СИНТЕЗ АЗОМЕТИНОВ И АМИДОВ В РЯДУ 1,3,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

АННОТАЦИЯ

В данном научном исследовании на основе 5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола синтезированы различные химические производные, в частности, азометины, амиды и основания Шиффа. В результате этих синтезов, при реакциях с уксусным ангидридом, пропионовым ангидридом и масляным ангидридом, соответствующие амидасодержащие производные были получены с высокой эффективностью. В реакциях с ангидридами, в процессе поэтапного уменьшения метильной группы, N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)ацетамидa был синтезирован с высокой выходностью. Также с использованием различных ароматических альдегидов были проведены конденсационные реакции для синтеза оснований Шиффа, и проанализировано влияние электронных свойств акцепторов или доноров альдегидов на эффективность реакции. В частности, результаты с 4-нитробензальдегидом показали, что негативное мезомерное и индукционное влияние нитрогруппы значительно увеличивает выход продукта. Структуры полученных продуктов были определены с помощью ¹H ЯМР-спектроскопии, и их структура была подтверждена. Реакции были проведены с высокой эффективностью, а свойства синтезированных соединений были определены с помощью хроматографических и физико-химических анализов. Полученные результаты предлагают перспективные направления для синтеза новых биоактивных веществ на основе производных 1,3,4-оксадиазола.

ABSTRACT

In this scientific work, various chemical derivatives, specifically azomethines, amides, and Schiff bases, were synthesized based on 5-(4-aminophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol. As a result of these syntheses, the corresponding amide derivatives were obtained with high efficiency through reactions with acetic anhydride, propionic anhydride, and fatty acid anhydrides. In reactions with anhydrides, the methyl group was gradually reduced, leading to the successful synthesis of N-(4-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)acetamide with high yield. Additionally, Schiff bases were synthesized through condensation reactions with various aromatic aldehydes, and the influence of aldehyde electronic donor or acceptor properties on the reaction efficiency was analyzed. Specifically, results obtained with 4-nitrobenzaldehyde demonstrated that the negative mesomeric and inductive effects of the nitro group significantly enhance the product yield. The structures of the products were determined using ¹H NMR spectroscopy, confirming their structures. The reactions were carried out with high yields, and the properties of the synthesized compounds were identified through chromatographic and physicochemical analyses. The obtained results suggest promising directions for the synthesis of new bioactive compounds based on 1,3,4-oxadiazol derivatives.

Ключевые слова: 5-(4-аминфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиол, Азометины, Амиды, Основания Шиффа, Ангидриды, Уксусный ангидрид, Пропионовый ангидрид, Масляный ангидрид, N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)ацетамид, 1,3,4-оксадиазол, Конденсация, Ароматические альдегиды, 4-нитробензальдегид, ЯМР-спектроскопия, Хроматография, Биоактивные вещества.

Keywords: 5-(4-aminophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, Azomethines, Amides, Schiff Bases, Anhydrides, Acetic Anhydride, Propionic Anhydride, Fatty Acid Anhydride, N-(4-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)acetamide, 1,3,4-oxadiazole, Condensation, Aromatic Aldehydes, 4-Nitrobenzaldehyde, NMR Spectroscopy, Chromatography, Bioactive Compounds.

Введение

В последние годы гетероциклические соединения, имеющие фармакологическое значение, широко изучаются. Оксадиазолы — это пятичленные ароматические гетероциклические соединения, которые благодаря наличию гетероатомов в кольце позволяют вводить различные фармакофорные функциональные группы. Производные оксадиазола обладают широкой фармакологической активностью, и они используются как обезболивающие, антиаллергические, противовоспалительные, противоопухолевые (противораковые), антимикробные, противоэпилептические, противопаразитарные средства, а также средства против тромбоза и других вирусных заболеваний. [1,3]. Наличие связи -N=C-O- в кольце 1,3,4-оксадиазола указывает на их высокую фармакологическую активность. Среди изомеров 1,3,4-оксадиазолов наиболее стабильными являются производные 2,5-замещенных-1,3,4-оксадиазолов, особенно те, где замещены ароматическими группами, которые более стабильны по сравнению с соответствующими алкильными производными. [2,4]. В результате взаимодействия аминосодержащих соединений с альдегидами и кетонами образуются основания Шиффа (имин или азометин) [5,6].

Продолжая эти исследования, были синтезированы несколько N-ацилных и азометиновых производных 5-(4-аминфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола. Известно, что аминогруппа, как и другие функциональные группы, может подвергаться различным химическим превращениям, в ходе которых образуются гетероциклические соединения с различной природой и числом заместителей. Эти реакции позволяют получать разнообразные производные, которые могут проявлять различные физико-химические и биологические свойства, что важно для разработки новых фармакологически активных веществ [7].

Сначала гидразид п-аминобензойной кислоты подвергали реакции с калий этилксантогенатом при температуре кипения этилового спирта, в результате чего с выходом 92% был синтезирован 5-(4-аминфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола (2) [8].

Синтезированное соединение 5-(4-аминфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиол (2) подвергали реакции с ангидридами карбоновых кислот с получением N-ацильных производных, а также с ароматическими альдегидами с образованием оснований Шиффа.

Благодаря высокой реакционной способности ангидридов карбоновых кислот, реакции проводили при комнатной температуре, в результате чего были синтезированы соответствующие N-ацильные производные.

Согласно литературным данным, реакционная способность ангидридов в гомологическом ряду последовательно снижается [9]. Полученные нами экспериментальные результаты подтвердили данную закономерность, что соответствует опубликованным данным. В частности, при проведении реакции с уксусным ангидридом при 30°C в течение 8 часов было получено соединение 3 с высоким выходом (90%).

При проведении реакции с пропионовым и масляным ангидридами при 30°C в течение 8 часов наблюдался низкий выход продукта, а согласно данным тонкослойной хроматографии, на пластинке сохранялись пятна исходного соединения 2, не вступивших в реакцию.

В связи с этим реакции с пропионовым и масляным ангидридами были проведены при 40 °C и 55 °C. В результате соединение 4 было получено с выходом 82%, а соединение 5 с выходом 70% (Таблица).

Таблица.

Некоторые физико-химические величины синтезированных веществ

Экспериментальная часть

ЯМР ¹Н –спектры сняли на приборе Unity-400+ (рабочая частота 600 МГц, внутренный стандарт ТМС, шкала δ) растворители -CD₃COOD, CCl₄, ДМСО-d6. Чистоту продуктов и ход реакции контролировали методом ТСХ на Silufol UV-254 [10].

Синтез (2) вещества. Смесь 50 ммольгидразида п-аминобензойной кислоты и 50 ммоль этилксантогената калия растворили в 100 мл этанола и кипятили 10 ч.

Отогнали растворитель, остаток разбавили водой, подкислили соляной кислотой до рН=5-6. Полученную массу отфильтровали, промывали водой, высушивали на воздухе и перекристаллизовали из этанола, получили мелкие игловидные кристаллы бледно желтого цвета. Выход 92%, т. пл. 235 ⁰С (этанол), Rf=0.49. ¹Н ЯМР-спектр, (ДМСО-d6), δ, м.д. (J, Гц):4.36(2Н, уш. с, NН2), 6.67 (2Н, д, J=8.6, Н-3',5'), 7.51(2Н, д, J=8.6, Н-2', 6'),14.41(1Н, уш. с, NН).

Синтез (3) вещества. В круглодонную колбу с обратным холодильником добавили 0,2 г 5-(4-аминфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола и 1,5 мл уксусного ангидрида. Реакцию проводили при температуре 30 °C в течение 12 часов с постоянным перемешиванием с помощью магнитной мешалки. Затем в реакционную смесь добавили дистиллированную воду и продолжили перемешивание ещё в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Полученный продукт перекристаллизовали из водного этанола. Выход 90%, т. пл. 274-275⁰С. Rf=0.5 (бензол:метанол 5:1).

Структура N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)ацетамида подтверждена методом ¹H ЯМР -спектроскопии: ¹H ЯМР (600 МГц, СD₃OD, δ, м.д., J/Гц): 2.13 (3H, c, COCH₃), 7.73 (2H, тт, J=9, 2.4, ArH-6,8), 7.83 (2H, тт, J=9.6, 1.8, ArH-5,9).

Синтез (4) вещества. Реакцию проводили так же, как при синтезе вещества 3. Получено 0,1 г 5-(4-аминфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола и 1 мл пропионангидрида. Реакцию проводили при температуре 40 °C в течение 12 часов. Образовавшийся реакционный продукт перекристаллизовали из водного этанола. Выход 82%, т. пл. 282-283⁰С. Rf=0.3 (бензол:метанол 5:1).

Структура N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пропионамида подтверждена методом ¹H ЯМР -спектроскопии: ¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD, δ, м.д., J/Гц):1.146 (3H, т, J=17, 8.4, СН₂CH₃), 2.239 (2H, к, J=17.4, 9, СН₂CH₃), 7.61 (2H, тт, J=10.2, 1.8, ArH-6,8), 8.0 (2H, тт, J=10.6, 2.4, ArH-5,9).

Синтез (5) вещества. Реакцию проводили так же, как при синтезе вещества 3. Получено 0,1 г 5-(4-аминфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола и 2 мл масляного ангидрида. Реакцию проводили при постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки при температуре 55 °C в течение 12 часов. Образовавшийся реакционный продукт перекристаллизовали из водного этанола. Выход 70%, т. пл. 270-272⁰С. Rf=0.6 (бензол:метанол 5:1).

Структура N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)бутирамида подтверждена методом ¹H ЯМР -спектроскопии: ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO+CCl₄, δ, м.д., J/Гц): 0.938 (3H, т, J=15, 7.8, СН₂СН₂CH₃), 1.629 (2H, м, СН₂СН₂CH₃), 2.252 (2H, т, J=14.4, 7.2, СН₂СН₂CH₃), 7.723-7.759 (4H, м, ArH-6,8 и 5,9), 9.931 (1H, с, NH-7).

Синтез (6) вещества. С целью синтеза основания Шиффа в отдельные колбы отмеряли 0,0906 г п-нитробензальдегида и 0,0965 г 5-(4-аминфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола в мольном соотношении 1:1,1. Оба соединения растворяли в этаноле при нагревании до полного растворения, после чего растворы объединяли. Полученную насыщенную смесь оставляли при комнатной температуре на ночь для протекания реакции. В результате образовался осадок тёмно-оранжевого цвета — основание Шиффа, который отфильтровали, высушили и очистили методом перекристаллизации.Выход 99.8 %, т. пл. 266-267⁰С. Rf=0.62 (бензол:метанол 5:1).

Структура 5-(4-((4-нитробензилиден)амино)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола подтверждена методом ¹H ЯМР -спектроскопии: ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO, δ, м.д., J/Гц):7.37 (2H, тт, J=10.8, 1.8, ArH-6,8), 8.06 (2H, тт, J=10.2, 2.4, ArH-5,9), 8.19 (2H, тт, J=9.6, 1.8, ArH-13,17), 8.24 (2H, тт, J=9, 1.8, ArH-16, 14) 8.81 (1H, c, =CH-11).

Синтез (7) вещества. Реакцию проводили так же, как при синтезе вещества 6. Получено 96,5 мг 5-(4-аминфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола и 89,4 мг 4-диметилбензальдегида. Полученную реакционную смесь нагревали при 50 °C в течение 25–30 минут, затем выдерживали при комнатной температуре на ночь. В результате образовался жёлтый осадок, который фильтровали, сушили и очищали. Выход 65 %, т. пл. 263-264⁰С. Rf=0.65 (бензол:метанол 5:1).

Структура 5-(4-((4-(диметиламино)бензилиден) амино)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола подтверждена методом ¹H ЯМР -спектроскопии: ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO, δ, м.д., J/Гц): 3.06 (6H, c, N(CH₃)₂), 6.59 (2H, тт, J=8.4, 3, ArH-16,14), 6.67 (2H, тт, J=6.6, 3, ArH-6,8), 7.49 (2H, тт, J=10.2, 1.2, ArH-13,17), 7.59 (2H, тт, J=9, 3 ArH-5, 9), 9.60 (1H, c, =CH-11).

Синтез (8) вещества. Реакцию проводили вышеуказанным методом. Получено 96,5 мг 5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола и о-гидроксибензальдегида. Полученную реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре на ночь. В результате выпал осадок основания Шиффа светло-красного цвета. Полученный продукт был отфильтрован, высушен и очищен методом перекристаллизации. Выход 70 %, т. пл. 255-256⁰С. Rf=0.75 (бензол:метанол 5:1).

Структура 2-(((4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)имино) метил)фенол подтверждена методом ¹H ЯМР -спектроскопии: ¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD, δ, м.д., J/Гц): 6.90 (1H, дд, J=8.4, 1.8, ArH-15), 6.95 (1H, дд, J=7.2, 1.8, ArH-13), 7.29 (1H, тт, J=7.2, 1.2, ArH-14), 7.35 (2H, тт, J=10.8, 1,8,ArH-6,8),7.55 (1H, дд, J=7.2, 1,8,ArH-12), 8.05 (2H, тт, J=10.8, 1,8,ArH-5,9), 8.59, (1H, c, =CH-11).

Синтез (9) вещества. Реакцию проводили вышеуказанным методом. получено 99,6 мг 3,4-диметоксибензальдегида и 96,5 мг 5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола. Полученную реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре на ночь. В результате выпал осадок основания Шиффа светло-жёлтого цвета. Полученный продукт был отфильтрован, высушен и очищен методом перекристаллизации. Выход 86.6 %, т. пл. 250-252⁰С. Rf=0.65 (бензол:метанол 5:1).

Структура 5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола подтверждена методом ¹H ЯМР -спектроскопии: ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO, δ, м.д., J/Гц):3.65 (3H, c, OCH₃), 3.84 (3H, c, OCH₃),7.07 (1H, д, J=9.6, ArH-13), 7.31 (1H, д, J=2.7,ArH-16), 7.35 (1H, д, J=2.4, ArH-12), 7.37 (2H, тт, J=10.8, 1,8,ArH-6,8), 8.06 (2H, тт, J=10.2, 2,7,ArH-5,9), 8.54 (1H, c, =CH-11).

Результаты и обсуждение

Изучение структуры синтезированных веществ (3-5) методами ЯМР ¹Н спектре. Пример N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)бутирамида (5)основной особенностью хмический сдвиг (ХС) является (CH₃) в виде триплета при 0,93 м.д., является метиленовая группа в виде двухпротонного мултиплета при 1,63 м.д., и ещё второй метиленовая группа в виде двухпротонного квартета 2,25 м.д. Принадлежащих ароматической области, при 7,72-7,75 м.д. (4Н, м, ArH-6,8 и 5,9) присутствует, что указывает на наличие четырех средних протонов в бензольном кольце. Сигналы протонов экзоциклической аминогруппы (1Н.с., NН-7) проявлялись в виде синглета при 9,931 м.д. Полученные результаты в ЯМР ¹Н спектре подтверждают структуру соединений 3-5.

Продолжая исследования, были проведены реакции 5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола (2) с некоторыми ароматическими (п-нитро-, п-диметиламино-, 3,4-диметокси- и 2-гидроксибензальдегидами) альдегидами. Изучено влияние электронодонорных и электроноакцепторных заместителей в некоторых ароматических альдегидах на ход реакции.

Реакции 5-(4-аминфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола (2) с вышеуказанными ароматическими альдегидами первоначально проводились в этаноле при комнатной температуре. Только в случае p-нитробензальдегида реакция протекала с количественным выходом продукта. При взаимодействии с другими альдегидами (п-диметиламино-, 3,4-диметокси- и 2-гидроксибензальдегидами) при комнатной температуре на тонкослойной хроматографии наблюдались пятна исходных веществ. В связи с этим реакции с данными альдегидами были проведены в этаноле в присутствии триэтиламина при температуре 40–50 °C, что позволило получить продукты с хорошими выходами (Таблица 1).

Следует отметить, что нитрогруппа оказывает как отрицательное мезомерное, так и индуктивное влияние на бензольное кольцо, что повышает реакционную способность карбонильной группы альдегида. Поэтому реакция с п-нитробензальдегидом протекает быстро уже при комнатной температуре и приводит к получению продукта с количественным выходом (Таблица 1).

Изучение структуры синтезированных веществ (6-9) методами ЯМР ¹Н спектре. Пример ЯМР¹Н-спектре 5-(4-((4-(диметиламино)бензилиден)амино) фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола(7)основной особенностью хмический сдвиг (ХС) является (CH₃)₂ в виде синглета при 3.06 м.д.,принадлежащих ароматической области, при 6.58-6.10 м.д. (2Н, тт, ArH-14,16), 6.66-6.69 м.д. (2Н, тт, ArH-6,8), 7.48-7.51 м.д. (2Н, тт, ArH-13,17), 7.58-7.60 м.д. (2Н, тт, ArH-5,9) присутствует, что соответствует восьми обмену протонов в бензольном кольце. Сигналы протонов (=CH-) группы проявлялись в виде синглета при 9.6 м.д. Полученные результаты в ЯМР ¹Н спектре подтверждают структуру соединений 6-9.

Выводы

Реакции с ангидридами и ароматическими альдегидами на основе 5-(4-аминопенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола показали, что для успешного протекания реакции и получения целевого продукта важным является правильный выбор температуры, продолжительности реакции и соотношения реагентов. Эти факторы существенно влияли на эффективность реакции.

В реакциях ацилирования с ангидридами было установлено, что с увеличением числа метильных групп в гомологическом ряду ангидридов выход целевого продукта снижается. Это связано с тем, что ангидриды с большим числом метильных групп создают трудности в контролировании реакции.

Химическая структура полученных соединений была подтверждена с помощью ¹H ЯМР-спектроскопии, что показало эффективность этого метода для правильной классификации синтезированных соединений.

В целом, эти исследования подчеркивают важность выбора условий реакции и реагентов при синтезе производных оксадиазола и открывают перспективы для дальнейшего изучения их фармакологических свойств. Правильный подбор условий и реагентов может улучшить выход целевых продуктов.

Список литературы:

1. Ismailova D.S., Ziyaev A.A., Elmuradov B.Z., Toshmurodov T.T., Bobakulov Kh.M., Zakirova R.P., J.argetedT synthesis and in vitro bactericidal and fungicidal activities of 2-alkylthio-5-(p-aminophenyl)-1,3,4-oxadiazoles // BasicAppl. Res. – 2016. – 2 . – P. 476.
2. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: Globocan estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries. C // A Cancer J. Clin.– 2018. – 68. – P. 394-424.
3. Seema Nagar, Smriti Raizada, Neha Tripathee. A review on various green methods for synthesis of Schiff base ligands and their metal complexes // Results in Chemistry. – 2023. - 6.  –P. 101153.
4. Ismailova D.S., Ziyaev A.A. The new Schiff bases of 2-alkylthio-5-(4-aminophenyl)-1,3,4 oxadiazoles and their antimicrobial activity // Journal of the Iranian Chemical Society. – 2019. – 16. – P. 545-551.
5. Wang M. et al. Design and synthesis of 3-(4-pyridyl)-5-(4-sulfamido-phenyl)-1, 2, 4-oxadiazole derivatives as novel GSK-3β inhibitors and evaluation of their potential as multifunctional anti-Alzheimer agents //European Journal of Medicinal Chemistry. – 2021. – Т. 209. – С. 112874.
6. Rane R.A., Bangalore P., Borhade S.D., Khandare P.K. Synthesis and evaluation of novel 4-nitropyrrole-based 1,3,4-oxadiazole derivatives as antimicrobial and anti-tubercular agents // Eur. J. Med. Chem. – 2013. - 70. – P. 49.DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.09.039
7. Al-Abdullah E.S., Sebastian S.S.H.R., Al-Wabli R.I., El Emam A.A., Panicker C.Y., Van Alsenoy C. Vibrational spectroscopic studies (FT-IR, FT-Raman) and quantum chemical calculations on 5-(Adamantan-1-yl)-3-[(4-fluoroanilino)methyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole-2-thione, a potential chemotherapeutic agent //Spectrochim. Acta A. – 2014. – 133. – P. 605.
8. Siddiqa A., et al. Synthesis and antibacterial screening of S-substituted derivatives of 5-(3,4-methylenedioxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol // Pak. J. Pharm. Sci. – 2016. – 29. – P. 27.
9. Sharma R., Kumar N., Yaday R. Synthesis, chemical transformation and antimicrobial activity of the products of 5-(4-aminophenyl)-1,3,4-oxadiazolin-2-thiones interaction to alkyl esters of haloacetic acids // Res. Rev. J. Chem. -2015. – 4. – P.  1
10. Nayak S., Gaonkar S.L., Musad E.A., AL Dawsar A.M. 1,3,4-Oxadiazole-containing hybrids as potential anticancer agents: Recent developments, mechanism of action and structure-activity relationships // Journal of Saudi Chemical Society.– 2021. – 25. – Issue. 8. 101284.