МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫЕ ТИОАМИДИРОВАНИЕ 2,3-ДИМЕТИЛХИНАЗОЛИН-4-ОНА С АМИНАМИ

АННОТАЦИЯ

В статье рассмотрены многокомпонентные реакции тиоамидирования с участием метильных групп 2,3-диметилхиназолин-4-она, содержащего в своей молекуле диметильную группу, и выявлены основные факторы, влияющие на ход реакций. Тиоамидирование по Вильгеродта-Киндлера 2,3-диметилхиназолин-4-она анилином, морфолином и пиперидином проводили методами А и Б. Показано, что реакция по методу Б, протекает быстрее, чем по методу А, при этом  выход продукта увеличивается  на 12–16%. Структура синтезированных соединений изучены и доказаны с помощью физических методов исследований (ИК-, ¹Н и ¹³С ЯМР спектроскопии).

ABSTRACT

The article examines multicomponent thioamidation reactions involving methyl groups of 2,3-dimethylquinazolin-4-one, which contains a dimethyl group in its molecule, and identifies the main factors influencing the course of reactions. Wilgerodt-Kindler thioamidation of 2,3-dimethylquinazolin-4-one with aniline, morpholine, and piperidine was carried out using methods A and B. It was shown that the reaction according to method B proceeds faster than according to method A, while the product yield increases by 12–16%. The structure of the synthesized compounds was studied and proven using physical research methods (IR, 1H and 13C NMR spectroscopy).

Ключевые слова: реакции Вильгеродта-Киндлера, 2,3-диметилхиназолин-4(3Н)-он, мультикомпонентное (каталитическое) тиоамидирование, анализ поверхности Хиршфельда.

Keywords: Wilgerodt-Kindler reactions, 2,3-dimethylquinazolin-4(3H)-one, multicomponent (catalytic) thioamidation, Hirschfeld surface analysis.

Введение

Известно ряд обзорных статей посвященные синтезу, физико-химическим свойствам и биологической активности тиоамидов[1-5]. В настоящее время среди тиоамидов найденно и внедрено в практику множество биологически активных соединений. Среди них: в медицине — эффективные препараты против туберкулеза, бактерий, рака, диабета, в сельском хозяйстве — пестициды, гербициды и инсектициды. К тиоамидам, используемым в медицинской практике, можно отнести этионамид и протионамид (рисунок 1).

Рисунок 1. Биологически активные тиоамиды

Эти тиоамиды являются производными изоникотиновой кислоты и относятся к II группе препаратов, применяемых против туберкулеза. Они останавливают синтез пептидов и миколевых кислот микобактерий (Mycobacterium Tuberculosis), а также действуют на внеклеточные и внутриклеточные микобактерии туберкулеза (в том числе на штаммы, устойчивые к изониазиду и стрептомицину). Этионамид и протионамид можно считать структурными аналогами изониазида (гидразид изоникотиновой кислоты) и фтивазида (продукт реакции изониазида и анилина), широко используемых противотуберкулезных гетероциклических гидразидов. Поэтому весьма актуальным является проведение научных и практических исследований по направленному синтезу и химическим превращениям тиоамидов, содержащих хиназолоновый фрагмент, определению их физико-химических и биологических свойств, а также созданию новых лекарственных препаратов на основе выбранных действующих веществ.

Материалы и методы

Растворители: хлороформ, гексан, циклогексан, бензол, тетрахлорметан, этиловый спирт, метиловый спирт. ИК спектры соединений получали на спектрометре FTIR System 2000 фирмы Perkin Elmer (США), в таблетках КBr, спектры ¹Н и ¹³С ЯМР получали на приборе JNM-ECZ400R (Jeol, Япония) с рабочими частотами 400 МГц, с TMС в качестве внутреннего стандарта. (0 м.д.) и получены с использованием растворителей дейтерохлороформа (CDCl₃), диметилсульфоксида (ДМСО-d₆). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) исследовали на пластинках Sigma-Aldrich, Silufol L/W 20sm × 20sm UV-254 и Whatman® UV-254 (Германия), в качестве элюентов использовали системы бензол:ацетон – 1:1. Температуры плавления синтезированных соединений определяли в приборах MEL-TEMP (США).

Синтез анилида 3-метилхиназолона-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (2)

Метод А). Добавляли 1,0 г (5,7 ммоль) 2,3-диметилхиназолин-4-она (1), 1,04 мл (1,06 г, d=1,02 г/мл, 11,4 ммоль) анилина, 0,55 г (17,1 ммоль) серы и реакционную смесь нагревали на масляной бане при 175-180 °С в течение 18 часов. Смесь охлаждали, кипятили с метанолом, осадок отфильтровывали и сушили. Осадок перекристаллизовывали из изопропилового спирта, в результате получили 1,24 г (73%) анилида (2), температура плавления 208-210 °С, R_f=0,32 (бензол:ацетон - 1:1).

Метод Б). В круглодонную емкость 1,0 г (5,7 ммоль) 2,3-диметилхиназолин-4-она (1), 0,55 мл (0,56 г, d=1,02 г/мл, 6 ммоль) анилина, 0,55 г (17,1 ммоль) В колбу, снабженную обратным холодильником, добавляли серу, 0,11 г (0,46 ммоль) Na₂S*9H₂O и 4 мл ДМСО и смесь нагревали на масляной бане при 130-135 °С в течение 10 часов. Температуру реакционной смеси снижали до 70°С и смесь экстрагировали 5% раствором NaOH (3 раза по 30 мл). Экстракты объединяли и фильтровали, а pH фильтрата доводили до 5-6 разбавленным раствором H₂SO₄. Осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. В результате получили 1,51 г (89%) продукта (2), температура плавления 208-210 °С, R_f=0,32 (бензол:ацетон - 1:1). ¹H ЯМР (ДMCO-d6+CCl₄, 400 MГц): 12.5 (1Н, с, NH), 8.2 (1H, ддд, J=0.6, J=2.2, J=7.9, Н-5), 8.04 (2Н, дд, J=1.3, J=8.8, Н-6, 8), 7.8 (1Н, дт, J=1.6, J=8.4, Н-7), 7.68 (1Н, дд, J=1.3, J=8.8, Н-2’), 7.52 (1Н, дт, J=1.6, J=8.4, Н-6’), 7.44 (2Н, т, J=8.2, Н-3’,5’), 7.29 (1Н, тт, J=1.2, J=2.3, J=7.4, Н-4’), 3.7 (3Н, с, N-CH₃). ¹³C ЯМР (ДMCO-d6+CCl₄, 100 MГц): 31.2 (N-CH₃), 120.6 (C-2), 121.9 (C-8a), 126.19 (C-1’), 126.35 (C-2’,6’), 126.57 (C-3’,5’), 126.90 (4’), 128.3 (C-8), 133.9 (C-7), 138.3 (C-6), 146.8 (C-5), 152.8 (C-4a), 160.5 (C=O), 186.5 (C=S). ИҚ-спектр (ν, см^-1): 3291 (NH), 1655 (C=O), 1624 (С=N) 1488 (NO₂), 1043 (C=S).

Синтез морфолида 3-метилхиназолон-4-ил-2-тиокарбонвой кислоты (3)

Метод А). По вышеуказанному методу 1,0 г (5,7 ммоль) 2,3-диметилхиназолин-4-она (1), 1,0 мл (1,0 г, d=1,01 г/мл, 11,4 ммоль) морфолина, 0,55 г (17,1 ммоль) ) серы и получили 1,27 г (76%) морфолида (3), температура плавления 216-218 ⁰С, R_f=0,38 (бензол:ацетон - 1:1).

Метод Б). 1,0 г (5,7 ммоль) 2,3-диметилхиназолин-4-он, 0,52 мл (0,52 г, d=1,01 г/мл, 6,0 ммоль) морфолина, 0,55 г (17,1 ммоль) серы, 0,11 г (0,46 ммоль) Na₂S* 9H₂O и 4 мл ДМСО дали 1,75 г (88%) продукта (3) по вышеуказанному методу, температура плавления 216-218 ⁰С, Rf=0,38 (бензол:ацетон - 1:1).

¹H ЯМР (ДMCO-d6+CCl₄, 400 MГц): 8.16 (1H, дд, J=1.5, J=8.1, H-5), 7.7 (1H, т, J=8.5, H-7), 7.59 (1Н, д, J=8.4, H-8), 7.48 (1H, т, J=8.6, H-6), 4.34-4.39 (1Н, м, NCH-морфолин), 4.19-4.25 (1Н, м, NCH-морфолин), 3.82-3.89 (2Н, м, NCH₂-морфолин), 3.60-3.73 (4Н, м, OCH₂-морфолин), 3.48 (3Н, с, NCH₃). ¹³C ЯМР (ДMCO-d6+CCl₄, 100 MГц): 31.27 (N-CH₃), 47.02 (NСН₂-морфолин), 51.84 (NСН₂-морфолин), 65.36 (ОСН₂-морфолин), 65.80 (ОСН₂-морфолин), 120.5 (C-2), 126.1 (C-8а), 126.4 (C-8), 126.9 (C-7), 133.6 (C-6), 146.6 (C-5), 151.3 (C-4а), 160.4 (C=O), 186.9 (C=S). ИҚ-спектр (ν, см^-1): 1681 (C=O), 1614 (С=N), 1463 (NO₂), 1377 (C=S).

Синтез пиперидида 3-метилхиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (4)

Метод А). По вышеуказанному методу 1,0 г (5,7 ммоль) 2,3-диметилхиназолин-4-она (1), 1,12 мл (0,97 г, d=0,86 г/мл, 11,4 ммоль) пиперидина и 0,55 г (17,1 ммоль) ) серы готовили до 1,42 г (71 %), получали пиперидид (4), температура плавления 220-222 °С, R_f=0,38 (бензол:ацетон - 1:1).

Метод Б). 1 г (5,7 ммоль) 2,3-диметилхиназолин-4-он (1), 0,6 мл (0,51 г, d=0,86 г/мл, 6,0 ммоль) пиперидина, 0,55 г (17,1 ммоль) серы, 0,11 г (0,46 ммоль) ) Na₂S*9H₂O и 4 мл ДМСО дали 1,7 г (86%) продукта (4), температура плавления 220-222 °С, R_f=0,38 бензол:ацетон - 1:1). ИК (ν, см^-1): 1680 (С=О), 1610 (С=N), 1489 (NO2), 1377 (C=S).

Результаты и обсуждения

Как сообщается в литературе, реакции тиоамидирования проводят в присутствии различных органических и неорганических тиоамидирующих агентов в зависимости от строения исходного сырья. Среди этих методов особенно быстро развиваются реакция Вильгеродта-Киндлера и ее модифицированные методы. Основная причина этого заключается в том, что реакцию можно успешно применять к различным органическим соединениям, а выход продукта выше обычного.

В наших предыдущих исследованиях было отмечено, что реакция 2-метил-, 6H(нитро)хиназолин-4-онов и бензимидазолов с серой и аминами (анилин, толуидин, морфолин, пиперидин) приводит к образованию соответствующих тиоамидов [6-8].

Для продолжения этих работ были проведены реакции многокомпонентного тиоамидирования в различных условиях в соединениях, содержащих две метильные группы. В наших исследованиях многокомпонентное тиоамидирование содержащих в молекуле диметил-группы с участием метильных групп 2,3-диметилхиназолин-4-она (1) и является определяющим фактором, влияющим на проведение и ход реакций. Для этого были проведены реакции тиоамидирования 2,3-диметилхиназолин-4-она (1) с участием анилина, морфолина и пиперидина по методам А и Б.

По трехкомпонентному методу (А) смесь реагентов нагревали при 175-180 ⁰С в течение 18 часов и получали анилид (морфолид, пиперидид) 3-метилхиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (2-4) получено с выходом 71-76%. По трехкомпонентно-каталитическому (Б) методу смесь реагентов нагревали в диметилсульфоксиде при 130-135 ⁰С в течение 10 часов, в результате чего получали соответствующий (тио)анилид (морфолид, пиперидид) (2-4) с выход 86-89% (1 -табл.).

Таблица 1.

Некоторые физические данные продуктов тиоамидирования (2-4)

Система: бензол:ацетон -1:1

При этом тот факт, что реакция, проводимая методом Б, протекает за более короткое время, при более низкой температуре, а выход продукта на 12-16% выше чем метод А, это означает превосходство метода Б.

В спектре ЯМР ¹Н анилида 3-метилхиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (2) экзоциклическая NH-группа находится при 12,5 м.е. (1H, с), 4 ароматических протона хиназолонового фрагмента: 8,2 м.е. (1H, ддд, H-5), 8,04 м.е. (2Н, дд, Н-6,8), 7,8 е.е. Внешний вид в сферах (1H, дт, H-7), ароматические протоны фенильного фрагмента: 7,68 м.е. (1Н, дд, N-2'), 7,52 (1Н, дт, N-6'), 7,44 (2Н, т, Н-3',5') и 7,29 (1Н, тт, Н-4') обнаружение, сигнал метильной группы N-CH₃ при 3,7 м.е. его появление в поле в виде трехпротонного синглета (3Н,s) доказывает его структуру (рисунок 2).

Рисунок 2. ЯМР ¹Н спектр анилида 3-метилхиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (2)

Анализ ¹³С ЯМР и ИК спектров соединения также подтверждает это. Полученные результаты доказивуют о том, что реакция прошла с участием 2-СН₃. Однако во всех условиях участия N3-метильной группы в реакции тиоамидирования не наблюдалось.

Кристаллическая структура анилида 3-метилхиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (2) и результаты анализа поверхности Хиршфельда представлены на рисунках 2 и 3. Вещество кристаллизуется в моноклинной пространственной группе Р2₁/n, а асимметричная ячейка состоит из двух молекул одинаковой конформации, отличающихся ориентацией фенильной группы относительно остальной части молекулы. В кристалле две межмолекулярные водородные связи N–H⋯N приводят к образованию димера (рисунок 3):

Рисунок 3. Структура соединения 2 в кристале

Анализ поверхностей Хиршфельда показал, что (рисунок 4) контакты (взаимодействия) Н⋯Н имеют наибольшую долю в кристаллообразовании по сравнению с другими контактами – 40,9% [9].

Рисунок 4. Вид воверхности Хиршфельда

Он состоит из двух молекул (А и В) одинаковой конформации, отличающихся ориентацией фенильной группы относительно остальных.

Заключение

Впервые изучены реакции Вильгеродта-Киндлера 2,3-диметилхиназолин-4-она серы и аминов в присутствии катализатора и без катализатора. Полученные результаты свидетельствуют о том, что реакция протекает в присутствии 2-СН₃; участия N3-метильной группы в реакции тиоамидирования во всех условиях не наблюдалось. В результате были синтезированы новые тиоамиды, в ряду производных хиназолина, с хорошими выходами.

Работа выполнена в рамках бюджетного финансирования Института химии растительных веществ АН РУ.

Список литературы:

1. Ankush Gupta, Jigarkumar K Vankar, Jaydeepbhai P Jadav, Guddeangadi N Gururaja. Water Mediated Direct Thioamidation of Aldehydes at Room Temperature. J Org Chem. 2022; 87(5):2410-2420.
2. Jigarkumar K. Vankar, Ankush Gupta, Jaydeepbhai P. Jadav, Shankara H. Nanjegowdab and Guddeangadi N. Gururaja. The thioamidation of gem-dibromoalkenes in an aqueous medium. Org. Biomol. Chem., 2021, 19, 2473–2480.
3. Jianpeng Wei,Yiming Li, Xuefeng Jiang. Aqueous Compatible Protocol to Both Alkyl and Aryl Thioamide Synthesis. Org. Lett. 2016, 18, 2, 340–343.
4. Chaubey T. N., Borpatra P. J., Sharma A., Pandey S. K. Metal-Free Syntheses of α-Ketothioamide and α-Ketoamide Derivatives from Sulfoxonium Ylides. Org. Lett., 2022, 24, 8062-8066.
5. Yasser H. Zaki1, Marwa S. Al‑Gendey and Abdou O. Abdelhamid. A facile synthesis, and antimicrobial and anticancer activities of some pyridines, thioamides, thiazole, urea, quinazoline, β-naphthyl carbamate, and pyrano[2,3-d] thiazole derivatives. Chemistry Central Journal, 2018, 12(70), Р. 1-14.
6. Пирназарова Н.Б., Мамажонов Ж.Ш., Якубов У.М., Тиловов О.Ч., Мирзаматова Ш.М. Синтез и переамидирование пиперазида хиназолинон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты // Актуальные проблемы очистки нефти и газа от примесей различными физико-химическими методами. Республиканская науч-практическая конференция. –Карши. –2011. –С.173-174.
7. Пирназарова Н.Б., Якубов У.М., Эгамов Д.И. Осмонов З.С., Шахидоятов Х.М. // Синтез и химические превращения 6-нитро-хиназолинон-4-ил-2-тиоамидов. Химия и химическая технология. –2011. –№2. –С.25-27.
8. Yakubov U.M., Pirnazarova N.B., Elmuradov B.Zh. Ацилирование амидов хиназолин-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты // Universum: химия и биология. Органическая химия. –Москва. -2020. -№8/74. –С.65-69.
9. Pirnazarova N.B., Yakubov U.M., Allabergenova S., Tojiboev A., Turgunov K.K., Elmuradov B.Zh. Crystal structure and Hirshfeld surface analysis of 3-methyl-4-oxo-N-phenyl-3,4-dihydroquinazoline-2-carbothioamide // Acta Crystallographica Section E. -2022. -E78. -P.47-50 (Scopus, IF-1.2).