НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ NLRP3 В ЛЕЧЕНИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СОХРАНЁННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА

АННОТАЦИЯ

Хроническое воспаление низкой интенсивности рассматривается как ключевой патогенетический механизм атеросклероза и сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса (HFpEF). Центральную роль в инициации и поддержании воспалительного ответа играет инфламмасома NLRP3 — мультибелковый комплекс врождённого иммунитета, активирующий каспазу-1 с последующей продукцией интерлейкина-1β и интерлейкина-18, а также развитием пироптоза. В настоящем обзоре обобщены современные данные о роли NLRP3 в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, включая её взаимодействие с NF-κB-сигнальным путём, митохондриальной дисфункцией и оксидативным стрессом. Проанализированы экспериментальные и ранние клинические данные по селективным ингибиторам NLRP3 (MCC950, CY-09, дапансутрил/OLT1177, RRx-001). Показано, что таргетное подавление NLRP3 может снижать остаточный воспалительный риск и представляет собой перспективное направление патогенетической терапии атеросклероза и HFpEF.

ABSTRACT

Low-grade chronic inflammation is considered a key pathogenic mechanism underlying atherosclerosis and heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). The NLRP3 inflammasome—a multiprotein complex of the innate immune system that activates caspase-1, leading to the production of interleukin-1β and interleukin-18, as well as the development of pyroptosis—plays a central role in the initiation and maintenance of the inflammatory response. This review summarizes current data on the role of NLRP3 in the pathogenesis of cardiovascular diseases, including its interaction with the NF-κB signaling pathway, mitochondrial dysfunction, and oxidative stress. Experimental and early clinical data on selective NLRP3 inhibitors (MCC950, CY-09, dapansutril/OLT1177, RRx-001) are analyzed. It is shown that targeted suppression of NLRP3 can reduce residual inflammatory risk and represents a promising direction for the pathogenetic treatment of atherosclerosis and HFpEF.

Ключевые слова: NLRP3, инфламмасома, атеросклероз, HFpEF, воспаление, интерлейкин-1β, ингибиторы.

Keywords: NLRP3, inflammasome, atherosclerosis, HFpEF, inflammation, interleukin-1β, inhibitors.

Введение. Атеросклероз и сердечная недостаточность остаются ведущими причинами смертности и инвалидизации во всём мире [1,4]. В последние десятилетия произошло существенное переосмысление их патогенеза: наряду с нарушениями липидного обмена, гемодинамическими факторами и ишемией ключевую роль стало отводиться хроническому стерильному воспалению [1,3]. Особенно значимой эта концепция является для сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса (HFpEF), распространённость которой неуклонно растёт, тогда как эффективные методы лечения остаются ограниченными [5]. Современные представления связывают развитие HFpEF с системным воспалением, индуцируемым коморбидными состояниями, такими как ожирение, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия [2,5]. Эти факторы приводят к эндотелиальной дисфункции, нарушению микроциркуляции и ремоделированию миокарда [3,9]. В центре этих процессов находится инфламмасома NLRP3, выступающая в роли интегратора метаболических и стрессовых сигналов и инициатора воспалительного каскада [1,3].

Молекулярные механизмы активации инфламмасомы NLRP3. Инфламмасома NLRP3 представляет собой внутриклеточный мультибелковый комплекс, состоящий из сенсорного белка NLRP3, адаптерной молекулы ASC и эффекторной каспазы-1 [1]. Её активация носит двухэтапный характер. На первом этапе, известном как прайминг, происходит активация рецепторов врождённого иммунитета, включая Toll-подобные рецепторы, что приводит к активации транскрипционного фактора NF-κB и увеличению экспрессии компонентов инфламмасомы, а также неактивных предшественников провоспалительных цитокинов [1]. Второй этап включает непосредственную активацию комплекса под действием широкого спектра стимулов, среди которых особое значение имеют кристаллы холестерина, активные формы кислорода, нарушение ионного гомеостаза и митохондриальная дисфункция [3,4]. Последняя сопровождается высвобождением митохондриальной ДНК и усилением оксидативного стресса, что дополнительно стимулирует активацию NLRP3 [1,2]. Сформированный инфламмасомный комплекс приводит к активации каспазы-1, которая обеспечивает протеолитическое превращение проинтерлейкинов-1β и -18 в их активные формы, а также инициирует пироптоз посредством расщепления газдермина D [1].

Роль NLRP3 в патогенезе атеросклероза. Атеросклероз в настоящее время рассматривается как хроническое воспалительное заболевание сосудистой стенки [3,4,9]. Одним из ключевых триггеров активации NLRP3 в атеросклеротической бляшке являются кристаллы холестерина, которые поглощаются макрофагами и вызывают повреждение лизосом, инициируя воспалительный ответ [3]. Активация инфламмасомы приводит к высвобождению интерлейкина-1β, усиливающего рекрутирование воспалительных клеток и прогрессирование бляшки. Экспериментальные исследования показали, что генетическое или фармакологическое подавление NLRP3 сопровождается уменьшением размеров атеросклеротических бляшек, снижением воспалительной инфильтрации и повышением их стабильности [1,3]. Клиническое значение данного пути было подтверждено в исследовании CANTOS, в котором ингибирование интерлейкина-1β с помощью канакинумаба приводило к снижению частоты сердечно-сосудистых событий независимо от уровня липидов [1]. Эти данные легли в основу концепции остаточного воспалительного риска, отражающей вклад воспаления в прогрессирование заболевания даже при оптимальной гиполипидемической терапии.

Роль NLRP3 в сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса. Патогенез HFpEF является многокомпонентным и тесно связан с системным воспалением [5]. Активация NLRP3 способствует развитию диастолической дисфункции, фиброза миокарда и эндотелиальной дисфункции [5]. Провоспалительные цитокины, в частности интерлейкин-1β, изменяют механические свойства кардиомиоцитов за счёт воздействия на белок титин, что приводит к увеличению жёсткости миокарда и нарушению его расслабления [1,5]. Кроме того, воспалительные медиаторы стимулируют активацию фибробластов и их трансформацию в миофибробласты, сопровождающуюся избыточным синтезом коллагена [2]. Важную роль играет также воспаление эндотелия коронарных микрососудов, приводящее к снижению биодоступности оксида азота и нарушению перфузии миокарда [2,3]. Метаболические нарушения, характерные для пациентов с HFpEF, включая гипергликемию и липотоксичность, усиливают активацию NLRP3 через механизмы оксидативного стресса и митохондриальной дисфункции, формируя замкнутый патологический круг [2,4].

Фармакологическое ингибирование NLRP3. Разработка селективных ингибиторов NLRP3 представляет собой одно из наиболее перспективных направлений современной кардиоваскулярной фармакологии. Первый широко изученный ингибитор, MCC950, продемонстрировал высокую эффективность в экспериментальных моделях, подавляя сборку инфламмасомы и снижая продукцию интерлейкина-1β. Однако его дальнейшее клиническое развитие было ограничено выявленной идиосинкразической гепатотоксичностью [6]. Другим перспективным соединением является CY-09, который связывается с АТФ-связывающим доменом NLRP3, препятствуя его активации [3]. В доклинических исследованиях показано, что CY-09 способен уменьшать воспаление и замедлять прогрессирование атеросклероза. Особый интерес представляет дапансутрил (OLT1177) — пероральный селективный ингибитор NLRP3, который подавляет активацию инфламмасомы с последующим снижением активности каспазы-1 [2]. Препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности в клинических исследованиях при воспалительных заболеваниях и в настоящее время изучается у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, включая HFpEF. Соединение RRx-001, первоначально разработанное в онкологии, также проявляет способность ингибировать NLRP3 посредством редокс-модуляции и ковалентной модификации белка [2]. Наличие клинических данных по его безопасности делает его перспективным кандидатом для репозиционирования в кардиологии.

Клинические перспективы. Таргетное ингибирование NLRP3 открывает новые возможности для снижения остаточного воспалительного риска у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1,2]. В отличие от традиционных подходов, направленных преимущественно на коррекцию липидных и гемодинамических нарушений, ингибиторы NLRP3 воздействуют на фундаментальные механизмы воспаления. Перспективным представляется их использование в составе комбинированной терапии совместно со статинами, ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа [9]. Особую роль может играть стратификация пациентов по уровню воспалительных биомаркеров, что позволит реализовать принципы персонализированной медицины [2]. В то же время остаются нерешёнными вопросы безопасности длительного подавления врождённого иммунитета, прежде всего в отношении риска инфекционных осложнений, что требует проведения крупных рандомизированных исследований.

Вывод. Инфламмасома NLRP3 является ключевым звеном патогенеза атеросклероза и сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса, обеспечивая связь между метаболическими нарушениями, воспалением и структурным ремоделированием тканей. Селективные ингибиторы NLRP3 представляют собой перспективный класс препаратов, способных воздействовать на фундаментальные механизмы заболевания и снижать остаточный воспалительный риск. [1,2,3,5]. Результаты текущих клинических исследований определят их место в современной кардиологии и возможность широкого применения в клинической практике.

Список литературы:

1. Toldo, S., & Abbate, A. (2024). The role of the NLRP3 inflammasome and pyroptosis in cardiovascular diseases. Nature reviews. Cardiology, 21(4), 219–237. https://doi.org/10.1038/s41569-023-00946-3
2. Miao, M., Yang, Y., & Dai, H. (2024). Current research status and future prospects of NLRP3 inflammasome in cardiovascular diseases: a bibliometric and visualization analysis. Frontiers in cardiovascular medicine, 11, 1407721. https://doi.org/10.3389/fcvm.2024.1407721
3. Chen, P., & Li, X. (2024). NLRP3 inflammasome in atherosclerosis: Mechanisms and targeted therapies. Frontiers in pharmacology, 15, 1430236. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1430236
4. Khair, M., Khair, M., Vangaveti, V. N., & Malabu, U. H. (2024). The role of the NLRP3 inflammasome in atherosclerotic disease: Systematic review and meta-analysis. Journal of cardiology, 84(1), 14–21. https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2024.03.003
5. Shijian Chen, Ziheng Yu, Wen Wen, Jiming Chen, Kongjie Lu; NLRP3 Expression and Its Predictive Role in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction among Non-Valvular Atrial Fibrillation Patients. Cardiology 4 February 2025; 150 (1): 72–78. https://doi.org/10.1159/000540204
6. Xiaocheng Cheng ^{a 1}, Hanru Zhao ^{b 1}, Xuesong Wen ^c, Guoxing Li ^c, Shuliang Guo ^a, Dongying Zhang ^c   NLRP3-inflammasome inhibition by MCC950 attenuates cardiac and pulmonary artery remodelling in heart failure with preserved ejection fraction  https://doi.org/10.1016/j.lfs.2023.122185
7. Kosmidis, M. L., Pikazis, D., Vlachoyiannopoulos, P., Tzioufas, A. G., & Dalakas, M. C. (2019). Trial of canakinumab, an IL-1β receptor antagonist, in patients with inclusion body myositis. Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation, 6(4), e581. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000581
8. Казаков C.Д., Каменских Е.М., Удут Е.В. Роль NLRP3 инфламмасомы в патогенезе ишемического инсульта // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2024. - Т. 110. - №5. - C. 641-660. doi: 10.31857/S0869813924050014
9. Зубарева М.Ю., Сергиенко И.В. Атеросклероз и воспаление: современные терапевтические стратегии // Consilium Medicum. - 2024. - Т. 26. - №1. - C. 31-39. doi: 10.26442/20751753.2024.1.202642