СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРАЗИНОВ В УСЛОВИЯХ РЕАКЦИЙ «ЗЕЛЁНОЙ ХИМИИ»

АННОТАЦИЯ

Малые органические соединения служат биоактивными скелетами и являются важным компонентом при разработке лекарственных средств. В последние годы внимание исследователей сосредоточено на гидразинах, содержащих различные заместители, так как они обладают очень важными фармакологическими свойствами, что делает их перспективным вариантом для разработки новых биологически активных лекарственных молекул.

Реакцией замещенных ароматических альдегидов фенилгидразином и семикарбазидом в условиях реакций «зелёной химии» получены соответствующие гидразины с хорошими выходами, которые являются удобными билдинг-блоками для синтеза различных гетероциклических соединений. Изучены влияние растворителей на выход продуктов реакций. Структура синтезированных соединений изучены и однозначно доказаны с помощью физических методов исследований (ИК-, 1Н и 13С ЯМР спектроскопии).

ABSTRACT

Small organic compounds serve as bioactive scaffolds and are an important component in the design of pharmaceutical drugs. In recent years, researchers' attention has been focused on hydrazines containing various substituents, as they possess very important pharmacological properties, making them a promising option for the development of new biologically active drug molecules.

The reaction of substituted aromatic aldehydes with phenylhydrazine and semicarbazide under the conditions of "green chemistry" reactions yielded the corresponding hydrazines in good yields, which are convenient building blocks for the synthesis of various heterocyclic compounds. The effect of solvents on the yield of reaction products was studied. The structure of the synthesized compounds was studied and unambiguously proven using physical research methods (IR, ¹H and ¹³C NMR spectroscopy).

Ключевые слова: ароматические альдегиды, фенилгидразин, тиосемикарбазид, конденсация, замещенные гидразины.

Keywords:aromatic aldehydes, phenylhydrazine, thiosemicarbazide, condensation, substituted hydrazines.

Введение

Гидразины представляют собой важный класс органических соединений, продукты их химических превращений имеют большое значение в химической промышленности. В отличие от многих синтетических гидразинов, в природе встречается лишь небольшая часть гидразинов. На сегодняшний день зарегистрировано 38 природных гидразинов, из них 21 получен из грибов, 13 из актиномицетов и 4 из других источников [1-5].

Среди синтетических производных различных конденсированных, содержащих первичные или вторичные аминогруппы гидразинов, имеются вещества, обладающие высокой фармакологической и биологической активностью [6-12](рис.1):

Рисунок 1. Лекарственные средства на основе замещенных гидразинов

Например, в медицинской практике применяют противомикробный - нифуроксазид (I), противовоспалительный - изокарбоксазид (II), противотуберкулезный - изониазид (III), противосудорожный - ипрониазид (IV).

Широта областей применения показывает важность получения синтетических гидразинов различных модификаций и изучения их свойств. Поэтому, проведение целенаправленных исследований синтеза арилгидразинов является перспективным направлением в этой области.

В ходе исследования процессы конденсации реакций гидразиновых производных с заменёнными альдегидами были изучены с использованием различных методов на основе принципов "зелёной химии":

• в одном реакторе;
• при комнатной температуре;
• без катализаторов;
• без токсичных растворителей, то есть экологически безопасные условия.

Материалы и методы

Растворители: гексан, циклогексан, хлороформ, метиловый спирт, этиловый спирт, ацетон, этилацетат высушили и очистили трационной перегонкой. ИК-спектры соединений были получены на спектрометре Система ИК-Фурье 2000 фирмы Perkin-Elmer в таблетках с KBr, ЯМР ¹H и ¹³C спектры были получены на спектрометрах JNM-ECZ 400 (JEOL, Япония) (внутренний стандарт TМС, в d-шкале) с рабочей частотой 400 МГц в растворах дейтерохлороформа (CDCl₃) и диметилсульфоксида (DMSO-d6). Анализ по тонкослойной хроматографии (ТСX) проводили на пластинах “Sorbfil” (Россия) и “Whatman® UV-254” (Германия). Температуру плавления синтезированных соединений определяли в приборах “Boetius” (Германия) и “MEL-TEMP” (США).

1-(4-Нитробензилиден)-2-фенилгидразин (1). Однугорлую колбу, объемом 50 мл поместили 1.51 г 4-нитробензальдегида и 0.97 мл (d=1.1 г/мл)  фенилгидразина (в соотношении 1:1), добавили 6 мл смесь этанола с водой (1:1). Смесь перемешивали 40 минут  при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из этанола и получили 1.97 г (82%) продукт 1, красного цвета, C₁₃H₁₁N₃O₂, R_f=0.82 (гексан:этилацетат – 1:2), с т.пл. 110-112⁰C. ИК-спектр (KBr, ν, см^-1) = 3299 (N-H), 2885 (C_Ar-H), 1595 (C=N), 1492 (C-H), 1266 (C_Ar-N).Спектр¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃+CCl₄, δ, м.д.): 6.92 (1H, тт, J=7.3, 1.2, H-4`), 7.12 (2H, дд, J=8.6, 1.2, H-2`,6`), 7.28 (2H, дд, J=8.6, 7.3, H-3`,5`), 7.67 (1H, с, H-7), 7.75 (2H, д, J=8.9, H-2,6), 7.93 (1H, с, NH), 8.21 (2H, д, J=8.9, H-3,5).Спектр¹³С ЯМР (CDCl₃+CCl₄): 147.23, 143.51, 141,39, 133.56, 129.5, 126.35, 126.22, 126.16, 121.44, 113.20, 96.25, 96.20, 77.30.

1-(4-Хлорбензилиден)-2-фенилгидразин (2). В круглодонную колбу (50 мл) поместили 1.4 г 4-хлорбензальдегида, 0.97 мл (d=1.1 г/мл)  фенилгидразина и 18 мл смесь растворителей (этанол:вода - 1:1). Смесь перемешивали 60 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из этанола иполучили 2 г (88%) продукт реакции 2 желтого цвета, C₁₃H₁₁ClN₂, R_f=0.77 (гексан:этилацетат – 1:2), т.пл. 128-130⁰C. ИК-спектр(KBr, ν, см^-1) 3312 (N-H), 3055 (C_Ar-H), 1597 (C=N), 1401 (C-H), 1293 (C_Ar-N), 643 (C-Cl).Спектр¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 6.90 (1H, тт, J=7.3, 1.2, H-4`),7.12 (2H, дд, J=8.6, 1.2, H-2`,6`),7.28 (2H, дд, J=8.6, 7.3, H-3`,5`),7.65 (1H, д, J=2.1, H-7),7.33 (2H, д, J=8.6, H-2,6),7.58 (2H, д, J=8.6, H-3,5).Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃): 144.43, 134.1, 133.91, 131.04, 129.99, 129.46, 128.94, 127.45, 127.39, 120.51, 112.95, 112.91, 77.33.

1-(2-Метилбензилиден)-2-фенилгидразин (3). Однугорлую колбу поместилипо 3 ммоля 2-метилбензальдегида и фенилгидразина, добавили смесь 18 мл этанола и воды ( в соотношении 1:1), перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из этанола и получили 0.52 г (83%) желтого продукта 3, C₁₄H₁₄N₂,R_f=0.82(гексан:этилацетат – 1:2), т.пл. 118-120⁰C. ИК-спектр(KBr, ν, см^-1): 3297 (N-H), 3025 (C_Ar-H), 1601 (-C=N-), 1401 (C-H), 1281 (C_Ar-N).Спектр¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD+CCl₄, δ, м.д.): 2.47 (3H, с, H-8),6.73 (1H,тт, J=7.3, 1.2, H-4`),7.06 (1H, дд, J=8.7, 1.2, H-2`,6`),7.15 (3H, м, H-3,4,5),7.18 (2H, дд, J=8.7, 7.3, H-3`,5`),7.76 (1H, дт, J=7.5, 1.4, H-6), 8.03 (1H, с, H-7). Спектр¹³С ЯМР (CDCl₃): 145.69, 135.59, 130.46, 128.76, 127.36, 125.73, 127.70, 118.75, 118.75, 112.03, 96, 47.61, 47.39, 47.18, 19.19.

2-(2-Гидроксибензилиден)гидразин-1-карботиоамид (4). Однугорлую колбу, объемом 50 мл поместили по 3 ммоля 2-гидрокси-бензальдегида, тиосемикарбазида и добавили 10 мл этанола, перемешивали 60 минут. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовывали из этанола. Получили 0.43 г (73%) белого вещества 4, C₈H₉N₃OS, R_f=0.53(гексан:этилацетат – 2:3), т.пл. 231-233⁰C. ИК-спектр(KBr, ν, см^-1):3380 (N-H), 3288 (OH) 2933 (C_Ar-H), 1571 (N-H), 1249 (C-NH₂).Спектр ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆+CCl₄, δ, м.д.): 6.78 (1H, тд, J=7.5, 1.1, H-5),6.83 (1H, дд, J=8.2, 1.1, H-3),7.15 (1H, ддд, J=8.6, 7.2, 1.7, H-4),7.66 (1H, д, J=3.0, NH₂), 7.71 (1H, м, H-6), 7.90 (1H, с, NH₂),8.34 (1H, с, H-7), 9.60 (1H, с, 2-OH), 11.29 (1H, с, NH).Спектр ¹³С ЯМР (DMSO-d6): 178.06, 157.02, 131.1, 128.01, 120.43, 119.48, 116.58, 96.12.

2-(4-Метоксибензилиден)гидразин-1-карботиоамид (5). В круглодонную колбу (50 мл) поместили по 3 ммоля 4-метоксибензальдегида и тиосемикарбазида, добавили 10 мл этанола и перемешивали 60 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовывали из этанола. Получили 0.48 г (76%) продукта 5 бежевого цвета. C₉H₁₁N₃OS, R_f=0.63(гексан:этилацетат – 2:3), т.пл. 170-172⁰C. ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 2969 (C_Ar-H), 2838 (O-CH₃), 1507 (N-H), 1249 (C-NH₂). Спектр¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆+CCl₄, δ, м.д.): 3.81 (3H, с, 4-OCH₃),6.87 (2H, д, J=8.8, H-3,5), 7.53 (1H, д, J=3.0, NH₂), 7.65 (2H, д, J=8.8, H-2,6), 7.88 (1H, с, NH₂),7.99 (1H, с, H-7), 11.24 (1H, с, NH).¹³С ЯМР (DMSO-d6): 178.08, 161, 142.7, 129.09, 127.33, 114.28, 96.23, 79.31, 55.41.

Результаты и обсуждение

Продолжая исследования в этом направлении, нами осуществлен конденсация замещенных ароматических альдегидов с фенилгидразином и тиосемикарбазидом в мягких условиях и получены новые гидразины. Их ИК-, ¹Н и ¹³С ЯМР-спектры были проанализированы и оказались согласующимися с соответствующими структурами (1-5).

Рисунок 2. Схема синтеза гидразинов

Эта реакция предполагает нуклеофильную атаку фенилгидразина или тиосемикарбазида, т.е. атака пары электронов атома азота гидразина на углеродный атом карбонильной группы, и увеличивается отрицательный заряд атома кислорода. Под действием протонных растворителей образуются два промежуточных резонансных продукта - геминальный диаминол.ОН-группа (как уходящая группа в процессе конденсации) и от аминогруппы (NH₂)гидразина отделяется протон.В результате депротонирования образуется гидразиновый фрагмент -C=N-NHR и выделяется молекула воды [4-5].

Таблица 1.

Некоторые физико-химические данные полученных гидразинов

Система для ТСХ: *гексан:этилацетат – 1:2; **гексан:этилацетат – 2:3

Из таблицы 1 видно, что для конденсации ароматических альдегидов и фенилгидразина самым оптимальным растворителем является смесь этанола и воды (объемное соотношение 1:1), при этом выходы продуктов составляет 82-88% (соединения 1-3);             а для получения гидразин-1-карботиоамидов (4,5) подходящим растворителем является этанол (выходы 4 и 5 составляет 73% и 76%, соответственно).

Ход реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции полученный осадок отфильтровывали, промывали дистиллированной водой и сушили. Продукты очищали перекристаллизацией из этанола. Температуру их плавления сравнивали с литературными данными. Были получены ЯМР и ИК спектры и подтверждена структура полученных веществ.

На рис.2 приведен ¹Н ЯМР-спектр 1-(4-нитробензилиден)-2-фенилгидразина (1). В спектре ¹H ЯМР ароматические протоны проявляются - в области 6.91 м.д. однопротонный синглет (Ar-H), и двухпротонные дублеты  - при 7.11 м.д. (Ar-H) и 7.26 м.д. (Ar-H), однопротонный синглеты – при 7.67 (NH) и двухпротонные дублеты – при 7.76 (Ar-H) и8.21 м.д. (Ar-H), а также однопротонный дублет – при 7.93 м.д. (Ar-H).

Рисунок 3.  ¹Н ЯМР-спектр 1-(4-Нитробензилиден)-2-фенилгидразина (1)

Заключение

Таким образом разработан эффективный способ получения гидразинов без участия катализатора в условиях «зелёной химии». Конденсация альдегидов и фенилгидразина проводили в различных растворителях - в воде, этаноле, или в смеси воды и этанола (в объемном соотношении 1:1). При этом, вода дала наименьший выход продукта, а смесь равных объемов этанола и воды дает наилучший результат. А синтез гидразинов, полученных путем взаимодействия альдегидов и тиосемикарбазида, при использовании этанола в качестве растворителя протекает с хорошими выходами.

Работа выполнена в рамках бюджетного финансирования  Института химии растительных веществ АН РУз.

Список литературы:

1. Liu Y.P., Fang S.T., Shi Z.Z., Wang B.G., Li X.N., Ji N.Y. Phenylhydrazone and quinazoline derivatives from the cold-seep-derived fung Penicillium oxalicum. Marine Drugs, 2020. 19(1), 9.
2. Wu J., Wang W., Yang Y., Shah M., Peng J., Zhou L., Li D. Phenylhydrazone alkaloids from the deep-sea cold seep derived fungus Talaromyces amestolkiae HDN21-0307. Journal of Natural Products, 2024. 87(5), 1407-1415.
3. Liu W., Ma L., Zhang L., Chen Y., Zhang Q., Zhang H., Zhang W. Two new phenylhydrazone derivatives from the Pearl River Estuary sediment-derived Streptomyces sp. SCSIO 40020. Marine Drugs, 2022. 20(7),
4. Rollas S., Güniz Küçükgüzel Ş. Biological activities of hydrazone derivatives. Molecules, 2007. 12(8), 1910-1939.
5. Конник О. В. Спейсерированные координационные соединения на основе ацилгидразонов салицилового альдегида и его аналогов. Симферополь, Крымский федеральный университет. 2017.
6. Tang L., Yin Q., Xu Y., Zhou Q., Cai K., Yen J., Cheng, J. Bioorthogonal oxime ligation mediated in vivo cancer targeting. Chemical science, 6(4), 2015.  2182-2186.
7. Bakr A.W.F., Hanan M.A., Ghada A.E.A. Synthesis and biological activity of some new 1,2,3-triazole hydrazone derivatives, Eur. Chem. Bull., 2015, V. 4, Iss. 2, P. 106-109.
8. Berdiev A.U., Ortikov I.S., Elmuradov B.Zh. Targeted syntheses of some novel (E)-1-(4-chlorobenzylidene)-2-heterylhydrazines. Academy of sciences of the Republic of Uzbekistan S.Yu. Yunusov Institute of the Chemistry of Plant Substances international scientific conference of young scientists: Actual problems of the chemistry of natural compounds, Abstarcts. Tashkent. 2023. P. 260.
9. Abebe H., Lamma T., Filkale A., Kure, D. Synthesis, charactrization and antibacterial activity of schiff bases derived from phenyl hydrazine derivatives and their Cu (II) and Zn (II) complexes. 2024.
10. Rajarajana M., Senbagam R., Vijayakumar R., Manikandan V., Balaji S., Vanangamudi G., Thirunarayanan, G. Synthesis, spectral studies and antimicrobial activities of some substituted (E)-1-benzylidene-2-(4-bromophenyl) hydrazines. World Scientific News, (2015). (3), 155-171.
11. Salem M.M., Ayyad R., Sakr H., Gaafer A. Design and Synthesis of New Compounds Derived from Phenyl Hydrazine and Different Aldehydes as Anticancer Agents. International Journal of Organic Chemistry, 2022). 12(1), 28-39.
12. Fekri R., Salehi M., Asadi A., Kubicki, M. Synthesis, characterization, anticancer and antibacterial evaluation of Schiff base ligands derived from hydrazone and their transition metal complexes. Inorganica Chimica Acta, 2019. 484, 245-254.