КАТАЛИТИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДОВ

АННОТАЦИЯ

В работе исследованы реакции амидировании гетероциклических кислот с гомовератриламином, которые можно проводить при мягких условиях в присутствии растворителя и катализатора. Впервые были проведены реакции конденсации гомовератриламина с гетероциклическими кислотами, содержащими имидазольное ядро и синтезированы соответствующие моноамиды кислот. Изучена каталитическая активность различных природных соединений - хлорида меди (I), ТЭОС и борной кислоты в реакциях амидирования. Было обнаружено, что борная кислота является альтернативой при амидировании избранных гетероциклических кислот. В результате синтезировано 4 новых амида на основе гетероциклических кислот. Химическую структуру полученных амидов определена с помощью ИК и ЯМР спектроскопии.

ABSTRACT

This study investigates the amidation reactions of heterocyclic acids with homoveratrylamine, which can proceed under mild conditions using a solvent and a catalyst. For the first time, the reactions of homoveratrylamine condensation with heterocyclic acids containing an imidazole ring were carried out, and the corresponding acid monoamides were synthesized. The catalytic activity of various natural compounds - copper (I) chloride, TEOS, and boric acid—in amidation reactions was studied. It was found that boric acid is an alternative catalyst in the amidation of selected heterocyclic acids. As a result, four new amides based on heterocyclic acids were synthesized. The chemical structure of the obtained amides was determined using IR and NMR spectroscopy.

Ключевые слова: гомовератриламин, гетероциклический амид, имидазол, конденсация, тонкослойная хроматография, ЯМР-спектроскопия.

Keywords: homoveratrylamine, heterocyclic amid, imidazole, condensation, think layer chromatography, NMR-spectroscopy.

Введение

Амиды - это органические соединения, содержащие функциональную группу C=O (карбонильную), непосредственно связанную с атомом азота: 

На атом азота в амидах, в отличие от аминов, влияет электроноакцепторная группа C=O. Нейтральный характер амидов в водном растворе обусловлен связыванием спаренных электронов атома азота с двойной связью C=O. Амидная связь также структурно уникальна, частичная делокализация электронов в связи N–C–O и способность функциональных групп в молекуле образовывать водородные связи также играют важную роль в их свойствах.

Амиды часто используются в качестве исходных материалов или первичных продуктов в органическом синтезе. Реакции с образованием связей C–N играют значительную роль в создании биологически активных соединений и материалов и повышении их практической ценности. Поэтому разработка простых методов, приводящих к образованию связи C–N в относительно мягких условиях и поддержание стабильности субстратов остаются одними из проблем, которые необходимо решать в этой области [1-6].

Использование соединений бора в органокаталитическом синтезе амидов с участием карбоновых кислот и аминов обеспечивает относительно мягкие условия реакции [7-11]. Образовавшуюся в результате реакции фенилуксусной кислоты и бензиламина в присутствии B(OH)3 в растворе толуола воду азеотропно отгоняли из реакционной смеси с помощью аппарата Дина-Старка и синтезировали амид с выходом до 85%. [12]. Амиды получены за сравнительно короткое время (2.5 часа) при комнатной температуре с использованием 2-иодфенилборной кислоты (10 моль.%) в качестве катализатора. 
При использовании 5-метокси-2-йодфенилборной кислоты (MIBA) в качестве катализатора вместо 2-йодфенилборной кислоты было обнаружено, что она кинетически очень активна в условиях прямого амидирования. Ход процесса, подобного каталитическому циклу, основан на образовании предполагаемого промежуточного ацилбората [13].

Было отмечено, что выходы амидов составляют от 63% до 92% в реакциях высокотемпературного амидирования одноосновных карбоновых кислот (С7-С22) с гомовератриламином. В качестве растворителей в реакциях конденсации использовались бензол, толуол и ксилол. Установлено, что полученные амиды одноосновных кислот имеют разных температуру плавления в диапазоне от 55-57°С до 105-107°С [14]. Установлено, что выход амидов одноосновных карбоновых кислот, содержащих пиридиновые кольцо пиколиновой, никотиновой и изоникотиновой кислот с гомовератриламином в термических условиях ниже (67–78%), чем выход амидов алифатических и жирных кислот [15].

При синтезе двухосновных карбоновых кислот (С6-С10) наряду с амидами часто в различных количествах образуются имиды кислот. Это связано с близким расположением карбоксильных групп в молекуле. Для решения этой проблемы были проведены некоторые реакции амидирования с галогенидами дикарбоновых кислот [16-17].

Были также проведены реакции гомовератриламина с некоторыми α-аминокислотами (глицин, лейцин, изолейцин). В этих реакциях особое внимание уделяется биполярной природе аминокислот и их оптической активности [18]. Однако относительно высокие температуры (до 180°С) в условиях проведения реакций потребовали решения таких задач, как образование полипептидов путем сшивания аминокислот. Аминогруппа защищена защитными группами, такими как бензил и фталил, для предотвращения образования дикетопиперазинов α-аминокислотами при нагревании [19]. Таким образом, хотя существует несколько традиционных методов синтеза амидов, конкретные подходы в зависимости от структуры кислоты влияют на выход продукта. Целью данного исследования является изучение реакций каталитического амидирования имидазолсодержащий гетероциклических кислот.

Экспериментальная часть

ИК-спектр получен на приборе “IRAffinity-1S” (Shimadzu, Япония). Спектры ЯМР регистрировали на приборе JNM-ECZ600R (JEOL, Япония), (растворители CDCl3 и ДМСО-d6, внутренний стандарт ТМС). Значения Rf определяли на пластине “Silica gel” F254 (Sigma-Aldrich, Германия), используя в качестве системы растворителей хлороформ:метанол 8:1 (система 1) и 12:1 (система 2). Для обнаружения продуктов реакции на хроматограмме в качестве проявители использовали УФ-лампу CAMAG UV-254/366, йодную камеру и реактив Драгендорфа. Температуру плавления всех синтезированных веществ измеряли с помощью прибора “BUCHI Melting Point М-560”.

В одногорлой колбе 1 ммоль гетероциклической кислоты и 20 моль.% катализатора (a/B(OH)3, b/CuCl, c/Si(OC2H5)4) в 20 мл толуола перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 2 часов. Смеси перенесли в круглодонную колбу и добавили 1.2 ммоль гомовератриламина. Колбу помещали в обратный холодильник через насадку Дина-Старка и кипятили в течение 12 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. Растворитель отгоняли в вакууме, а оставшуюся массу растворили в 50 мл хлороформа. Раствор сначала промывали в 3% растворе HCl, затем в дистиллированной воде до нейтральной реакции. Его промывали повторно в 2% растворе NaOH, затем снова в дистиллированной воде до тех пор, пока среда не стала нейтральной. Хлороформ упаривали и высушивали, реакционную массу растворяли в ацетоне, кристаллизовали и фильтровали продукт.

N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-3-имидазол-1-ил-пропионамид (3a), C16H21N3O3. Получено 0.147 г продукта (68%) из 0.155 г (0.144 мл, ρ=1.074 г/см3, 0.86 ммоль) гомовератриламина и 0.1 г (0.714 ммоль) 3(1H-имидазол-1-ил) пропионовой кислоты, 8.85 мг борной кислоты. Rf = 0.5 (система 1).   ИК-спектр (v, см-1): 3252 (NH), 2931 (Ar-CH), 1647 (N-C=O). Спектр 1Н ЯMР (600 МHz, СDCl3, d, м.д., J/Hz): 2.43 (2H, т, J=6.5; H-2'); 2.63 (2H, т, J=7.2; H-α) 3.37 (2H, кв, J=7.1; H-β); 4.18 (2H, т, J=6.5; H-3'); 3.76 (3H, с, OCH3); 3.74 (3H, с, OCH3); 6.57 (1H, дд, J=2.0; 8.0, H-6); 6.83 (1H, с, H-4'); 6.86 (1H, с, H-5'); 6.93 (1H, т, J=5.1, NH; 7.24 (1H, с, H-6'); 6.60 (1H, д, J=2, H-2); 6.71 (1H, д, J=8.0; H-5). 

N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-3-имидазол-1-ил-бутирамид (3b), C17H23N3O3. Получено 0.156 г продукта (76%) из 0.141 г (0.13 мл, ρ=1.074 г/см3, 0.78 ммоль) гомовератриламина и 0.1 г (0.65 ммоль) 3(1H-имидазол-1-ил) бутановой кислоты, 8.0 мг борной кислоты. Rf = 0.6 (система 2). ИК-спектр (v, см-1): 3247 (NH), 2932 (Ar-CH), 1658 (N-C=O). Спектр 1Н ЯМР (600 МHz, СDCl3, d, м.д., J/Hz): 1.46 (3H, д, J=6.9; CH3 - 3'); 2.47 (2H, д; J=7.0 H2 - 2'); 2.52 (2H, м; H - α); 3.35 (2H, м; H2 -β); 3.76 (6H,  с, 2OCH3); 4.70 (1H, м, H -3'); 6.04 (1H, уш.т, NH); 6.56 (1H, дд; J=2.0, 8.0; H - 6); 6.59 (1H, д, J=2.0, H-2); 6.71 (1H, д, J=8.1; H - 5); 6.87 (1H, уш.с, H - 4'); 6.92 (1H, уш.с,  H-5'); 7.50 (1H, уш. с,  H-6').

N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-3-(2-метилимидазол-1-ил)-бутирамид (3c), C18H25N3O3. Получено 1.42 г продукта (72%) из 0.13 г (0.121 мл, ρ=1.074 г/см3, 0.718 ммоль) гомовератриламина и 0.1 г (0.595 ммоль 3(2-метил-1H-имидазол-1-ил) бутановой кислоты, 7.38 мг борной кислоты. Rf = 0.68 (система 1).  ИК-спектр (v, см-1): 3249 (NH), 2936 (Ar-CH), 1655 (N-C=O). Спектр 1Н ЯМР (600 МHz, СDCl3, d, м.д., J/Hz): 1.38 (3H, д, J=6.9; CH3-3'); 2.35 (3H, с; CH3 - 6'); 2.44 (2H, м; CH2 - 2'); 2.59 (2H, м; H2 - α); 3.33 (3H, J=6.0; 7.0, CH2 - β); 3.75 (3H, с, -OCH3); 3.83 (3H, с, -OCH3); 4.66 (1H, м; H - 3'); 5.61 (1H, NH); 6.56 (1H, дд, J=2.0, 8.0; H - 6); 6.60 (1H, д, J=2.0; H – 2); 6.72 (1H, д, J=8.0, H-5); 6.79 (1H, д, J=1,0, H-4'); 6.87 (1H, уш. с, H-5').

N-(3,4-диметоксифенэтил)-3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-4-ил) пропанамид (3d), C18H24N3O4. Получено 0.147 г продукта (78%) из 0.118 г (0.11 мл, ρ=1.074 г/см3, 0.652 ммоль) гомовератриламина и 0.1 г (0.543 ммоль) 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-4-ил] пропионовой кислоты, 6.74 мг борной кислоты. Rf = 0.73 (система 2). ИК-спектр (v, см-1): 3320 (νNH), 2918 (Ar-CH), 1636 (N-C=O). Спектр 1Н ЯМР (600 МHz, СDCl3, d, м.д., J/Hz): 2.56 (2H, т, J = 6.5, H-2''), 2.82 (2H, т, J = 5.6, H-1''), 3.54 (2H, кв, J = 7.1, H-α), 2.4 (2H, т, J = 7.2, H-β), 3.75 (3H, с, OCH3), 3.83 (3H, с, OCH3), 4.01 (2H, т, J = 4.3, 4''), 6.65 (1H, с, H-1'), 6.67 (1H, дд, J = 2.0, 7.6, H-6), 6.77 (1H, с, H-2), 6.93 (1H, д, J = 2.3, H-5), 7.24 (1H, с, H-3'), 8.01 (1H, т, J = 5.2, NH). 

Обсуждение результатов

Уникальная структура молекулы гетероциклической кислоты требует особых условий для реакций, в которых они происходят. Получены амиды многих гетероциклических кислот, обладающие уникальными свойствами. Из обзора литературы следует, что гетероциклические кислоты практически не использовались в синтезе гетероциклических амидов на основе гомовератриламина. Соединения, гомовератриламин содержащие гетероциклы, синтезируются крайне редко, и их свойства изучены недостаточно. Однако гетероциклы в гетероциклических кислотах составляют основу многих фармакологически активных препаратов. С этой целью нами были проведены реакции амидирования гетероциклических кислот, содержащих различные гетероатомы. Реакции с одноосновными кислотами проводились по следующей схеме:

В результате синтеза были получены продукты с различным выходом (таблица №1) в зависимости от катализатора. 2d кислота дал продукт (3d), сохранивший гидроксиэтильный фрагмент, который было невозможно получить в термическое амидирования. 

Таблица 1.

Сравнительный выход продуктов термический и каталитический реакции

- не получено целевой продукт синтеза

*получено продукт дегидратация

Выводы

Выход амидов, синтезированных каталитическим методом, был больше по сравнению с термическим методом. Для амидирования выбранных гетероциклических кислот были достигнуты мягкие условия реакции. При проведении реакций в среде растворителя было замечено, что реакции протекают легко и с хорошим выходом при образовании однородной смеси кислоты и катализатора, тогда как в присутствии активатора, плохо растворимого в толуоле, такого как CuCl, был получен противоположный результат. Таким образом, борная кислота может служить эффективным катализатором амидирования гетероциклических кислот.

Список литературы:

1. Valeur E., Bradley M. Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents //Chemical Society Reviews. – 2009. – Т. 38. – №. 2. – С. 606-631.
2. De Figueiredo R.M., Suppo J.S., Campagne J.M. Nonclassical routes for amide bond formation //Chemical reviews. – 2016. – Т. 116. – №. 19. – С. 12029-12122.
3. Sun A. et al. Nonpeptide inhibitors of measles virus entry //Journal of medicinal chemistry. – 2006. – Т. 49. – №. 17. – С. 5080-5092.
4. Юсупов А.Б., Алимова М. Синтез амидов гетероциклических кислот //Universum: химия и биология. – 2020. – №. 7 (73). – С. 100-103.
5. Gernigon N., Al-Zoubi R.M., Hall D.G. Direct amidation of carboxylic acids catalyzed by ortho-iodo arylboronic acids: catalyst optimization, scope, and preliminary mechanistic study supporting a peculiar halogen acceleration effect //The Journal of organic chemistry. – 2012. – Т. 77. – №. 19. – С. 8386-8400.
6. Sawant D.N. et al. Diboron-catalyzed dehydrative amidation of aromatic carboxylic acids with amines //Organic letters. – 2018. – Т. 20. – №. 15. – С. 4397-4400.
7. Lanigan R.M., Starkov P., Sheppard T.D. Direct synthesis of amides from carboxylic acids and amines using B (OCH2CF3)3 //The Journal of organic chemistry. – 2013. – Т. 78. – №. 9. – С. 4512-4523.
8. Mohy El Dine T. et al. Catalytic chemical amide synthesis at room temperature: One more step toward peptide synthesis //The Journal of organic chemistry. – 2015. – Т. 80. – №. 9. – С. 4532-4544.
9. Ramachandran P.V., Hamann H.J., Choudhary S. Amine-boranes as dual-purpose reagents for direct amidation of carboxylic acids //Organic Letters. – 2020. – Т. 22. – №. 21. – С. 8593-8597.
10. Ramachandran P.V., Hamann H.J. Ammonia-borane as a Catalyst for the Direct Amidation of Carboxylic Acids //Organic Letters. – 2021. – Т. 23. – №. 8. – С. 2938-2942.
11. Pan B. et al. Heterocyclic Boron Acid Catalyzed Dehydrative Amidation of Aliphatic/Aromatic Carboxylic Acids with Amines //The Journal of Organic Chemistry. – 2023. – Т. 88. – №. 5. – С. 2832-2840.
12. Grosjean C. et al. Intensified azeotropic distillation: a strategy for optimizing direct amidation //Organic Process Research & Development. – 2012. – Т. 16. – №. 5. – С. 781-787.
13. Al‐Zoubi R.M., Marion O., Hall D.G. Direct and waste‐free amidations and cycloadditions by organocatalytic activation of carboxylic acids at room temperature //Angewandte Chemie International Edition. – 2008. – Т. 47. – №. 15. – С. 2876-2879.
14. Saidov A.S., Levkovich M.G., Vinogradova V.I. Synthesis of 1-alkyltetrahydroisoquinolines //Chemistry of natural compounds. – 2013. – Т. 49. – С. 897-901.
15. Саидов А.Ш., Виноградова В.И. Синтез тетрагидроизохинолинов на основе гомовератриламина и пиридиновых кислот //Узбекский химический журнал. – 2014. – №2. – С. 16-19.
16. Saidov A.S. et al. Synthesis of bis-tetrahydroisoquinolines based on homoveratrylamine and a series of dibasic acids. 1 //Chemistry of Natural Compounds. – 2013. – Т. 49. – С. 302-304.
17. Saidov A.S. et al. Synthesis of bis-Tetrahydroisoquinolines Based on Homoveratrylamine and Dibasic Acids. 2 //Chemistry of natural compounds. – 2014. – Т. 49. – С. 1099-1104.
18. Tukhtaev D.B. et al. Synthesis and Cytotoxicity of N-(3, 4-Dimethoxyphenyl) Ethylamides of N-Benzoyl-α-Amino Acids //Chemistry of Natural Compounds. – 2019. – Т. 55. – С. 700-704.
19. Tukhtaev D., Yusupov A., Vinogradova V. Synthesis of new Amides based on N-Phthaloyl-α-Amino Acids //Egyptian Journal of Chemistry. – 2021. – Т. 64. – №. 6. – С. 3049-3058.