ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 1,3-БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА

АННОТАЦИЯ

В данной работе описан синтез новых производных 6,7-диметокси-1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на основе реакции N-алкилирования соответствующих изохинолинов с 2-хлорметил-4-метоксибензальдегидом в присутствии карбоната калия в этаноле или ацетоне. Реакции проводились при температуре кипения растворителя в течение 4–5 часов. Структуры полученных соединений подтверждены методами тонкослойной хроматографии (ТСХ), масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса (¹H ЯМР). Установлены характерные сигналы протонов ароматических, метоксильных, метиленовых, аминогрупп и альдегидных фрагментов. Выход целевых продуктов составил до 69 %. Полученные соединения могут представлять интерес для дальнейшего исследования их биологической активности.

ABSTRACT

This work describes the synthesis of new derivatives of 6.7-dimethoxy-1-aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline based on the N-alkylation reaction of corresponding isoquinolines with 2-chloromethyl-4-methoxybenzaldehyde in the presence of potassium carbonate in ethanol or acetone. The reactions were carried out at the boiling point of the solvent for 4-5 hours. The structures of the obtained compounds were confirmed by thin-layer chromatography (THC), mass spectrometry, and nuclear magnetic resonance (¹H NMR) methods. Characteristic signals of protons of aromatic, methoxyl, methylene, amino groups, and aldehyde fragments have been established. The output of target products reached up to 69%. The obtained compounds may be of interest for further study of their biological activity.

Ключевые слова: изохинолины; метоксибензальдегид; синтез; ¹H ЯМР спектроскопия; хлорзамещённые производные; фармакофоры; органический синтез.

Keywords: isoquinoline; methoxybenzaldehyde; synthesis; ¹H NMR spectroscopy; chloride-substituted derivatives; pharmacophores; organic synthesis.

Введение. Производные изохинолина представляют собой класс природных соединений, обладающих высокой фармакологической активностью и играющих важную роль в медицине. Эти соединения содержатся во многих лекарственных растениях, которые издавна применяются в народной и современной медицине. Биогенетическими предшественниками изохинолиновых алкалоидов являются аминокислоты фенилаланин и тирозин. Известно, что алкалоиды изохинолинового ряда подразделяются на несколько структурных и фармакологических групп: простые изохинолины (например, сальсолин), 1-бензилизохинолины (папаверин, дротаверин), апорфины (глауцин), индоло[2,1-a]изохинолины (криптоустолин), фенантренизохинолины (морфин) и другие [2–5; 7].

В этом контексте особую значимость приобретает реакция хлорметилирования ароматических соединений, впервые проведённая Грасси и Мазелли в 1898 году [8; 9; 14]. В настоящее время данная реакция широко применяется в органическом синтезе, в том числе при производстве фармацевтических, агрохимических и других тонких химических продуктов [11; 12]. Хлорметильные производные легко трансформируются в различные функциональные группы, что делает их удобными промежуточными соединениями. Поэтому разработка эффективных синтетических методов получения изохинолинов на основе хлорметилирования представляет собой актуальное научно-практическое направление [1; 10; 13; 15].

Основной целью настоящего исследования является разработка метода получения 2-хлорметил-4-метоксибензальдегида посредством реакции хлорметилирования ароматических альдегидов, изучение его взаимодействия с алифатическими и ароматическими производными тетрагидроизохинолина, а также разработка эффективных методов синтеза новых соединений — 3-((6,7-диметокси-1-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидрофенил-2-ил)метил)-4-метоксибензальдегида и 6,7-диметокси-N-бензил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Общие методы синтеза

Метод А: Смесь 4-метоксибензальдегида и параформальдегида растворяли в соляной кислоте (ρ = 1,17 г/см³). Реакционную смесь перемешивали на магнитной мешалке при температуре 70–75 °C в течение 4 часов. После завершения реакции колбу охлаждали до –10 °C, затем продукт фильтровали. Осадок сушили при комнатной температуре и перекристаллизовывали из гексана. В результате было получено 17,2 г 2-хлорметил-4-метоксибензальдегида с выходом 93%. Температура плавления соединения составила 59–60 °C. Структура полученного альдегида была подтверждена методом ЯМР ¹H-спектроскопии.

Метод Б: Синтез соединения осуществляли в круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником. В реакционную систему добавляли 0,16 г (1 ммоль) 6,7-диметокси-1-фенил (4-метокси) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и эквимолярное количество 2-хлорметил-4-метоксибензальдегида (0,1 г; 1 ммоль). В качестве основания использовали трёхкратный мольный избыток карбоната калия (0,224 г; 1,62 ммоль). После добавления 7 мл этанола реакционную смесь нагревали при температуре кипения растворителя в течение 4 часов при постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки. Ход реакции контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) каждый час. По завершении реакции реакционную смесь фильтровали, осадок многократно промывали ацетоном. Затем фильтрат упаривали на водяной бане и высушивали под вакуумом. В результате реакции из смеси ацетона и гексана в виде кристаллов выделяли целевой продукт — 3-((6,7-диметокси -1-(4-метоксифенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил) метил)-4-метокси бензальдегид. Выход составил 69%. Полученное соединение анализировали с помощью ТСХ, масс-спектроскопии и ЯМР ¹H, что подтвердило его чистоту и структуру.

Синтез 2-хлорметил-4-метоксибензальдегида (4), C₃₀H₃₈BrNO₅

Метод А: Параформ и 4-метоксибензальдегид растворяли в соляной кислоте (ρ = 1,17 г/см³) и нагревали при 70–75 °C в течение 4 часов с перемешиванием. После охлаждения до –10 °C осадок фильтровали, сушили при комнатной температуре и перекристаллизовывали из гексана. Получен 2-хлорметил-4-метоксибензальдегид с выходом 93% (17,2 г), т.пл. 59–60 °C. Синтез 3-((6,7-диметокси-1-(4-метоксифенил)-3,4-дигидроизохинолин-2 (1H)-ил)метил)-4-метоксибензальдегида (5), C₂₇H₂₉NO₅

Метод Б. В колбу добавили 0,16 г 6,7-диметокси-1-фенил(4-метокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 0,1 г 2-хлорметил-4-метоксибензальдегида и 0,224 г K₂CO₃ в 7 мл этанола. Смесь кипятили 4 ч под обратным холодильником с перемешиванием, контролируя реакцию ТСХ. После фильтрации и упаривания фильтрат высушили, продукт выделили кристаллизацией из ацетон-гексановой смеси. Выход — 69%.

¹Н ЯМР спектр: (600 МГц, CDCl3, δ, м.д., Дж/Гц): 2,53 (1Н, м, Н-3а); 2,70 (1H, mH-3e); 3,05 (2H, m, H-4); 3,49 (1H, d=4,9; CH₂); 3,60 (3Н, с, ОСН₃); 3,77 (3H, c, H-2'); 3,82 (3Н, с, ОСН₃); 3,84 (3Н, с, ОСН₃); 4,53 (1H, c, H-1); 6,19 (1H, c, H-5); 6,59 (1H, c, H-8); 6,82 (2H, d=8,4; Н-3'); 7,26 (2H, d = 8,7; H-3'.5'); 7,74 (1H, dd=2,2, 8,4; H-4H); 8,0 (1H, d=2,0; H-6'); 9,88 (1H, c, COH).

Синтез 3-((6,7-диметокси-1-тридесил-3,4-дигидроизохинолин-2 (1H) -ил) метил) -4-метоксибензальдегида (6), C₃₃H₄₉NO₄

Метод Б: К раствору 0,2 г хлоргидрата 6,7-диметокси-1-тетрадексил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина добавляли аммиак до pH = 8. Очищенное основание экстрагировали хлороформом, раствор выпаривали, остаток высушивали (0,184 г). К нему добавили 0,12 г 2-хлорметил-4-метоксибензальдегида и 0,2 г K₂CO₃ в 8 мл ацетона. Смесь кипятили 5 ч под обратным холодильником, контролируя реакцию ТСХ. По завершении — фильтрация, упаривание и вакуумная сушка. Продукт — 6,7-диметокси-1-тридецил-N-метил-4-метоксибензальдегид-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин — очищен перекристаллизацией из ацетон-гексановой смеси.

¹Н ЯМР спектр: (600 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1,86 (1H, широкий с, NH); 3,01 (2H, м, H-α); 3,07 (2H, т=7,3; H-β); 3,75 (3Н, с, ОСН₃); 3,79 (3Н, с, ОСН₃); 3,82 (3Н, с, ОСН₃); 4,12 (2H, т=5,0; CH₂); 6,64 (1H, д=1,8; H-6); 6,68 (1H, дд=1,8; 8,1; H-5); 6,74 (1H, д = 8,1; H-2); 6,80 (1H, д=7,8; Н-3'); 6,90 (1H, т=7,4, H-4); 7,26 (1H, т=7,6; H-5'); 7,41 (1H, д=7,4; H-6').

Синтез 3- ((1-гептил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2 (1H) -ил) метил) -4-метоксибензальдегида (7), C₂₇H₃₇NO₄

Метод Б: К раствору аммиака (0,2 г) при pH = 8–9 освобождали основание из хлоргидрата 6,7-диметокси-1-октила-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, экстрагировали хлороформом. После удаления растворителя и вакуумной сушки получено 0,174 г основания. К нему прибавили 0,11 г 2-хлорметил-4-метоксибензальдегида и 0,2 г K₂CO₃ в 10 мл этанола. Смесь кипятили 6 ч с обратным холодильником, контролируя реакцию ТСХ. После фильтрации и упаривания остаток сушили и перекристаллизовывали из ацетона. Выход — 72%.

¹Н ЯМР спектр: (600 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 2,12 (1H,-широкий с, NH); 2,77 (2H, т=7,1, H-α); 2,85 (2H, т=7,0; H-β); 3,76 (2Н, с, СН₂); 3,84 (3Н, с, ОСН₃); 6,71 (1H, д=1,9; H-2); 6,73 (1H, дд=2,81, H-5); 6,79 (1H, д = 8,0; H-6); 7,17 (1H, т=7,7; H-5); 6,19 (1H, д=7,7; H-4'); 7,34 (1H, д,т=1,878; H6'); 7,44 (1H, c, H-2').

Результаты и их обсуждение

Реакция Бланка, также известная как реакция хлорометилирования, представляет собой важный метод в синтетической органической химии, позволяющий эффективно вводить в ароматическое кольцо функциональные группы, такие как гидроксиметил, цианометил, формил, (диалкиламино)метил и другие. Хлорометильные производные находят широкое применение в качестве промежуточных соединений при построении более сложных молекул. В связи с этим была проведена реакция хлорметилирования производных ароматических альдегидов. Несмотря на различия в ориентации заместителей в ароматическом кольце, реакция протекает преимущественно с региоизбирательностью. Хлорометилирование проводили в присутствии концентрированной соляной кислоты и параформа при температуре 70–80 °C в течение 4 часов при постоянном перемешивании. В результате были получены хлорометильные производные соответствующих ароматических альдегидов:

Схема 1. Реакцию хлорметилирования производные ароматических альдегидов

С целью получения нового производного изохинолина была проведена реакция между 6,7-диметокси-1-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро изохинолином и 2-хлорметил-4-метоксибензальдегидом в присутствии карбоната калия в качестве основания. Реакцию проводили в этанольной среде при температуре кипения растворителя в течение 4 часов с обратным холодильником. Протекание реакции контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) через каждый час. После завершения процесса реакционную смесь фильтровали, промывали ацетоном, экстрагировали, выпаривали на водяной бане и сушили под вакуумом.

Cхема 2. Получение производных 3-((6,7-диметокси-1-(4-метоксифенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-4-метоксибензальдегида

Спектры ¹H ЯМР исследованных соединений демонстрируют характерные сигналы, подтверждающие их структуру (5-7). Широкий синглет в области 1,86–2,12 м.д. соответствует протону вторичной аминогруппы (NH). Метиленовые группы в α- и β-положениях к атому азота проявляются как триплеты и мультиплеты в интервале 2,53–3,07 м.д. Метиленовая группа CH₂, связанная с ароматической системой, даёт синглет или дублет при 3,49–4,12 м.д., что указывает на возможную связь с хиральным центром (5). Метоксигруппы (–OCH₃) уверенно определяются синглетами в области 3,60–3,84 м.д., в зависимости от окружения — общее количество метоксигрупп составляет от трёх до четырёх в каждой структуре (5-7).

В целом, данные ¹H ЯМР-спектроскопии полностью подтверждают предполагаемое строение (5-7) синтезированных соединений, включая наличие изохинолинового ядра, метоксигрупп и альдегидного фрагмента.

Заключение

В ходе проведенного исследования были синтезированы новые функционализированные производные 6,7-диметокси-1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов посредством реакции алкилирования с 2-хлорметил-4-метоксибензальдегидом. Оптимальные условия синтеза включали использование этанола или ацетона в присутствии K₂CO₃ при температуре кипения растворителя. Полученные соединения были очищены и охарактеризованы с помощью методов ¹H ЯМР, тонкослойной хроматографии и масс-спектрометрии. Таким образом, разработанные методы синтеза обеспечивают получение новых производных тетрагидроизохинолинов с высокой выходностью (до 69 %). Данные соединения представляют интерес для дальнейшего изучения их биологической активности и могут стать перспективными объектами для разработки новых фармакологических средств.

Список литературы:

1. Журакулов Ш.Н., Ташмухамедова АюК., Виноградова В.И. Синтез бистетрагидроизохинолинов на основе 1-арил-1,2,3,4тетрагидроизохинолинов и параформа при микроволновом облучении // ЎзМУ хабарлари. – 2014. – № 3. – С. 227–229.
2. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, Т. 8 Природные изохинолины: химия и биологическая активность / под ред. В. Г. Карцева. – Москва: Изд. МБФНП, 2011. – 704 с.
3. Рожкова Ю.С. Трёхкомпонентный синтез 1-R-замещённых 4’Hспиро[адамантан-2,3’-[6,7]-диметоксиизохинолинов] // Журнал органической химии. – 2010. – Т. 46.– С. 766.
4. Справочник Видаль / под ред. Е. А. Толмачева. – Москва : Видаль Рус,2018. – 1240 с.
5. Химическая энциклопедия / под ред. И. Л. Кнунянца. – Т. 2. – Москва : Советская энциклопедия, 1990. – С. 203–205.
6. Urunbаyevа Z.E., Sаidоv А.Sh., Аlimоvа M., Vinоgrаdоvа V.I. Синтез амидов итаконовой кислоты на основе гомовератриламина. // SаmDU Ilmiy аxbоrоtnоmа. – 2020. № 1. – 8–11 b.
7. Gаlvis C.E.P., Mаciаs M.А., Kоuznetsоv V.V. Unexpected PF6 Аniоn Metаthesis during the Bischler–Nаpierаlski Reаctiоn: synthesis оf 3, 4Dihydrоisоquinоline Hexаfluоrоphоsphаtes аnd Their Tetrаhydrоisоquinоline Relаted Аlkаlоids. Synthesis. – 2019. – T. 51. – № 9. – С. 1949–1960.
8. Min L., Yаng W., Weng Y., Zheng W., Wаng X. аnd Hu Y., А Methоd fоr Bischler−Nаpierаlski-Type Synthesis оf 3,4-Dihydrоisоquinоlines // Оrg. Lett. 2019. – № 21 – P. 2574.
9. Shan L. et al. Bischler–Napieralski Synthesis of 6-Alkynyl PhenanthridinesBased on Tf2O-Promoted Electrophilic Activation of N-Aryl-2-propynamides //The Journal of Organic Chemistry. – 2021. – Т. 86. – № 21. – С. 15726–15732.
10. Urunbаyevа Z.E., Jumаyevа L.О., Usаrоvа S.N., Sаidоv А.SH., Vinоgrаdоvа V.I. Synthesis оf N-(3,4-dimethоxyphenylethyl)- benzаmide аnd 3,4dihydyrоisоquinоline derivаtives // Аdvаnces in synthesis аnd cоmplexing bооk оf аbstrаcts: the  Sixth Internаtiоnаl Scientific Cоnference. – 26-30 September. – 2022. – Mоscоw. – P. 259.
11. Urunbаyevа Z.E., Sаidоv А.Sh., Vinоgrаdоvа V.I. Synthesis оf аrоmаtic аmidesаnd isоquinоlines bаsed оn hоmоverаtrylаmine // Centrаl Аsiаn Jоurnаl оf Medicаl аnd Nаturаl Science. – 2024. – Vol. 5(4). – Pp. 935–939.
12. Urunbаyevа Z.E., Sаidоv А.Sh., Аlimоvа M., Vinоgrаdоvа V.I. Аmides Оf Ricinоleik, Lаctik, Sоrbic, Cinnаmic, Аnd Itаcоnik Аcids Bаsed Оn Hоmоverаtylаmine // Еvrоpen Jоurnаl оf Mоlekulyаr аnd Clinicаl Medicine. – 2020. – № 7 (7-tоm). – 661–665 b.
13. Urunbаyevа Z.E., Usаrоvа S.N., Sаidоv А.SH. Synthesis оf phаrmаcоlоgicаlly аctive isоquinоline derivаtives // Internаtiоnаl Scientific Cоnference Аctuаl Prоblems оf The Chemistry оf Nаturаl Cоmpоunds. – Mаrch 15-16. – 2023. –Tаshkent. – P. 285.
14. Zhаng H.P., Yu S.C., Liаng Y., Peng P., Tаng B.X., Li J.H. Hаlоpаllаdаtiоn Cyclizаtiоn оf Аlkynes with Аzides: Selective Synthesis оf 4-Hаlоisоquinоlines аnd 3-Hаlоindоles // Synlett. – 2011. – № 7 – Pp. 982–988.
15. Zirоаt E. Urunbаevа, Kаmbаrаli K. Turgunоv, Аbdusаlоm Sh. Sаidоv аnd Vаlentinа I. Vinоgrаdоvа. Crystаl structure оf 1-(1-chlоrоethyl)-6,7-dimethоxy1,2,3,4-tetrаhydrо isоquinоlinium chlоride // Аctа Cryst. – 2024. –E80. –  Pp. 13221325.