АНТИГИПОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ВЕЩЕСТВА N-(3,4-МЕТИЛЕНДИОКСИБЕНЗИЛ) ЦИТИЗИН ГИДРОХЛОРИД

АННОТАЦИЯ

Гипоксия представляет собой патологический процесс, характеризующийся снижением содержания кислорода в крови. Этот процесс может развиваться под воздействием различных этиологических факторов. В настоящее время при доклинических исследованиях лекарственных средств широко применяются различные модели гипоксии. В нашем исследовании для оценки антигипоксической активности вещества N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид были использованы модели «нормобарической гипоксии», «цитотоксической гипоксии» и «гемической гипоксии».

ABSTRACT

Hypoxia is a pathological process characterized by a decrease in oxygen content in the blood. This process can develop under the influence of various etiological factors. Currently, various models of hypoxia are widely used in preclinical studies of medicines. In our study, the models of  «normobaric hypoxia», «cytotoxic hypoxia» and «hemic hypoxia» were used to evaluate the antihypoxic activity of the substance N-(3,4-methylenedioxybenzyl) cytisine hydrochloride.

Ключевые слова: N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид,гипоксия, нормобарическая гипоксия, цитотоксическая гипоксия, гемическая гипоксия

Keywords: N-(3,4-methylenedioxybenzyl) cytisine hydrochloride, hypoxia, normobaric hypoxia, cytotoxic hypoxia, hemic hypoxia

Введение. В настоящее время интерес практической медицины к лекарственным средствам, изготовленным на основе веществ, выделенных из растений, значительно возрос, такие препараты, как правило, обладают минимальными побочными эффектами и повышают способность организма противостоять различным неблагоприятным факторам и сохранять нормальный уровень жизнедеятельности, в том числе в условиях гипоксических состояний [7].  

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, при котором развивается каскад реакций, приводящий к нарушению энергетического обеспечения клеток, инактивации антиоксидантных ферментов и, в конечном итоге, к декомпенсации всех функций организма и гибели клеток [9]. В экспериментальной фармакологии антигипоксическая активность веществ изучается на нескольких моделях [1].

Модель нормобарической гипоксии основана на снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, что приводит к развитию состояния гиперкапнии [4].

Модель гемической гипоксии базируется на снижении кислородной ёмкости поверхности гемоглобина или на изменениях его качества (образование карбоксигемоглобина, метгемоглобина, врождённые или приобретённые аномалии гемоглобина). Данная модель позволяет всесторонне оценить антигипоксические свойства исследуемых веществ [2].

При определённых формах гипоксических состояний, возникающих вследствие токсических доз нитросоединений, развивается метгемоглобинемия и гемоциркуляторная гипоксия, что в определённой степени приводит ко вторичной тканевой и клеточной гипоксии. Антигипоксическая активность веществ против гипоксии, развивающейся по данному механизму, изучается на модели цитотоксической гипоксии [5].

Цель исследования. Изучение антигипоксических свойств вещества N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид в моделях нормобарической, гемической и цитотоксической гипоксии с целью расширения арсенала лекарственных средств, повышающих устойчивость организма к гипоксии.

Материалы и методы исследования. В качестве объекта исследования было выбрано вещество N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид, полученное полусинтетическим путём на основе хинолизидинового алкалоида растения (Thermopsis alterniflora) в лаборатории химии алкалоидов Института химии растительных веществ имени академика С. Ю. Юнусова Академии наук Республики Узбекистан под руководством кандидатов химических наук, старших научных сотрудников В. И. Виноградовой и Ш. Б. Рахимова. Для изучения антигипоксической активности использовались беспородные белые половозрелые самцы мышей с массой тела 18–22 г. Перед началом эксперимента животные находились на карантине в течение 10 дней в условиях вивария, а в процессе исследования содержались в стандартных условиях, при естественном 12-часовом световом цикле и температуре воздуха 20 ± 2 °C. Кормление животных осуществлялось в соответствии с установленными стандартами питания для лабораторных грызунов. Питьевая вода проходила санитарно-химический и бактериологический анализ, и животным был обеспечен свободный доступ к воде с использованием специальных поилок для грызунов.

Эксперименты на лабораторных животных проводились в соответствии с Директивой 2010/63/ЕС Европейского парламента и Совета от 22 сентября 2010 года о защите животных, регламентирующей защиту позвоночных животных, используемых в экспериментальных и иных научных целях [8]. Для проведения эксперимента отобранные животные были распределены на группы, по 6 мышей в каждой. Исследуемое вещество N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид вводилось внутрижелудочно в дозах 1.0-3.0-5.0-10.0-20.0 мг/кг. В качестве референтного препарата использовался Mildronat Neo (АО «Grindeks», Латвия), который вводился в дозах 1.0-5.0-10.0 мг/кг. Все вещества вводились внутрижелудочно за 60 минут до индукции гипоксических моделей. Животным контрольной группы вводили физиологический раствор в объёме 0,2 мл.
Модель «нормобарической гипоксии» воспроизводилась путём помещения экспериментальных животных в герметичные прозрачные стеклянные ёмкости объёмом 500 мл с последующим развитием гиперкапнического состояния. Модель «гемической гипоксии» вызывалась внутрибрюшинным введением нитрита натрия в дозе 300.0 мг/кг.Модель «цитотоксической гипоксии» создавалась путём подкожного введения нитропруссида натрия в дозе 20.0 мг/кг [3].

Результаты и их обсуждение.

В модели нормобарической гипоксии вещество N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид в дозе 10.0 мг/кг увеличило продолжительность выживания экспериментальных животных на 24.7 %, тогда как референтный препарат Mildronat Neo в дозе 5.0 мг/кг продлил её на 26.6 %. Результаты модели нормобарической гипоксии приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Воздействие вещества N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид на продолжительность выживания мышей в модели нормобарической гипоксии, индуцированной гиперкапнией, n=6

Примечание: *P = 0.05 по сравнению с контрольной группой животных

В модели гемической гипоксии, вызванной введением нитрита натрия, вещество N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид в дозе 5.0 мг/кг увеличило продолжительность выживания экспериментальных животных на 18.3 %, тогда как референтный препарат Mildronat Neo в той же дозе - на 26.5 %. (Таблица 2).

Таблица 2.

Воздействие вещества N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид на продолжительность выживания мышей в модели гемической гипоксии, n=6

Примечание: *P = 0.05 по сравнению с контрольной группой животных

В модели цитотоксической гипоксии, вызванной введением нитропруссида натрия, вещество N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид в дозе 10.0 мг/кг увеличило продолжительность выживания экспериментальных животных на 22.7 %, тогда как референтный препарат Mildronat Neo в дозе 5.0 мг/кг - на 24.2 % (Таблица 3).

Таблица 3.

Воздействие вещества N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид на продолжительность выживания мышей в модели цитотоксической гипоксии, n=6

Примечание: *P = 0.05 по сравнению с контрольной группой животных

Цитотоксическая гипоксия представляет собой гипоксическое состояние, развивающееся на клеточном уровне, которое при длительном течении в организме активирует образование активных форм кислорода и усиливает процессы свободнорадикального окисления. В подобных патологических условиях избыток кислородных радикалов оказывает неблагоприятное влияние на антиоксидантную систему организма. В результате ослабевает защитная функция её компонентов, и под действием свободных радикалов происходит необратимое окисление -SH групп таких молекул, как глутатион, металлотионин, тиоредоксин и пероксиредоксин [6].

Вывод. В качестве вывода следует отметить, что вещество N-(3,4-метилендиоксибензил) цитизин гидрохлорид в модели цитотоксической гипоксии, вызванной введением нитропруссида натрия, проявило антигипоксическую активность, сопоставимую с действием референтного препарата Mildronat Neo. Выраженная антигипоксическая активность, зафиксированная в данной модели, позволяет предположить потенциальное положительное влияние данного соединения на устранение воспалительных процессов, сопровождающихся ослаблением антиоксидантной защиты организма. Эти данные служат основанием для более глубокого и расширенного изучения фармакологических и токсикологических свойств этих вещества в последующих исследованиях.

Список литературы:

1. Ивкин Д.Ю., Суханов Д.С. Антигипоксическая активность различных солей этилметилгидроксипиридина. // Молекулярная медицина. 2020. 4(8). С.36-41 https://doi.org/10.29296/24999490-2020-04-05
2. Ким А.Е., Шустов Е.В., Ганапольский В.П и др. Патофизиологические аспекты взаимодействия гипоксии и физической нагрузки (экспериментальное исследование). // Acta biomedica scientifica. 2022. 7(5). C.259-267. doi: 10.29413/ABS.2022-7.5-2.2
3. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Част первая. М: Гриф и К. 2012. 944 с
4. Овчарова А.Н., Егорова О.П. Изучение эффективности применения субстанции эпофен при нормобарической гипоксии. // Биомедицина. 2023. 19(2). С.45–53
5. Шевченко Ю.А., Назаров К.В., Сенников С.В. «Исследование фенотипических и цитотоксических свойств эритроидных клеток селезёнки при гемопоэз- стимулирующих воздействиях» // Медицинская иммунология, 2023. Т. 25. No 3. С. 495-500.
6. Atala Bihari Jena, Rashmi Rekha Samal, Nitish Kumar Bhol et.al. Cellular Red-Ox system in health and disease: The latest update. // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2023. 162. 114606
7. Chaachouay, N., Zidane L. Plant-Derived Natural Products: A Source for Drug Discovery and Development. // Drugs Drug Candidates. 2024. 3. P.184–207. https://doi.org/ 10.3390/ddc3010011
8. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes Text with EEA relevance. // Official Journal of the European Union. 2010.  47 p.
9. Ylenia Della Rocca., Luigia Fonticoli., Thangavelu Soundara Rajan et.al. Hypoxia: molecular pathophysiological mechanisms in human diseases. // Journal of Physiology and Biochemistry. 2022. 78. P.739-752. https://doi.org/10.1007/S13105-022-00912-6