АНТИГИПОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ВОДОРАСТВОРИМОГО УГЛЕВОДНОГО КОМПЛЕКСА, ВЫДЕЛЕННОГО ИЗ Scutellaria adenostegia L. Briq

АННОТАЦИЯ

Данная научная статья посвящена оценке антигипоксической активности водорастворимого углеводного комплекса, выделенного из Scutellaria adenostegia L. Briq., на различных моделях гипоксии, основанных на разных патогенетических механизмах: нормобарической, гемической и цитотоксической. В исследованиях использовали лабораторных мышей (n=6) массой тела 19–21 г. Испытуемые вещества вводили перорально, а через 60 минут создали условия гипоксической нагрузки. Углеводный комплекс в условиях нормобарической гипоксии увеличивал время выживания животных на 62–67%, показывая эффективность, практически равную или превышающую таковую у референтного препарата Милдронат нео. В условиях гемической гипоксии, индуцированной нитритом натрия, препарат проявлял защитное действие на 61–69% по сравнению с контролем, указывая на участие гемопротекторных и антиоксидантных механизмов. В наиболее сложной модели цитотоксической гипоксии в условиях митохондриальной дисфункции углеводный комплекс увеличивал выживаемость животных на 72–75%, демонстрируя способность поддерживать синтез АТФ даже при блокаде цепи переноса электронов. В целом, полученные экспериментальные результаты подтверждают, что углеводный комплекс, выделенный из Scutellaria adenostegia L., является перспективным природным антигипоксантом, обладающим сильным цитопротекторным, антиоксидантным и митохондриально-протекторным действием, что имеет высокую научную и практическую значимость.

ABSTRACT

This scientific article is dedicated to evaluating the antihypoxic activity of a water-soluble carbohydrate complex isolated from Scutellaria adenostegia L. Briq. in various models of hypoxia based on different pathogenic mechanisms: normobaric, hemic, and cytotoxic. The study used laboratory mice (n=6) weighing 19–21 g. Test substances were administered orally, and a hypoxic load was applied 60 minutes later. The carbohydrate complex extended the survival time of animals in normobaric hypoxia by 62–67%, showing efficacy nearly equal to or higher than the reference drug Mildronat Neo. Under conditions of hemic hypoxia induced by sodium nitrite, the substance demonstrated a protective effect of 61–69% compared to the control, indicating the involvement of hemoprotective and antioxidant mechanisms. In the most complex model of cytotoxic hypoxia, the carbohydrate complex extended survival by 72–75% under conditions of mitochondrial dysfunction, demonstrating its ability to support ATP synthesis even when the electron transport chain is blocked. Overall, the experimental results confirm that the carbohydrate complex isolated from Scutellaria adenostegia L. is a promising natural antihypoxant with significant scientific and practical importance, possessing strong cytoprotective, antioxidant, and mitochondrial protective mechanisms.

Keywords: Scutellaria adenostegia L., normobaric, hemic, cytotoxic hypoxia, methemoglobinemia, mitochondrial dysfunction, Mildronat Neo.

Ключевые слова: Scutellaria adenostegia L., нормобарическая, гемическая, цитотоксическая гипоксия, метгемоглобинемия, митохондриальная дисфункция, Милдронат нео.

Введение. Кислородная недостаточность (гипоксия) признана одним из ведущих патофизиологических факторов в развитии и утяжелении заболеваний различной этиологии [1]. Гипоксические процессы приводят к глубокому поражению жизненно важных органов и систем, активно участвующих в митохондриальном энергетическом обмене: сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, центральной нервной системы, почек, печени [2].

Клинические наблюдения показывают, что острые и хронические формы гипоксии напрямую связаны с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, ишемией миокарда, инсультом, хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), а также постгипоксическими осложнениями после COVID-19 [3, 4].

Патогенетическое лечение заболеваний, протекающих с кислородной недостаточностью, включает в себя ключевой элемент – восстановление механизмов выработки энергии на клеточном уровне, уменьшение митохондриальной дисфункции, снижение окислительного стресса и повышение устойчивости тканей к гипоксии [5]. По этой причине антигипоксантные лекарственные средства приобретают всё большее значение в клинической практике.

В клинической практике антигипоксантные препараты применяются при ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, реабилитации после инсульта, гипоксической энцефалопатии, шоковых состояниях, токсической метгемоглобинемии и на этапах реабилитации после хирургических вмешательств [6,7]. Эти препараты способствуют улучшению утилизации кислорода в тканях, повышению энергетической эффективности митохондрий, восстановлению синтеза АТФ и оптимизации клеточного метаболизма [8].

На фоне роста числа заболеваний, связанных с митохондриальной дисфункцией, значительно возрастает потребность в эффективных и безопасных антигипоксантных средствах. В последние годы научные исследования подтверждают, что углеводы, флавоноиды, гликозиды, лигнаны, а также природные соединения, содержащие ароматические кислоты, фенилпропаноиды, иридоид-дитерпеноиды, тритерпеноиды, алкалоиды, эфирные масла и другие вещества растительного происхождения могут обладать митохондриально-протекторными механизмами и оказывать выраженное антигипоксическое действие [9, 10].

Таким образом, углубленное изучение фармакодинамических свойств антигипоксантных средств, выявление их новых механизмов и внедрение в клиническую практику являются одними из наиболее актуальных направлений современной медицины [11]. В современных условиях, когда потребность организма в кислороде возрастает, такие препараты имеют большое значение не только в терапевтическом, но и в профилактическом отношении.

Цель исследования. Оценка антигипоксической активности водорастворимого углеводного комплекса, выделенного из Scutellaria adenostegia L. Briq.

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось на здоровых белых лабораторных мышах (Mus musculus) массой тела 19–21 г. Животные были распределены по группам методом случайного выбора (рандомизации) до начала эксперимента; в каждой экспериментальной группе использовалось по 6 животных. Перед экспериментом все животные прошли 10-дневный период адаптации. В процессе адаптации были обеспечены следующие стандартизированные условия: температура в виварии 22±2 °C, режим свет/темнота 12/12 часов, свободный доступ к воде и корму. Эти стандартизированные условия обеспечили физиологическую стабильность животных и позволили сохранить высокую степень достоверности результатов.

Все экспериментальные процедуры были проведены в полном соответствии с требованиями норм биоэтики Республики Узбекистан, «Руководства по доклиническому изучению новых фармакологических соединений» [12] и Директивы Европейского Союза 2010/63/EU, регулирующей использование животных в научных экспериментах [13].

Объект исследования. Представители рода Scutellaria L. проявляют широкий спектр биологической активности и широко используются как в научно обоснованной, так и в народной медицине [14,15]. Во флоре Узбекистана выявлено 38 видов рода Scutellaria, большинство из которых широко применяются в народной медицине для лечения эпилепсии, аллергии, неврозов, гипертонии и других заболеваний [16,17]. Многие виды этого рода содержат флавоноиды, лигнаны, ароматические кислоты, фенилпропаноидные и иридоидные гликозиды, дитерпеноиды, тритерпеноиды, алкалоиды, эфирные масла и другие биологически активные соединения [18,19,20].

Высокая биологическая активность флавоноидов, полученных из видов рода Scutellaria, продолжает привлекать внимание учёных во всем мире. Современные фармакологические исследования подтвердили, что экстракты и индивидуальные флавоноиды (байкалин, байкалеин, вогонин, хризин и др.) обладают противоопухолевыми, гепатопротекторными, антиоксидантными, антигипоксическими, противовоспалительными, антивирусными и антибактериальными свойствами, о чём сообщается в литературе [15,16,21].

Поэтому проведение фитохимических исследований этих видов растений крайне важно для открытия новых эффективных биологически активных соединений.

Растение S.adenostegia было собрано в Туракурганском районе Наманганской области Республики Узбекистан в период цветения (надземная часть) и высушено в прохладном месте с соблюдением требований к сушке. С целью выделения суммы флавоноидов высушенную и измельчённую надземную часть растения трижды экстрагировали при температуре 30°C для извлечения водорастворимых сахаров. Из сухой массы этого растения было выделено более 25 производных флавонов и флаванонов [18, 22, 23, 24]. Полученный экстракт упаривали на роторном испарителе, и водорастворимое соединение в виде порошка было предоставлено для изучения его биологической активности.

Экспериментальные модели. Антигипоксическая активность испытуемого вещества оценивалась с помощью моделей, отражающих три типа патогенетических механизмов гипоксии:

Нормобарическая гипоксия — животные помещались в герметичные сосуды объемом 250 мл, исключающие газообмен, что приводило к снижению концентрации O₂ и созданию гипоксического состояния. Основным регистрируемым критерием было время выживания [12].

Гемическая гипоксия — вводился нитрит натрия (NaNO₂) в дозе 300,0 мг/кг внутрибрюшинно, что вызывало превращение гемоглобина в метгемоглобин и снижение кислородтранспортной способности. Эффективность испытуемого вещества оценивалась по продолжительности выживания после развития гипоксии [25].

Цитотоксическая гипоксия — вводился нитропруссид натрия в дозе 20,0 мг/кг подкожно, что приводило к блокаде митохондриального фермента цитохромоксидазы и резкому снижению синтеза АТФ. Основным показателем служило время выживания до остановки дыхания [26].

Подопытным животным перорально вводили сумму углеводов, выделенную из растения S.adenostegia, в дозах 1,0; 5,0; 10,0; 25,0; 50,0 и 100,0 мг/кг. Для сравнения в качестве референтного антигипоксического препарата использовали Милдронат нео (Grindeks, Латвия) в дозах 1,0; 5,0 и 10,0 мг/кг. Контрольной группе вводили 0,2 мл физиологического раствора.

Полученные экспериментальные данные были статистически обработаны с помощью программы OriginPro 9.0. Различия между группами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Значения p<0,05 считались статистически значимыми. Показатели выражены в виде среднего арифметического ± стандартная ошибка (M ± m).

Полученные результаты и их обсуждение. Эксперименты, проведенные на модели нормобарической гипоксии, индуцированной гиперкапнией, показали, что водорастворимый углеводный комплекс, выделенный из S.adenostegia, обладает значительной антигипоксической активностью. В контрольной группе, где мышам вводили только физиологический раствор (0,2 мл), среднее время выживания составило 23,4±2,6 минут, и этот показатель был принят в качестве базового критерия для сравнения результатов последующих групп.

Референтный препарат Милдронат нео при пероральном введении достоверно увеличивал время выживания животных в гипоксических условиях. При введении препарата в дозе 1,0 мг/кг время выживания составило 36,8±2,2 минут, что на 57,3% выше контроля; при дозе 5,0 мг/кг этот показатель достиг 40,1±2,8 минут, что соответствует максимальной эффективности в 71,4%; при дозе 10,0 мг/кг время выживания составило 38,8±2,3 минут, увеличившись на 65,8%. Эти результаты подтверждают, что Милдронат нео обладает сильным и стабильным антигипоксическим действием в модели нормобарической гипоксии.

Было установлено, что антигипоксическая активность испытуемого вещества – водорастворимого углеводного комплекса S. adenostegia – во всех дозах достоверно увеличивала время выживания по сравнению с показателем контрольных животных. При введении вещества в малой дозе 1,0 мг/кг время выживания мышей увеличилось до 38,5±2,7 минут, что на 64,5% выше показателя контрольных животных. Этот результат очень близок к эффективности референтного препарата Милдронат нео в дозе 1,0 мг/кг, что свидетельствует о высокой биологической активности углеводного комплекса даже в малой дозе.

При увеличении дозы до 5,0 мг/кг антигипоксическое действие испытуемого вещества усиливалось: время выживания животных составило 39,2±2,0 минут, что соответствует увеличению на 67,5%. При введении вещества в дозе 10,0 мг/кг этот показатель составил 37,9±2,6 минут, наблюдалась активность в 62,0%. Таким образом, для углеводного комплекса наивысшая эффективность наблюдалась в диапазоне малых и средних доз 1,0–5,0–10,0 мг/кг, что указывает на наличие у препарата терапевтически удобного и экономически эффективного диапазона доз.

При введении вещества в высоких дозах (25,0–50,0–100,0 мг/кг) его действие начинало несколько ослабевать. При дозе 25,0 мг/кг время выживания составило 36,7±2,8 минут (56,8%), при дозе 50,0 мг/кг – 35,6±2,9 минут (52,1%), а при максимальной дозе 100,0 мг/кг – 33,8±2,0 минут, что соответствует увеличению на 44,5%. Небольшое снижение эффективности при повышении дозы может объясняться насыщением биологических систем, включением регуляторных механизмов или снижением чувствительности рецепторов при высоких концентрациях препарата. Полученные экспериментальные результаты подробно представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Влияние водорастворимого углеводного комплекса, выделенного из растения S. adenostegia, на время выживания мышей в модели нормобарической гипоксии, индуцированной гиперкапнией, n=6

Примечание: *P<0,05 по сравнению с показателями животных контрольной группы.

Полученные экспериментальные результаты показывают, что водорастворимый углеводный комплекс, выделенный из S. adenostegia, проявляет сильную и стабильную антигипоксическую активность в условиях нормобарической гипоксии, индуцированной гиперкапнией. Особенно высокая эффективность, достигнутая в малых дозах, позволяет рассматривать этот природный полисахаридный комплекс в качестве перспективного фармакологического средства, повышающего устойчивость организма к кислородной недостаточности.

Условия гемической гипоксии являются одной из наиболее тяжелых форм кислородной недостаточности в организме, при которой основное нарушение связано со снижением способности молекул гемоглобина в крови связывать кислород. Введение высокой дозы нитрита натрия (300,0 мг/кг, внутрибрюшинно) приводит к окислению гемоглобина в метгемоглобин, в результате чего процесс доставки кислорода к органам дыхания и тканям резко нарушается. Поэтому модель гемической гипоксии считается чрезвычайно чувствительным и достоверным методом для выявления гемопротекторных, антиоксидантных и цитопротекторных свойств исследуемого вещества.

Контрольной группе животных вводили 0,2 мл физиологического раствора; среднее время выживания опытных мышей составило 16,4±1,2 минут. Эта цифра отражает практически незащищённое состояние организма перед тяжёлым гипоксическим ударом, то есть минимальный порог устойчивости.

Референтный препарат Милдронат нео вновь продемонстрировал свою хорошо изученную антигипоксическую эффективность в данной модели. Каждая его доза способствовала восстановлению метаболических процессов в организме животных с моделью кислородной недостаточности, оптимизации митохондриального энергообразования и сохранению стабильности мембран.

• При дозе 1,0 мг/кг время выживания составило 24,2±1,5 минуты, то есть увеличилось на 47,6%, что показывает, что препарат обладает значительным метаболически поддерживающим действием уже в начальной дозе.
• При дозе 5,0 мг/кг была зафиксирована максимальная эффективность — 27,4±1,7 минуты, что соответствует увеличению на 67,0%. Это подтверждает, что данная доза находится в оптимальном диапазоне фармакологической эффективности препарата Милдронат нео.
• При дозе 10,0 мг/кг эффективность хотя и несколько снизилась (25,7±1,3 минуты, 56,7%), сохранил стабильно высокую активность.

Эти результаты свидетельствуют о том, что референтный препарат обладает мощным фармакодинамическим механизмом, который на фоне гемической гипоксии не только поддерживает транспорт кислорода, но и восстанавливает энергетические ресурсы на клеточном уровне.

Испытуемое вещество – углеводный комплекс, выделенный из S. adenostegia, проявил в модели гемической гипоксии более высокую, чем ожидалось, биологическую активность. Все дозы испытуемого вещества значительно увеличивали время выживания по сравнению с показателем контрольных животных, причём максимальная эффективность наблюдалась в диапазоне 1,0–5,0–10,0 мг/кг. При введении вещества в дозе 1,0 мг/кг время выживания животных составило 26,5±1,6 минут, что соответствует увеличению на 61,6 %. Этот показатель существенно выше эффективности референтного препарата в аналогичной дозе и подтверждает, что углеводный комплекс в малой дозировке обладает выраженным адаптогенным и антиоксидантным действием. При введении вещества в дозе 5,0 мг/кг наблюдалась наивысшая активность — 27,8±1,3 минут, что означает увеличение на 69,5 %. Этот результат даже несколько превышает максимальную эффективность препарата Милдронат нео, демонстрируя сильный антигипоксический потенциал полисахаридного вещества. При введении вещества в дозе 10,0 мг/кг также сохранялась высокая активность: время выживания составило 26,0±1,7 минут (58,5%). Это доказывает, что средние дозы также оказывают системное, стабильное защитное действие.

Наблюдаемая в этих дозах высокая эффективность укзывает на вероятность того, что углеводный комплекс оказывает своё действие через такие механизмы, как снижение окислительного стресса, защита клеточных мембран, стабилизация митохондриальной активности и поддержание функциональных форм гемоглобина.

При введении дозы 25,0 мг/кг подопытным животным время выживания увеличилось до 24,7±1,5 минут, активность возросла до 50,6%. При введении вещества в дозе 50,0 мг/кг время выживания увеличилось до 22,9±1,2 минут, активность возросла до 39,6%. При увеличении дозы до 100,0 мг/кг время выживания увеличилось до 20,4±1,0 минут, активность возросла до 24,4%. У животных, получивших максимальную дозу испытуемого вещества, время выживания также превышала показателя контрольных животных. Результаты данного эксперимента подробно изложены в таблице 2.

Таблица 2.

Влияние водорастворимого углеводного комплекса, выделенного из растения S. adenostegia, на время выживания мышей в модели гемической гипоксии, индуцированной нитритом натрия, n=6

Примечание: *P<0,05 по сравнению с показателями животных контрольной группы.

Полученные экспериментальные результаты показали, что углеводный комплекс, выделенный из S. adenostegia, также обладает высокой и стабильной антигипоксической активностью в условиях гемической гипоксии. Препарат способствовал значительному повышению уровеня выживаемости организма даже в тяжёлых гипоксических состояниях, при которых резко нарушена система транспорта кислорода, повышен уровень метгемоглобина и нарушен клеточный энергетический обмен.

Следует отметить, что эффективность, зарегистрированная при дозе 5,0 мг/кг, была равна или превышала таковую у референтного препарата — Милдронат нео, которая подтверждает, что данный углеводный комплекс является перспективным антигипоксантом с мощным фармакологическим потенциалом, полученным из природного сырья.

Цитотоксическая гипоксия — это одно из наиболее тяжёлых гипоксических состояний, возникающее в результате прямого нарушения процессов метаболического производства энергии в организме. В этом случае наблюдается не только недостаток кислорода, но и потеря клеткой самой способности использовать кислород. Используемый в данной модели нитропруссид натрия является блокатором фермента цитохромоксидазы. Он выводит из строя цепь переноса электронов и резко снижает синтез АТФ в митохондриях. Поэтому эта модель является чрезвычайно чувствительным и достоверным экспериментальным критерием для определения степени, в которой исследуемые вещества могут восстанавливать клеточный энергетический обмен и митохондриальную стабильность.

В контрольной группе средний показатель выживаемости мышей, получивших нитропруссид натрия, составил 14,2±1,1 минуты, что отражает минимальный порог выживаемости организма при резком снижении клеточного энергетического потенциала.

Референтный препарат Милдронат нео, как и ожидалось, проявил высокую эффективность в данной модели. Препарат поддерживает внутриклеточный энергетический обмен, оптимизирует метаболические процессы и способствует восстановлению активности митохондрий. При введении препарата в дозе 1,0 мг/кг время выживания увеличилось до 21,6±1,7 минут, что на 52,1% выше контроля. При дозе 5,0 мг/кг была зафиксирована максимальная эффективность — 24,1±1,9 минуты, что соответствует увеличению на 69,7%. При введении препарата в дозе 10,0 мг/кг время выживания животных увеличилось до 22,3±2,0 минут, наблюдался защитный эффект в 57,0%.

Эти результаты подтверждают, что Милдронат нео является разносторонним метаболическим корректором, способным поддерживать клеточное образование энергии даже в таких сложных условиях, как цитотоксическая гипоксия.

Испытуемое вещество – углеводный комплекс, выделенный из S. adenostegia, показал высокую биологическую активность в условиях цитотоксической гипоксии. Все испытанные дозы вещества обладали значительным защитным действием по сравнению с показателем контрольных животных, особенно высокая эффективность наблюдалась в восстановлении процессов митохондриального образования энергии.

Наивысшая активность углеводного комплекса наблюдалась именно в малых и средних диапазонах доз. При введении вещества в дозе 1,0 мг/кг время выживания увеличилось до 23,5±1,2 минуты, что соответствует росту на 65,4%. Этот результат показывает значительное превосходство по сравнению с дозой 1,0 мг/кг референтного препарата. При введении вещества в дозе 5,0 мг/кг наблюдалась наивысшая активность: время выживания животных составило 24,9±1,6 минуты, что соответствует увеличению на 75,3%. Эта эффективность выше максимального действия референтного препарата Милдронат нео в дозе 5,0 мг/кг.

При введении вещества в дозе 10,0 мг/кг время выживания составило 24,5±1,4 минут, наблюдался защитный эффект в 72,5%.

Эти три дозы составляют наиболее активный фармакологический диапазон углеводного комплекса. Данные результаты показывают, что углеводы обладают способностью независимо от кислородной недостаточности поддерживать митохондриальную активность, снижать окислительный стресс и восстанавливать клеточный метаболизм. Вещество продолжало проявлять значительное защитное действие и в более высоких дозах: при дозе 25,0 мг/кг увеличивало продолжительность жизни до 23,9±1,7 минут (68,3%). При увеличении дозы до 50,0 мг/кг время выживания увеличивалось до 23,6±1,1 минут, проявляя активность в 66,1%. При введении вещества в дозе 100,0 мг/кг время выживания увеличивалось до 22,3±1,6 минут, проявляя активность в 57,0%.

Небольшое снижение эффективности при высоких дозах может быть связано с естественными регуляторными механизмами биологических систем, снижением чувствительности рецепторов или чрезмерным накоплением активного вещества в клеточных мембранах. Однако, несмотря на это, углеводный комплекс во всех дозах сохранял клинически значимый результат, превосходящий контроль. Результаты эксперимента подробно изложены в таблице 3.

Таблица 3.

Влияние водорастворимого углеводного комплекса, выделенного из растения S. adenostegia, на время выживания мышей в модели цитотоксической гипоксии, индуцированной нитропруссидом натрия, n=6

Примечание: *P<0,05 по сравнению с показателями животных контрольной группы.

Полученные экспериментальные результаты показали, что углеводный комплекс, выделенный из S.adenostegia, эффективно защищает важнейшие энергетические процессы клетки в условиях цитотоксической гипоксии. Действие испытуемого вещества проявилось в его способности поддерживать процесс образования энергии даже при блокировке митохондриальной цепи переноса электронов, продлевать жизнеспособность клетки при резком снижении синтеза АТФ, а также оказывать стабильное цитопротекторное защитное действие даже в ситуациях истощения энергетических ресурсов.

Следует особо отметить, что эффективность, наблюдаемая в диапазоне доз 5,0–10,0 мг/кг, дала результаты, равные или превосходящие показатели референтного препарата Милдронат нео, которая подтверждает вероятность наличия у этого полисахаридного комплекса мощных митохондриально-протекторных механизмов.

Полученные с использованием испытуемого вещества результаты научно обосновывают, что углеводы S.adenostegia являются перспективными природными фармакологическими средствами, которые могут применяться при заболеваниях, связанных с гипоксией, митохондриальной дисфункцией и энергетической недостаточностью.

Заключение

Проведенные исследования подтвердили, что углеводы S.adenostegia обладают высокой антигипоксической активностью в моделях нормобарической, гемической и цитотоксической гипоксии. Комплекс углеводов значимо увеличивал продолжительность выживания мышей во всех моделях, в отдельных дозах проявляя эффективность, превосходящую таковую у референтного лекарственного средства Милдронат нео.

Наиболее сильное действие углеводов наблюдалось в условиях цитотоксической гипоксии с блокированным митохондриальным дыханием, что указывает на наличие у них механизмов, поддерживающих энергетический обмен и оказывающих цитопротекторный эффект. Также было зафиксировано гемопротекторное и антиоксидантное действие при гемической гипоксии, а также эффект, укрепляющий общую биоэнергетическую стабильность при нормобарической гипоксии.

Испытуемое вещество – сумма углеводов S.adenostegia – имеет научное и практическое значение в качестве перспективного природного антигипоксанта для коррекции патологических состояний, связанных с кислородной недостаточностью.

Список литературы:

1. Sies H. Oxidative stress: A concept in redox biology and medicine. Redox Biology. 2015;4:180–183.
2. Lushchak V.I. Hypoxia and oxidative stress: molecular mechanisms. Biochemistry (Moscow). 2021;86(4):411–426.
3. Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012;148(3):399–408.
4. Dhont S., et al. The pathophysiology of COVID-19 hypoxia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2020;202(3):386–392.
5. Chouchani E.T., et al. Mitochondrial responses to stress and their role in disease. Cell Metabolism. 2019;30(6):1175–1190.
6. European Society of Cardiology (ESC). Acute Coronary Syndromes Guidelines. 2020.
7. American Heart Association (AHA). Management of Hypoxic Conditions. 2019.
8. Pedersen P.L. Mitochondrial bioenergetics in health and disease. Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 2017;49(1):1–14.
9. Zhang L., et al. Plant polysaccharides with mitochondrial protective activity. International Journal of Biological Macromolecules. 2021;182:1870–1884.
10. Seredenin S.B., Voronina T.A. Antigipoksik va antioksidant vositalar farmakologiyasi. — Moskva: GEOTAR-Media, 2019.
11. Kuznetsov A.V., et al. Mitochondrial medicine: trends and perspectives. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease. 2020;1866(10):165–174.
12. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. – М.: Гриф и К, 2012. – 944 с.
13. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council on the protection of animals used for scientific purposes. – Official Journal of the European Union, 2010. – 47 p.
14. X. Shang, X. He, X. He, M. Li, R. Zhang, P. Fan, Q. Zhang, and Z. Jia, J. Ethnopharmacol., 128, 279 (2010).
15. V. I. Litvinenko, T. P. Popova, V. G. Volovik, E. D. Gol_dberg, A. M. Dygai, and N. I. Suslov, Phytochemistry and Pharmacological Properties of Scutellaria baicalensis Preparations [in Russian], Moya Bat_kivshchina, Kharkov, 2007, 763 pp.
16. Plant Resources of the USSR. Flowering Plants, Their Chemical Composition, Use. Families Hippuridaceae- Lobeliaceae, Nauka, St. Petersburg, 1991, p. 85.
17. Flora of Uzbekistan [in Russian], Vol. 5, Izd. AN UzSSR, Tashkent, 1961, p. 270.
18. V. M. Malikov and M. P. Yuldashev, Chem. Nat. Compd., 38, 358, 473 (2002).
19. D. N. Olennikov, N. K. Chirikova, and L. M. Tankhaeva, Khim. Rastit. Syrya, No. 4, 89 (2009).
20. N. Z. Mamadalieva, F. Herrmann, M. Z. El-Readi, A. Tahrani, R. Hamoud, D. R. Egamberdieva, Sh. S. Azimova, and M. Wink, J. Pharm. Pharmacol., 63, 1346 (2011).
21. A.А. Азаматов., О.А. Эшонкулов., Р.А. Ботиров., Р.Х. Султанова., С.Т. Каримов., Х.Л. Номонова., Э.Х. Ботиров., А.М. Кармимов. Изучение антигипоксантной активности суммы флавоновых гликозидов, выделенных из растения Scutellaria adenostegia L., на экспериментальных моделях гипоксии. Универсум: химия и биология № 12 (138) декабр, 2025 стр 5-13. DOI: 10.32743/UniChem.2025.138.12.21428
22. I. I. Chemesova, M. Iinuma, and A. L. Budantsev, Chem. Nat. Compd., 29, 133 (1993).
23. F. D. Nasrullaev, Flavones from Several Scutellaria and Lagochilus species of the Family Labiatae, Dissertation, Tashkent, 1993, 24 pp.
24. A. Karimov and E. Kh. Botirov, Chem. Nat. Compd., 51, 764 (2015).
25. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических вещест /под общ. ред. Р.У. Хабриева. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 832 с.
26. Стефанова А.В. «Доклинические исследования лекарственных средств», Киев «Издательство Авиценна» 2002, Часть I, с. 579.