные биодеградируемые лекарственные пленки на основе метилцеллюлозы, содержащие мометазона фуроат (до 0,1%) и прополис (до 10%), предназначенные для терапии аутоиммунных дерматозов слизистой полости рта. Установлено, что введение прополиса существенно улучшает механические свойства пленок: модуль упругости увеличивается с 1491,62 до 3705,23 МПа, а максимальное напряжение - с 46,18 до 79,50 МПа. FTIR-анализ показал, что метилцеллюлоза характеризуется полосами -OH (3200–3500 см⁻¹), -CH (~2900 см⁻¹) и C-O-C / C-O (1150-1000 см⁻¹). После введения прополиса наблюдается усиление и сдвиг полосы -OH (3200-3500 см⁻¹) и появление полос в области 1600-1700 см⁻¹, что указывает на водородные взаимодействия и наличие ароматических групп. В пленках с мометазона фуроатом фиксируется полоса C=O (1700-1750 см⁻¹) и смещение O–H полос без появления новых сигналов, что подтверждает физический характер взаимодействий и сохранение структуры системы. Рентгеноструктурный анализ показал преимущественно аморфную структуру пленок и диспергированное состояние мометазона фуроата в полимерной матрице, что способствует повышению его доступности и терапевтической эффективности разработанных систем доставки.

ABSTRACT

In this study, antibacterial biodegradable drug films based on methylcellulose containing mometasone furoate (up to 0.1%) and propolis (up to 10%) intended for the treatment of autoimmune dermatoses of the oral mucosa were developed and investigated. It was found that the addition of propolis significantly improves the mechanical properties of the films: the Young’s modulus increases from 1491.62 to 3705.23 MPa, and the maximum stress increases from 46.18 to 79.50 MPa. FTIR analysis showed that methylcellulose is characterized by -OH (3200-3500 cm⁻¹), -CH (~2900 cm⁻¹) and C-O-C / C-O (1150-1000 cm⁻¹) bands. After the addition of propolis, an increase and shift of the -OH band (3200-3500 cm⁻¹) and the appearance of bands in the 1600-1700 cm⁻¹ region were observed, indicating hydrogen interactions and the presence of aromatic groups. In films with mometasone furoate, a C=O band (1700-1750 cm⁻¹) and a shift of -OH bands were detected without the appearance of new signals, confirming the physical nature of interactions and the preservation of system structure. X-ray diffraction analysis showed a predominantly amorphous structure of the films and a dispersed state of mometasone furoate in the polymer matrix, which contributes to increased availability and therapeutic efficiency of the developed drug delivery systems.

Ключевые слова: метилцеллюлоза, лекарственная пленка, прополис, мометазона фуроат, аутоиммунный дерматоз

Keywords: methylcellulose, drug film, propolis, mometasone furoate, autoimmune dermatosis

Введение

Лечение заболеваний слизистой оболочки полости рта остаётся сложной задачей, при этом хронические формы сопровождаются нарушением микрофлоры и дисбактериозом. В клинической практике чаще применяются неспецифические препараты с антисептическим, анальгезирующим и регенерирующим действием, однако они не влияют на патогенез заболевания [1,2].

Среди патологий слизистой оболочки полости рта выделяют более 200 нозологий, включая лейкоплакию, эритроплакию, красный плоский лишай, герпетические и афтозные поражения, кандидоз, травматические язвы и другие [3,4]. Несмотря на широкий спектр заболеваний, терапия в основном ограничивается использованием гелей, спреев и системных глюкокортикоидов, которые в высоких дозах (120–200 мг/сут) могут вызывать побочные эффекты и повреждение здоровых тканей [5].

В связи с этим актуальна разработка лекарственных форм, воздействующих на патогенез заболевания в низких дозах. Перспективным направлением являются тонкоплёночные системы доставки, которые при нанесении на слизистую полости рта быстро гидратируются, переходят в гель и обеспечивают поступление действующего вещества в системный кровоток [6]. Такие системы основаны на современных трансдермальных технологиях и позволяют осуществлять целевую доставку биологически активных веществ [7–9].

Плёночные формы особенно удобны для детей и пожилых пациентов, а благодаря высокой васкуляризации слизистой оболочки обеспечивают системное всасывание, минуя желудочно-кишечный тракт [10]. Однако их применение при вирусных и аутоиммунных заболеваниях полости рта остаётся недостаточно изученным.

Исходя из вышеизложенного, в данной исследовательской работе в качестве нового подхода к лечению аутоиммунных заболеваний слизистой оболочки полости рта поставлена цель получения биодеградируемых лекарственных пленок, содержащих мометазона фуроат и прополис, а также изучения их физико-химических и механических свойств.

Материалы и методы

В качестве биодеградируемой полимерной основы для получения лекарственных плёнок была выбрана метилцеллюлоза («Shanghai Macklin Biochemical Technology Co., Ltd.», содержание метоксильных групп (-OCH₃) 30%). В качестве антибактериального компонента использовался экстракт прополиса («DENTAFIL PLYUS» MChJ, Узбекистан). Третьим основным компонентом, способным оказывать влияние на системный процесс, был выбран мометазона фуроат (AARTI INDUSTRIES LIMITED, Индия) — мощный синтетический кортикостероид для местного применения, обладающий противовоспалительными и противоаллергическими свойствами.

Лекарственные плёнки были получены методом эмульгирования. Данный метод считается надёжным способом получения микросфер на основе целлюлозы благодаря его простоте и высокой эффективности. Полимер растворяют в воде, а биологически активное вещество — в органическом растворителе [11]. Затем органическая фаза эмульгируется в водной среде, и при испарении органического растворителя частицы биологически активного вещества с гидрофобными функциональными группами формируют микро- и наночастицы в гидрофильной полимерной матрице.

Вначале был приготовлен 1%-ный водный раствор очищенной метилцеллюлозы (МЦ), который затем подвергали центрифугированию (9000 об/мин) для удаления нерастворённых фракций и высокомолекулярных гелевых компонентов. К полученному полимерному раствору постепенно, капельно добавляли раствор прополиса в 94% этаноле в количестве 5–10% от общего объёма. Одновременно с добавлением раствора прополиса полимерную систему непрерывно перемешивали с использованием механического перемешивания и ультразвукового диспергатора для формирования однородной дисперсной среды.

Затем при постоянном механическом перемешивании в дисперсионную систему капельно вводили раствор кортикостероидного гормона мометазона фуроата в 94% этаноле. В результате были получены дисперсные системы, содержащие 0,01–0,1% мометазона фуроата и 5–10% прополиса. После введения всех компонентов полученные растворы выдерживали в течение 12 часов для удаления воздушных пузырьков и стабилизации системы. Освобожденные от пузырьков дисперсии разливали по 20 мл в чашки Петри диаметром 90 мм и высушивали при температуре 45 °C в течение 8 часов. В результате были получены лекарственные пленки различного состава толщиной 100 ± 5 мкм.

Физико-механические свойства полученных лекарственных плёнок были исследованы с использованием универсальной испытательной машины (Shimadzu AG-X). Рентгеноструктурный анализ проводили на приборе «MiniFlex 600» (Rigaku, Япония). ИК-спектроскопические исследования выполнялись на приборе «BRUKER Invenio-S» методом таблеток KBr в диапазоне волновых чисел 4000–400 см⁻¹ с разрешением 2 см⁻¹ и 32 сканированиями при температуре 25 °C. Обработка спектров проводилась с использованием программного обеспечения OPUS. Морфология поверхности лекарственных плёнок изучалась методом атомно-силовой микроскопии (АСМ Agilent 5500).

Результаты и обсуждение

Свойства полученных плёнок, такие как степень набухания, общее время растворения и морфология поверхности, были исследованы в наших предыдущих работах [12]. В настоящей работе, являющейся продолжением ранее проведённых исследований, были изучены механические свойства полученных плёнок, выполнены рентгеноструктурный анализ и ИК-Фурье исследования, а также подробно проанализированы взаимодействия между биологически активными веществами и полимерной основой.

Полученные пленки были подвергнуты анализу механических свойств, включая модуль упругости, максимальное напряжение, максимальное удлинение и максимальную деформацию, результаты которых представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Механические свойства пленок на основе метилцеллюлозы.

Контрольная пленка на основе метилцеллюлозы (МЦ) обладала сравнительно низкими механическими свойствами: модуль упругости – 1491,62 МПа, максимальное напряжение – 46,18 МПа, удлинение – 1,71 мм и деформация – 3,42 %, что указывает на ее хрупкую структуру и ограниченную механическую стабильность.

Добавление прополиса значительно улучшило характеристики пленок: модуль упругости вырос до 3705,23 МПа, максимальное напряжение – до 79,50 МПа, удлинение – до 2,91 мм, деформация – до 5,81 %. Это связано с образованием водородных связей между фенольными и гидроксильными группами прополиса и МЦ, что приводит к уплотнению структуры и одновременному повышению прочности и эластичности.

В случае пленок, содержащих мометазона фуроат, наблюдалось умеренное увеличение жёсткости (модуль упругости составил 2896,87 МПа); при этом максимальное напряжение (47,92 МПа) практически не изменилось, тогда как показатели удлинения и деформации снизились до 1,10 мм и 2,21 % соответственно. Это свидетельствует о неравномерном распределении активного вещества и ограничении подвижности полимерных цепей, что приводит к снижению пластичности и более хрупкому поведению материала.

ИК-Фурье спектроскопический анализ плёнок.

Переходя к анализу ИК-Фурье спектроскопии, на рисунке 1 представлены ИК-Фурье спектры исследуемых пленок, позволяющие оценить изменения в функциональных группах и характер взаимодействия компонентов в полимерной матрице.

FTIR-анализ подтвердил межмолекулярные взаимодействия между метилцеллюлозой (МЦ) и введёнными биологически активными веществами.

Спектр чистой МЦ характеризовался широкой полосой O–H (3200–3500 см⁻¹), связанной с водородными связями, а также полосами C–H (~2900 см⁻¹) и C–O–C / C–O (1150–1000 см⁻¹), характерными для полисахаридной структуры.

После введения прополиса наблюдалось усиление и изменение полос O–H, что указывает на формирование дополнительных водородных связей с фенольными группами. Появление полос в области 1600–1700 см⁻¹ подтверждает присутствие ароматических компонентов, а изменения в «fingerprint» области свидетельствуют об успешной интеграции прополиса в матрицу.

Рисунок 1. ИК-Фурье (FTIR) спектры лекарственных пленок на основе метилцеллюлозы

В пленках с мометазона фуроатом выявлена полоса карбонильных групп (1700–1750 см⁻¹) и сдвиги O–H полос, что указывает на физические взаимодействия с МЦ. Отсутствие новых полос подтверждает отсутствие химических реакций и сохранение структурной стабильности препарата.

В целом FTIR-результаты подтверждают успешное включение обоих компонентов в МЦ через водородные и физические взаимодействия без образования новых ковалентных связей.

На следующем этапе исследования для анализа структуры полученных лекарственных плёнок были проведены рентгенографические исследования (рисунок 3). Результаты рентгеноструктурного анализа показали, что все полученные лекарственные плёнки имеют преимущественно аморфную структуру. Входящий в состав плёнок гормон мометазона фуроат обладает кристаллической структурой, однако в полимерной матрице его небольшое количество оказывается окружённым гидрофильными фрагментами полимера, что приводит к формированию нанокапсулированного состояния.

Рисунок 2. Результаты рентгеноструктурного анализа лекарственных плёнок

Из полученных данных следует, что мометазона фуроат, введённый в состав плёнок, под действием макромолекул метилцеллюлозы не способен к кристаллизации, а сохраняется в диспергированном, изолированном состоянии. Это, в свою очередь, способствует увеличению площади поверхности взаимодействия активного вещества, что может обеспечивать более высокую терапевтическую эффективность разработанных плёнок.

Выводы

Механические испытания показали, что добавление прополиса приводит к значительному улучшению прочностных и эластических характеристик плёнок. Это объясняется усилением межмолекулярных взаимодействий и водородных связей между полимерными цепями и биологически активными компонентами. В результате повышаются прочность на разрыв и устойчивость к деформации, что свидетельствует об улучшении общей механической стабильности системы.

Проведённый ИК-спектроскопический анализ показал, что между метилцеллюлозой и введёнными биологически активными веществами — прополисом и мометазона фуроатом — формируются преимущественно водородные связи и другие физико-молекулярные взаимодействия. Отсутствие новых полос поглощения, характерных для ковалентных связей, свидетельствует о том, что активные компоненты сохраняют свою химическую структуру в полимерной матрице. Рентгеноструктурный анализ показал, что все полученные лекарственные плёнки имеют преимущественно аморфную структуру. Несмотря на кристаллическую природу мометазона фуроата, под действием матрицы метилцеллюлозы он сохраняется в молекулярно-дисперсном или нанокапсулированном состоянии, при этом процесс кристаллизации полностью подавляется. Это способствует равномерному распределению активного вещества и повышению его биологической эффективности.

В целом, полученные результаты FTIR, рентгеноструктурного анализа и механических испытаний подтверждают, что разработанные на основе метилцеллюлозы лекарственные плёнки представляют собой аморфные, наноструктурированные системы с улучшенными механическими свойствами и высоким потенциалом для применения в системах доставки лекарственных веществ.

Список литературы:

1. Salari N., Darvishi N., Heydari M., Bokaee S., Darvishi F., Mohammadi M. Global prevalence of cleft palate, cleft lip and cleft palate and lip: A comprehensive systematic review and meta-analysis // Journal of Stomatology, Oral and Maxillofacial Surgery. – 2022. – Vol. 123, № 2. – P. 110–120. – DOI: 10.1016/j.jormas.2021.05.008.
2. Vu C.Z., Yuan Y.H., Liu H.H. Epidemiological relationship between periodontitis and type 2 diabetes // BMC Oral Health. – 2020. – Vol. 20. – Art. 204. – DOI: 10.1186/s12903-020-01180-w.
3. Vu C.Z., Yuan Y.H., Liu H.H. Epidemiological relationship between periodontitis and type 2 diabetes // BMC Oral Health. – 2020. – Vol. 20. – Art. 204. – DOI: 10.1186/s12903-020-01180-w.
4. Sonar P.R., Panchbhai A.S., Mishra S.S., Dangore S.B. Oral manifestations in diabetes mellitus and management considerations: A review // International Journal of Life Science and Pharma Research. – 2023. – Vol. 13, № 6. – P. L349–L357. – DOI: 10.22376/ijlpr.2023.13.6.L349-L357.
5. Serafini G., De Biase A., Lamazza L., Mazzucchi G. et al. Efficacy of topical treatments for the management of symptomatic oral lichen planus: A systematic review // International Journal of Environmental Research and Public Health. – 2023. – Vol. 20, № 2. – Art. 1202. – DOI: 10.3390/ijerph20021202.
6. Chandramouli M., Shivalingappa R.P., Vyakaranahal D. et al. Oral thin-films from design to delivery: A pharmaceutical viewpoint // Biointerface Research in Applied Chemistry. – 2023. – Vol. 13, № 2. – Art. 177. – DOI: 10.33263/BRIAC132.177.
7. Pandey K.U., Joshi A., Dalvi S.V. Evaluating the efficacy of different curcumin polymorphs in transdermal drug delivery // Journal of Pharmaceutical Investigation. – 2021. – Vol. 51. – P. 75–78. – DOI: 10.1007/s40005-020-00496-7.
8. Alaei S., Omidian H. Mucoadhesion and mechanical assessment of oral films // European Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2021. – Vol. 159. – DOI: 10.1016/j.ejps.2021.105727.
9. Damian F., Harati M., Schwartzenhauer J., Van Cauwenberghe O., Wettig S.D. Challenges of dissolution methods development for soft gelatin capsules // Pharmaceutics. – 2021. – Vol. 13. – DOI: 10.3390/pharmaceutics13020214.
10. Ozakar R., Ozakar E. Current overview of oral thin films // Turkish Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2021. – Vol. 18. – DOI: 10.4274/tjps.galenos.2020.76390.
11. Santos J., Rocha C.M.R., Silva A.M.S. et al. Spherical cellulose micro and nanoparticles: A review of recent developments and applications // Nanomaterials. – 2021. – Vol. 11, № 10. – Art. 2744. – DOI: 10.3390/nano11102744.
12. Shukurov A.I., Sarimsoqov A.A., Shukurova G.A., Koldarova E.V. Og‘iz bo‘shlig‘ining autoimmun dermatozlarini davolashga yo‘naltirilgan dorivor plyonkalar olish // Фармацевтический журнал. – 2024. – № 5. – С. 20–26.