СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО 1H-1,2,3-ТРИАЗОЛА

АННОТАЦИЯ

1H-1,2,3-Триазолы занимают ключевое место в современной медицинской химии как универсальные гетероциклические соединения, проявляющие широкий спектр биологической активности благодаря своей уникальной структуре и способности к специфическим взаимодействиям с биомишенями. В данной работе методом CuAAC («клик-химии») на основе орто-пропаргилоксибензальдегида синтезировано новое производное 1H-1,2,3-триазола – 2-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси) бензальдегид (TS-27).  Новые производные 1,2,3-триазолы было протестировано на антибактериальную, противогрибковую и антиоксидантную активность. Результаты показали, что производное обладает перспективные биологические свойства, особенно в качестве противодиабетический эффект в модели аллоксанового диабета у крыс, значимо снижая гипергликемию и восстанавливая запасы гликогена в печени. Параллельно TS-27 продемонстрировало свойства эффективного ингибитора коррозии металлов, сопоставимые с промышленным стандартом. Полученные данные подчеркивают многофункциональный потенциал нового триазола в разработке новых фармакологических агентов и перспективность данного соединения для дальнейших исследований.

ABSTRACT

1H-1,2,3-Triazoles occupy a key place in modern medicinal chemistry as versatile heterocyclic compounds exhibiting a broad spectrum of biological activity due to their unique structure and ability to specifically interact with biotargets. In this work, a new 1H-1,2,3-triazole derivative, 2-((1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy) benzaldehyde (TS-27), was synthesized using CuAAC (click chemistry) based on ortho-propargyloxybenzaldehyde. The new 1,2,3-triazole derivatives were tested for antibacterial, antifungal, and antioxidant activities. The results showed that the derivative has promising biological properties, especially as an antidiabetic effect in an alloxan-induced diabetes model in rats, significantly reducing hyperglycemia and restoring glycogen stores in the liver. TS-27 also demonstrated properties as an effective metal corrosion inhibitor comparable to the industrial standard. The obtained data highlight the multifunctional potential of the new triazole in the development of new pharmacological agents and the promise of this compound for further research.

Ключевые слова: 1H-1,2,3-триазол, пропаргилоксибензальдегид, орто-пропаргилоксибензальдегид, клик-химия, биологическая активность, антибактериальные свойства, антиоксиданты.

Keywords: 1H-1,2,3-triazole, propargyloxybenzaldehyde, ortho-propargyloxybenzaldehyde, click chemistry, biological activity, antibacterial properties, antioxidants.

Введение

Гетероциклические соединения, содержащие азот, занимают центральное место в современной медицинской химии благодаря их способности взаимодействовать с биологическими мишенями. Среди них 1H-1,2,3-триазолы выделяются своей устойчивостью, универсальностью синтеза и широким спектром биологических свойств, включая антимикробные, противовирусные и противоопухолевые эффекты. Введение функциональных групп, таких как орто-пропаргилоксибензальдегид, в структуру триазолов позволяет модифицировать их физико-химические и биологические характеристики [1,2].

Наши исследования находятся в русле этих научных изысканий и направлены на открытие новых перспективных соединений. Продолжая исследования в области синтеза азотсодержащих гетероциклов мы синтезировали новые производные 1,2,3-триазолов. Синтез проводили путем реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между орто-пропаргилоксибензальдегидом и различными ароматическими азидами.

Орто-пропаргилоксибензальдегид представляет собой бифункциональное соединение с алкиновой группой, что делает его идеальным субстратом для синтеза триазолов методом "Клик-химии" — медь-катализируемой циклоприсоединения азида и алкина (CuAAC) [3,4]. Этот метод отличается высокой селективностью, мягкими условиями реакции и возможностью получения 1,3-дизамещенных триазолов. Целью данного исследования стало изучение биологических свойств нового производного 1H-1,2,3-триазола, синтезированного на основе орто-пропаргилоксибензальдегида - его антибактериальную, противогрибковую и антиоксидантную активность.

Материалы и методы 

Синтез соединения. Орто-пропаргилоксибензальдегид был получен путем алкилирования салицилальдегида пропаргилбромидом в присутствии K₂CO₃ в ацетонитрил, ТБАБ при 80°C.

Далее, синтез 1H-1,2,3-триазола проводился путем реакции CuAAC между орто-пропаргилоксибензальдегидом и фенилазидом. Реакцию проводили при нагревании смеси орто-пропаргилоксибензальдегида и ароматических азидов в соотношении 1:1 в присутствии небольшого количества галогенидов меди(I) в неполярном органическом растворителе при температуре кипения в течение 4-8 часов. В результате реакции образовался только один 1,4-изомер 1,2,3-триазолов. Ход реакции контролировали ежечасно с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Использовали систему бензол:метанол (5:1) [5,6]. Следует отметить, что в реакциях в качестве растворителей использованы бензол, гексан, толуол, орто-ксилол. Наивысший выход получен при использовании орто-ксилола. В реакциях с использованием гексана и бензола при температуре их кипения наблюдается низкий выход продуктов реакции, для повышения выхода продуктов реакции требуется больше времени (12-18 часов). При проведении реакции при температуре кипячения толуола циклизация произошла в течении 6-8 часов. В качестве катализатора апробированы Cu₂Cl₂, Cu₂Br₂ и Cu₂I₂. Исходя из низкой электроотрицательности иода в Cu₂I₂ по отношению хлора и брома образование ацетиленида меди – промежуточного продукта в реакционной смеси происходит легче. В  качестве оптимальных условий рекамендовано и исользовать в качестсве растворителя о-ксилола и в качестве катализатора иодида меди (I), при температуре кипения растворителя  в течении 6-8 часов с относительно высоким выходом (75-85%).

Биологические испытания

При изучении биологической активности производных 1H-1,2,3-триазола, синтезированных нами, были получены следующие результаты.

Противодиабетическая активность. При изучении влияния соединения 2-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)бензальдегид (TS-27) из вновь синтезированные производные триазола на искусственно вызванный сахарный диабет с помощью препарата аллоксан отмечено снижение количества глюкозы в крови с 18,5 до 7,7 ммоль/л.  В последнее время создано множество методов индуцирования экспериментального диабета, а также широко используется в исследованиях модель аллоксанового диабета.

В ходе исследования животных в группе аллоксанового диабета лечили 2-((1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)бензальдегидом (TS-27) (15 мг/кг) перорально в течение 10 дней. Уровень глюкозы в крови животных, получавших фармакологическое лечение, проверяли каждые 3 дня. Согласно полученным результатам динамики изменения количества глюкозы в крови контрольной группы животных не наблюдалось и оно составило 5,7 ммоль/л. Через 12 дней после введения аллоксана установлено, что количество глюкозы в крови II и III животных превышало 11 ммоль/л. Через 10 дней введения TS-27 животным III группы уровень глюкозы в крови составил 7,7 ммоль/л. Было отмечено, что количество глюкозы в крови животных II группы, т.е. с аллоксановым диабетом, достигало 18,5 ммоль/л (табл. 2). Аллоксан, новое производное 1,2,3-триазолов, TS-27, проявило гипогликемические свойства, снижая уровень глюкозы в крови крыс при диабете. При этом было обнаружено, что ярко проявляется гипогликемическое свойство вещества TS-27 [7].

Таблица 1.

Влияние TS-27 на содержание глюкозы в плазме и гликогена в тканях печени у крыс с аллоксановым диабетом (M±m)

Примечание: *R<0,05; **Р<0,01; п=6

Антикоррозийные свойства Синтезированные соединения были подвергнуты всестороннему тестированию для оценки их ингибирующих свойств против коррозии металлических конструкций и устройств. В качестве эталонного стандарта был выбран промышленный ингибитор «CONQOR 404», широко применяемый для защиты металлов в агрессивных средах. Испытания проводились в стандартизированных условиях, имитирующих реальные коррозионные процессы. Результаты показали, что среди протестированных веществ 2-((1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)бензальдегид демонстри-рует относительно высокую ингибирующую эффективность. Его защитное действие, вероятно, обусловлено адсорбцией молекулы на поверхности металла с образованием мономолекулярного слоя, который блокирует активные центры и препятствует взаимодействию металла с коррозионными агентами [7].

Результаты и обсуждение

Таким образом, производное 1,2,3-триазола TS-27 демонстрирует уникальную двойную активность. В биологических системах оно проявляет себя как перспективное противодиабетическое средство с комплексным воздействием на патогенез заболевания (гликемия, гликогенез, потенциальная антиоксидантная защита). В химико-технических системах оно действует как эффективный ингибитор коррозии. Полученные результаты создают основу для дальнейших исследований.

Регенерация β-клеток поджелудочной железы: Экспериментальные данные, полученные в модели аллоксан-индуцированного сахарного диабета у крыс, свидетельствуют о выраженном гипогликемическом эффекте соединения TS-27. Аллоксан, обладающий селективной цитотоксичностью в отношении β-клеток поджелудочной железы, вызывал устойчивую гипергликемию, что подтверждалось повышением уровня глюкозы в крови животных контрольной диабетической группы до 18,5 ммоль/л. Поскольку аллоксан индуцирует диабет через цитотоксическое действие на β-клетки, одним из возможных механизмов является способность TS-27 стимулировать регенерацию сохранившихся клеток или защищать их от дальнейшего повреждения.

Периферическое повышение чувствительности к инсулину Пероральное введение TS-27 в дозе 15 мг/кг в течение 10 суток приводило к статистически значимому снижению уровня глюкозы в крови до 7,7 ммоль/л. Одновременно отмечалось восстановление запасов гликогена в печени, содержание которого увеличивалось с 389,2 до 639,2 мг/100 г ткани. Полученные результаты указывают на нормализацию углеводного обмена и улучшение функционального состояния печени у животных с экспериментальным диабетом.Соединение может усиливать утилизацию глюкозы периферическими тканями (мышцами, жировой тканью) по инсулинозависимым и инсулиннезависимым путям.

Влияние на глюконеогенез в печени

Механизм гипогликемического действия TS-27, вероятно, носит комплексный характер. Возможна реализация защитного эффекта в отношении сохранившихся β-клеток поджелудочной железы, а также повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, что способствует усилению утилизации глюкозы. Кроме того, восстановление уровня гликогена в печени позволяет предположить ингибирование избыточного глюконеогенеза и активацию процессов гликогенеза. Нормализация уровня гликогена указывает на то, что TS-27 может подавлять избыточный глюконеогенез (синтез глюкозы в печени), который активирован при диабете, и способствовать синтезу гликогена. Структура TS-27, содержащая триазольный фрагмент и бензальдегидную группу, может обуславливать его способность взаимодействовать с ферментами или рецепторами, вовлеченными в метаболизм глюкозы.

Антикоррозийные свойства

Что касается антикоррозионных свойств, то высокая активность TS-27, вероятно, имеет иную природу. Эффективность в качестве ингибитора коррозии может быть обусловлена наличием в молекуле гетероатомов (азот, кислород) и ароматических систем, которые способствуют хемосорбции на поверхности металла. Образование защитного мономолекулярного слоя предотвращает доступ воды, кислорода и других коррозионных агентов к металлической поверхности. Интересно, что одно и то же соединение проявило биологическую активность и функциональные свойства в материаловедении, что демонстрирует его многообещающий потенциал в различных областях.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что введение орто-пропаргилоксибензальдегидного фрагмента в структуру 1H-1,2,3-триазола усиливает его противодиабетическые и антикоррозийные свойства.

Заключение

Проведенные исследования позволяют сделать вывод о том, что производное 1,2,3-триазола TS-27 является перспективным соединением с двойной активностью. Оно проявляет статистически значимое противодиабетическое действие, нормализуя уровень глюкозы в крови и восстанавливая запасы гликогена в печени, а также демонстрирует эффективные антикоррозийные свойства. Данные результаты создают основу для дальнейшего, более глубокого изучения механизмов его действия и проведения исследований по оптимизации структуры для усиления как биологической, так и ингибирующей активности. Проведенная работа вносит существенный вклад в развитие химии гетероциклических соединений и открывает новые возможности для создания на их основе эффективных лекарственных препаратов.

Список литературы:

1. Dheer, D., Singh, V., Shankar, R. Medicinal attributes of 1,2,3-triazoles: Current developments. Bioorg. Chem., 2017, 71, 30–54.
2. Коралюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Определение активности каталазы // Лаб. дело. – 1988. – №1. – С. 16-19.
3. Maya Shankar Singh, Sushobhan Chowdhury, Suvajit Koley // Tetrahedron 72 2016, 5257-5283
4. Киргизов Ф.Б., Абдугафуров И.А., Ортиков И.С // Узбекский химический журнал 2021 № 1. С. 53-61
5. Усманова С.Г. Изучение синтеза 1,2,3-триазолов на основе о-пропаргилбензальдегида. Universum.Российский научный журнал. Выпуск:2(92).02.2022.С 10-14.
6. Усманова С.Г., Абдугафуров И.А., Ортиқов И.С., Мадихонов.Н., Элмурадов Б.Ж. Каталитический синтез 1,2,3-триазолов на основе 2-пропаргилоксибензальдегида и некоторых ароматический азидов. Узбекиский химичиский журнал. 2022.С.62-69.
7. Усманова С.Г. Диссертация. - 2024.- С.81-88.