ONE POT МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ ВТОРИЧНЫХ СПИРТОВ ДИБЕНЗО-18-КРАУН-6

АННОТАЦИЯ

Разработан one pot метод синтеза вторичных спиртов по реакции Гриньяра в инертной среде, позволяющий увеличить выходы целевых продуктов за счет значительного повышения хемоселективности процесса и подавления параллельных побочных реакций. Ключевой стадией этой реакции является взаимодействие 4´,4´´-дийоддибензо-18-краун-6 с магнием в качестве реактива Гриньяра с различными альдегидами (С₂-С₅) в среде аргона, что позволило разработать новую, передовую технологию синтеза вторичных спиртов дибензо-18-краун-6 с выходами 84-92%. Использование инертной среды при синтезах Гриньяра позволяет получить до 92% выхода целевых продуктов и делает процесс синтеза более безопасным.

ABSTRACT

A one-pot method for the synthesis of secondary alcohols by the Grignard reaction in an inert environment has been developed, allowing for an increase in the yields of target products due to a significant increase in the chemoselectivity of the process and the suppression of parallel side reactions. The key stage of this reaction is the interaction of 4´,4´´-diiododibenzo-18-crown-6 with magnesium as a Grignard reagent with various aldehydes (C₂-C₅) in an argon environment, which made it possible to develop a new, advanced technology for the synthesis of secondary alcohols dibenzo-18-crown-6 with yields of 84-92%. The use of an inert environment in Grignard syntheses allows for up to 92% yield of target products and makes the synthesis process safer.

Ключевые слова: one pot метод, дибензо-18-краун-6, вторичные спирты, реакция Гриньяра.

Keywords: one pot method, dibenzo-18-crown-6, secondary alcohols, Grignard reaction.

Короткая статья В. Гриньяра [1] описывала простой метод приготовления эфирных растворов магнийорганических соединений состава RMgX, сегодня магнийорганические соединения получают в различных растворителях: диэтиловом эфире, тетрагидрофуране [2], с применением циклических эфиров в бензоле, толуоле [3] и др. Реактивы Гриньяра могут вступать во многие полезные реакции с множеством органических [4], и неорганических [5] субстратов. В подтверждение этому свидетельствуют многочисленные публикации с 1900г [6-8] и монографий [9-11].

Авторами [12] сообщается об однореакторном трехэтапном получении симметричных кетонов по реакции Гриньяра. Асимметричное присоединение реагентов Гриньяра к кетонам позволяет модульное конструирование хиральных третичных спиртов [13] с выходом 90-94%.

Вторичные спирты могут быть получены по реакции Гриньяра при взаимодействии магнийорганического соединения с альдегидами. Так, в работе [14] показаны реакции Гриньяра с хиральными оксазолидиновыми альдегидами. Известен синтез высокоэнантиообогащенных вторичных спиртов [15] стереоспецифической реакцией α-карбамоилокси-2-алкенилборонатов и α-карбамоилокси-алкилборонатов с реактивами Гриньяра.

Показано никель-катализируемое присоединение арилбромидов к альдегидам с образованием затрудненных вторичных спиртов [16]. Также вторичные спирты получены фотокаталитическим образованием карбанионов – бензилированием алифатических альдегидов [17].

Третичные спирты также получают по реакции Гриньяра.

Показана реакция восстановительного дегидроксивинилирования третичных спиртов по реакции Гриньяра с помощью катализа Ti [18]. В качестве эффективного метода синтеза третичных спиртов предложено промотированное хлоридом церия нуклеофильное присоединение реагентов Гриньяра к кетонам [19]. Разработан и систематически исследован эффективный однореакторный способ синтеза соединений третичных спиртов с использованием реакции Гриньяра неактивированных алкил- или арилбромидов со сложным эфиром в ТГФ при 65⁰C, катализируемой CuO. Был получен широкий спектр замещенных третичных спиртов с высокими выходами (70-96%). Реакция высоко хемоселективна [20]. Использование готового реагента Гриньяра для синтеза третичных спиртов в удобном исследовательском лабораторном эксперименте с органическими веществами показан в исследовании [21].

Несмотря на вековую историю изучения реакций Гриньяра и большое количество производных краун-эфиров, синтезы Гриньяра с производными дибензо-18-краун-6 являются систематически не изученными и  дискусионными. Актуальным вопросом на сегодняшний день остается выбор простого метода синтеза производных дибензо-18-краун-6, каким может стать реакция Гриньяра.

Целью данного исследования является разработка метода синтеза вторичных спиртов дибензо-18-краун-6 в одну стадию.

Экспериментальная часть.

4´,4´´-ди-(1-гидроксиэтил)-дибензо-18-краун-6 (II). К раствору 0.612 г (1 ммоль)  4´,4´´-дийоддибензо-18 краун-6 (I) в 3 мл бензола (C₆H₆)  прибавляли 0.24 г (10 ммоль) магниевой стружки в инертной среде аргона.  Реакционную смесь нагревали при постоянном перемешивании, для активации магния добавляли  кристаллик йода. После начала реакции реакционную среду нагревали до температуры кипения в течение 30 минут. Затем, к реактиву Гриньяра добавляли по трубке в реакционную среду 1.4 мл (2.5 ммоль, ρ=0.788 г/мл) уксусного альдегида. Спустя 2 часа реакционную смесь гидролизовали слабым раствором соляной кислоты при охлаждении ледяной водой,  добавляли бензол, отделяли на делительной воронке органическую часть, выпаривали на роторном испарителе. Очищали колоночной хроматографией,  носитель силикагель (100/160, 230-400 меш) элюэнт CH₂Cl₂: CH₃OH 100:5. Выход 0.376 г (84%),  т.пл. 118-127⁰С. Лит.данные [23; c. 1232-1236] т.пл. 119-127⁰С. ¹Н-ЯМР  (CDCl₃, 400 МГц) δ_Н, м.д.: 1.43-1.45 (6Н, д, -СН₃), 2.37 (2Н, с, -ОН), 3.90-4.26 (16Н, м, α- и β-О-СН₂), 4.80-4.85 (2Н, м, Аr-СH-ОН ), 6.65-6.67  (2Н, д, Аr-H 6´), 6.77-6.79 (2Н, д, Аr-H 3´), 6.82 (2Н, д, Аr-H 5´). ¹³С-ЯМР (CDCl₃, 100 МГц) δ, м.д.: 25.75 (-²СН₃), 69.17 (-СН-ОН), 69.64-71.07 (β-α-О-СН₂), 111.02 (Аr-С 3´), 111.98 (Аr-С 6´), 119.30 (Аr-С 5´), 141.03 (Аr-С 4´), 148.04 (Аr-С 1´), 149.34 (Аr-С 2´). Элементный анализ: найдено, %: С 62.78, Н 7.47. Вычислено, %: С 64.29, Н 7.14, О 28.57. Брутто формула: C₂₄H₃₂O₈.

4´,4´´-ди-(1-гидрокси-н-пропил)-дибензо-18-краун-6 (III). По методу (II) 0.612 г (1 ммоль) 4´,4´´- дийоддибензо-18-краун-6 (I), 0.24 г (10 ммоль или 10 г/атомов) магния, 5 мл С₆Н₆,  1.79 мл (2.5 ммоль, 1.45 г, ρ=0.81 г/мл) пропаналя. Выход 0.419 г (88%),  т.пл. 134-136⁰С. Лит.данные [23; c. 1232-1236] т.пл. 134-136⁰С.  ¹Н-ЯМР  (CDCl₃, 400 МГц) δ_Н, м.д.: 0.89-0.91 (6Н, м, -СН₃), 1.63-1.87 (4Н, д, -СН₂), 1.96 (2Н, с, -ОН), 3.89-4.24 (16Н, м, α- и β-О-СН₂), 4.52 (2Н, с, Аr-СH-ОН ), 6.58-6.60  (2Н, д, Аr-H 6´), 6.82-6.86 (2Н, д, Аr-H 3´), 6.91 (2Н, д, Аr-H 5´). ¹³С-ЯМР (CDCl₃, 100 МГц) δ, м.д.: 10.10 (-³СН₃), 31.70 (-²СН₂), 75.70 (-СН-ОН), 69.64-71.49 (β-α-О-СН₂), 110.42 (Аr-С 3´), 111.78 (Аr-С 6´), 117.83 (Аr-С 5´), 136.83 (Аr-С 4´), 147.85 (Аr-С 1´), 149.14 (Аr-С 2´). Элементный анализ: найдено, %: С 63.94, Н 7.14. Вычислено, %: С 65.55, Н 7.56, О 26.89. Брутто формула: C₂₆H₃₈O₈.

4´,4´´-ди-(1-гидрокси-н-бутил)-дибензо-18-краун-6 (IV). По методу (II) 0.612 г (1 ммоль) 4´,4´´- дийоддибензо-18-краун-6 (I), 0.24 г (10 ммоль или 10 г/атомов) магния, 5 мл С₆Н₆,  2.25 мл (2.5 ммоль, 1.8 г, ρ=0.80 г/мл) бутаналя. Выход 0.464 г (92%),  т.пл. 154-155⁰С. Лит.данные [23; c. 1232-1236] т.пл. 154-156⁰С.  ¹Н-ЯМР  (CDCl₃, 400 МГц) δ_Н, м.д.: 0.90-0.94 (6Н, м, -СН₃), 1.32 (4Н, т, -³СН₂), 1.80-1.82 (4Н, т, -²СН₂),  2.13 (2Н, с, -ОН), 3.89-4.24 (16Н, м, α- и β-О-СН₂), 4.55 (2Н, с, Аr-СH-ОН ), 6.58-6.61  (2Н, д, Аr-H 6´), 6.66 (2Н, с, Аr-H 3´), 6.73-6.75 (2Н, д, Аr-H 5´). ¹³С-ЯМР (CDCl₃, 100 МГц) δ, м.д.: 14.11 (-⁴СН₃), 19.89 (-³СН₂), 42.13 (-²СН₂),  78.19 (-СН-ОН), 69.64-71.98 (β-α-О-СН₂), 108.92 (Аr-С 3´), 111.87 (Аr-С 6´), 116.73 (Аr-С 5´), 139.51 (Аr-С 4´), 147.86 (Аr-С 1´),  149.22 (Аr-С 2´). Элементный анализ: найдено, %: С 66.01, Н 7.54. Вычислено, %: С 66.67, Н 7.93, О 25.40. Брутто формула: C₂₈H₄₀O₈.

4´,4´´-ди-(1-гидрокси-н-пентил)-дибензо-18-краун-6 (V). По методу (II) 0.612 г (1 ммоль) 4´,4´´- дийоддибензо-18-краун-6 (III), 0.24 г (10 ммоль или 10 г/атомов) магния, 5 мл С₆Н₆,  2.66 мл (2.5 ммоль, 2.15 г, ρ=0.81 г/мл) пентаналя. Выход 0.473 г (89%),  т.пл. 165-168⁰С. Лит.данные [23; c. 1232-1236] т.пл. 165-167⁰С.  ¹Н-ЯМР  (CDCl₃, 400 МГц) δ_Н, м.д.: 0.97-1.01 (6Н, м, -СН₃), 1.45 (4Н, с, -³СН₂), 1.62-1.68 (4Н, м, -⁴СН₂), 1.82-1.91 (4Н, т, -²СН₂),  3.50 (2Н, с, -ОН), 3.88-4.26 (16Н, м, α- и β-О-СН₂), 4.71-4.74 (2Н, д, Аr-СH-ОН ), 6.64-6.66  (2Н, д, Аr-H 6´), 6.75 (2Н, с, Аr-H 3´), 6.79 (2Н, с, Аr-H 5´). ¹³С-ЯМР (CDCl₃, 100 МГц) δ, м.д.: 13.98 (-⁵СН₃), 22.54 (-⁴СН₂), 28.02 (-³СН₂), 38.63 (-²СН₂),  74.51 (-СН-ОН), 69.64-72.18 (β-α-О-СН₂), 108.64 (Аr-С 3´), 111.46 (Аr-С 6´), 116.78 (Аr-С 5´), 136.99 (Аr-С 4´), 147.94 (Аr-С 1´),  148.82 (Аr-С 2´). Элементный анализ: найдено, %: С 64.80, Н 7.39. Вычислено, %: С 67.67, Н 8.27, О 24.06. Брутто формула: C₃₀H₄₄O₈.

Обсуждение и результаты. Синтез вторичных спиртов дибензо-18-краун-6 был осуществлен в соответствии известной в литературе методикой [22]. Ключевой стадией этой реакции является взаимодействие 4´,4´´-дийоддибензо-18-краун-6 с магнием в качестве реактива Гриньяра с различными альдегидами (С₂-С₅) в среде аргона:

I                                     II-V, R= -C₂H₅, -н-С₃Н₇, -н-С₄Н₉, -н-С₅Н₁₁

Использование инертной среды при синтезах Гриньяра позволяет получить до 92% выхода целевых продуктов и делает процесс синтеза более безопасным. При проведении реакции Гриньяра с различными альдегидами был синтезирован ряд вторичных спиртов дибензо-18-краун-6. Соединения II-V выделены препаративной колоночной хроматографией на силикагеле (100/160, 230-400 миш), элюент CH₂Cl₂: CH₃OH=100:2 и полностью охарактеризованиы данными ¹Н-, ¹³С-ЯМР-спектроскопией и элементным анализом.

В ¹Н-ЯМР спектрах соединений II-V характерными являются сигналы протонов гидроксильной группы при 1.96-3.50 м.д., при этом сильнопольные сигналы аналогичных ОН-групп наблюдаются у соединений II и III с небольшим количеством атомов углерода в радикалах. Сигналы 8-ми протонов макроцикла не имеют существенных сдвигов.

В ¹³С-ЯМР спектрах образование вторичных спиртов подтверждается сильнопольными сигналами α-угрлерода, связанного с ОН-группой при 69.17-78.19 м.д. Кроме того, в углеродных спектрах присутствуют сигналы 10-42 м.д. соответствующие атомам углерода – радикала исходного альдегида.

В литературе [23] описаны синтезы вторичных спиртов дибензо-18-краун-6 в 2 стадии: ацилирование дибензо-18-краун-6

с последующим восстановлением ацилпроизводных до целевого продукта:

При детальном анализе двухстадийного синтеза видно, что общий выход целевых продуктов достаточно низкий:

При учете минимальных выходов в реакции ацилирования (33%) и при восстановлении 50%, суммарный выход вторичного спирта составляет 17%. При расчете максимальных выходов получаем ацилирование 78%, восстановление 85%, суммарный выход 66%.

При использовании реакции Гриньяра эти синтезы также проходят в 2 стадии: образование реактива Гриньяра из 4´,4´´-дийоддибензо-18-краун-6 и взаимодействие с альдегидами. Однако, выделять, очищать, охарактеризовывать и мн.др. реактив Гриньяра нет необходимости. И все 2 стадии реакции проводятся в 1 колбе (в одном реакторе), что значительно облегчает технику эксперимента и выходы вторичных спиртов дибензо-18-краун-6 составляют 84-92%.

Заключение. Разработан one pot метод синтеза вторичных спиртов по реакции Гриньяра в инертной среде, позволяющий увеличить выходы целевых продуктов за счет значительного повышения хемоселективности процесса и подавления параллельных побочных реакций. Ключевой стадией этой реакции является взаимодействие 4´,4´´-дийоддибензо-18-краун-6 с магнием в качестве реактива Гриньяра с различными альдегидами (С₂-С₅) в среде аргона, что позволило разработать новую, передовую технологию синтеза вторичных спиртов дибензо-18-краун-6 с выходами 84-92%. Использование инертной среды при синтезах Гриньяра позволяет получить до 92% выхода целевых продуктов и делает процесс синтеза более безопасным.

Список литературы:

1. Grignard V., Surquelques nouvelles combinaisons organometalliques du magnesium et leur application a des synthests d’alcohols et d’hydrocarbures // Compt. Rend. Acad. Sci. – 1900.  –№ 130. –Р. 1322-1324.
2. Colas K.,  Santos A. C.,  Kohlhepp S.V., A. Mendoza Direct Addition of Grignard Reagents to Aliphatic Carboxylic Acids Enabled by Bulky turbo-Organomagnesium Anilides  // Chemistry a European Journal. –2022. –Vol. 28.  –Р. 1-9. https://doi.org/10.1002/chem.202104053  
3. Kadam  A., Nguyen M., Kopach M., Richardson P., Gallou F., Wan Z.-K., Zhang W. Comparative performance evaluation and systematic screening of solvents in a range of Grignard reactions // Green Chemistry. –2013. –Vol. 15. –№ 7. –P. 1880-1888. doi:10.1039/c3gc40702k 
4. Battula S., Desai A. A., Soni J. Y., Mehta D.P. Accessing Grignard Reluctant Aldehyde in 2-Oxoaldehyde by Organocuprates to Give [1,2] Addition and Oxidative Coupling Reactions // ACS Omega. –2022. –Vol. 7. –№ 6. –Р. 5069–5078  https://doi.org/10.1021/acsomega.1c06031
5. Haque A.,  Alenezi K. M., Moll H. E.,  Khan M.S., Wong W.-Y. Synthesis of Mixed Arylalkyl Tertiary Phosphines via the Grignard Approach // Molecules. –2022. –Vol. 27. –№ 13. –Р. 4253 – 4262 doi.org/10.3390/ molecules27134253
6. Eisenstein O. From the Felkin-Anh Rule to the Grignard Reaction: an Almost Circular 50 Year Adventure in the World of Molecular Structures and Reaction Mechanisms with Computational Chemistry // Israel Journal of Chemisrty, –2022.  –Vol. 62. –№ 1-2. –Р. 1-8.  https://doi.org/10.1002/ijch.202100138
7. Haroon M. et al. Grignard Reaction: An ‘Old-Yet-Gold’synthetic gadget toward the synthesis of natural Products: A review //Arabian Journal of Chemistry. – 2024. – С. 105715. https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2024.105715
8. Gorbatsevich O. B., Papkov V. S., Muzafarov A. M. Synthesis of polycarbosilanes by the Grignard reaction from (chloroalkyl) trialkoxysilanes //Russian Chemical Bulletin. – 2023. – Т. 72. – №. 3. – С. 764-777. DOI: 10.1007/s11172-023-3840-4
9. Rheinholdt H. Fifty years of the Grignard reaction //Journal of Chemical Education. – 1950. – Т. 27. – №. 9. – С. 476.
10. Miller J. A. Relative Rates of Addition and Reduction in the Grignard Reaction. – Stanford University, 1960.
11. Hirokazu U., Sato F. Metal-Catalyzed Reactions.
12. Pfennig S., Villella R.C., Nikodemus J., Bolm C. Mechanochemical Grignard Reactions with Gaseous CO₂ and Sodium Methyl Carbonate // Angew. Chem.Int. Ed. –2022.  –№ 61. –P. 1-6.  https://doi.org/10.1002/ange.202116514
13. Monasterolo C., O'Gara R., Kavanagh S.E., Byrne E., Bieszczad B., Murray O., Wiesinger M., Lynch R.A., Nikitin K., Gilheany D.G. Asymmetric addition of Grignard reagents to ketones: culmination of the ligand-mediated methodology allows modular construction of chiral tertiary alcohols // Chem. Sci., –2022. –№ 13. –P. 6262-6269, doi:10.1039/D1SC06350B 
14. Reyes J. M., Tumaneng J., Yu G.U. Facile Grignard Reaction Demonstration Using Molecular Sieved Dried Solvent // ACS Chem. Health Saf. –2022, – Vol. 29. – № 1. – Р. 49–53 https://doi.org/10.1021/acs.chas.1c00015
15. Guisán-CeinosM.,  Martín-Heras V., Soler-Yanes R., Cárdenas D.J., Tortosa M. Copper-catalysed cross-coupling of alkyl Grignard reagents and propargylic ammonium salts: stereospecific synthesis of allenes // Chem. Commun., –2018. –№ 54. –P. 8343-8346. doi.org/10.1039/C8CC03760D
16. Garcia K.J., Gilbert M. M., Weix D.J. Nickel-Catalyzed Addition of Aryl Bromides to Aldehydes To Form Hindered Secondary Alcohols// Journal of the American Chemical Society. –2019. –Vol. 141. –№ 5. –P. 1823-1827 doi:10.1021/jacs.8b13709 
17. Donabauer K., Mayty M., Berger A.L., Huff G., Crespi S., Koenig B.  Photocatalytic Carbanion Generation – Benzylation of Aliphatic Aldehydes to Secondary Alcohols// Chemical Science. –2019. –№ 10. –P. 5162-5166.    doi:10.1039/c9sc01356c 
18. Xie H., Wang S., Wang Y., Guo P., Shu X.-Z. Ti-Catalyzed Reductive Dehydroxylative Vinylation of Tertiary Alcohols // ACS Catal. –2022. –Vol. 12. –№ 2. –P. 1018–1023 https://doi.org/10.1021/acscatal.1c0553
19. Cortés I., Kaufman T., Bracca A.B. A convenient and eco-friendly cerium(III) chloride-catalysed synthesis of methoxime derivatives of aromatic aldehydes and ketones // Royal Society Open Science –2018. –Vol. 5. –№ 5. –P. 180279-180292. doi:10.1098/rsos.180279 
20. Gao F., Deng X.-J., Tang Y., Tang J.-P., Yang J., Zhang Y.-M. A simple and efficient copper oxide-catalyzed Barbier–Grignard reaction of unactivated aryl or alkyl bromides with ester // Tetrahedron Letters, –2014. –Vol. 55. –№  4. –P. 880–883. doi:10.1016/j.tetlet.2013.12.042 
21. Koller S., Gatzka J., Wong K.M., Altmann P.J., Pöthig A., Hintermann L. Stereochemistry of the Menthyl Grignard Reagent: Generation, Composition, Dynamics, and Reactions with Electrophiles // The Journal of Organic Chemistry –2018. –№  83. –P.  15009−15028. doi:10.1021/acs.joc.8b02278 
22. Травень В.Ф., Щекотихин А.Е. Практикум по органической химии. Учебное пособие. Изд. «Химия» –2015. – С. 140-144.
23. Ташмухамедова А.К., Сайфуллина Н.Ж., Стемпневская И.А., Абдуллаева Р.А. Получение диалкильных производных 2,3,11,12-дибензо-1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадека-2,11-диена // Биоорган. Химия. –1978. –Т.4. –№ 9. –С.1232-1236.