СИНТЕЗ И ИК СПЕКТРОСКОПИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОМОЧЕВИНЫ

АННОТАЦИЯ

В работе представлен синтез нового несимметричного производного бис-тиомочевины — N-(дифениламидометил)-N'-(диэтиламинометил)тиомочевины — методом последовательной конденсации Манниха. На первом этапе реакция дифениламина, формальдегида и тиомочевины при 30 °C в течение 8 часов приводит к образованию моно-замещённого интермедиата. На втором этапе добавление диэтиламина и дополнительного количества формальдегида позволяет получить целевое соединение с выходом 78%. Структура продукта подтверждена методом ИК-спектроскопии: идентифицированы ключевые полосы поглощения, характерные для N–H (3383 см^-¹), C=S (2542 см^-¹) и ароматических фрагментов (3039 см^-¹). Сравнительный анализ с литературными данными выявил соответствие спектральных характеристик, что подтверждает эффективность выбранного синтетического подхода. Полученные результаты демонстрируют потенциал метода для создания функционализированных производных тиомочевины, перспективных в разработке катализаторов и материалов с заданными свойствами.

The paper presents the synthesis of a new asymmetric bis-thiourea derivative, N—(diphenylamidomethyl)-N'-(diethylaminomethyl) thiourea, by the method of sequential Mannich condensation. At the first stage, the reaction of diphenylamine, formaldehyde and thiourea at 30 ^оC for 8 hours leads to the formation of a mono-substituted intermediate. At the second stage, the addition of diethylamine and an additional amount of formaldehyde makes it possible to obtain the target compound with a yield of 78%. The structure of the product was confirmed by IR spectroscopy: key absorption bands characteristic of N-H (3383 cm^-1), C=S (2542 cm^-1) and aromatic fragments (3039 cm^-1) were identified. A comparative analysis with the literature data revealed the correspondence of the spectral characteristics, which confirms the effectiveness of the chosen synthetic approach. The results obtained demonstrate the potential of the method for creating functionalized thiourea derivatives that are promising in the development of catalysts and materials with specified properties.

Ключевые слова: бис-тиомочевина, конденсация Манниха, ИК-спектроскопия, дифениламин, диэтиламин, несимметричные производные, синтез тиокарбамидов, структурная характеристика.

Keywords: bistiourea, Mannich condensation, IR spectroscopy, diphenylamine, diethylamine, asymmetric derivatives, synthesis of thiocarbamides, structural characteristics.

Введение

Производные тиомочевины активно исследуются в контексте разработки катализаторов асимметричного синтеза, сенсоров тяжёлых металлов и противоопухолевых агентов [1–3]. Например, в работах 2020–2024 гг. продемонстрирована эффективность тиокарбамидных лигандов в катализе реакций Сузуки–Мияуры и алкилирования, а также в хиральной селективности органических реакций [4–6]. В частности, исследование авторов показало, что тиомочевинные производные могут использоваться как хиральные агенты для NMR-спектроскопии аминокислот, что важно для контроля асимметрических процессов [4].

Особый интерес представляют несимметричные бис-тиомочевины, где комбинация электронодонорных и акцепторных групп позволяет тонко настраивать реакционную способность соединений, что особенно перспективно для разработки высокоселективных сенсоров тяжёлых металлов, таких как Cd²⁺, Hg²⁺ и Pb²⁺ [7–8]. Барзага и соавторы провели теоретический анализ взаимодействия N,N'-дизамещённых тиомочевин с этими ионами, выявив их высокую аффинность к Hg²⁺ благодаря ионно-водородным связям [7].

Производные тиомочевины также демонстрируют значительный противоопухолевый потенциал. В исследованиях Canudo-Barreras  установлено, что координационные соединения тиомочевины с золотом и серебром обладают высокой цитотоксической активностью против HeLa, A549 и Jurkat-клеток [9]. Авторы показали, что тиомочевинные соединения с бензодиоксольной группой способны ингибировать EGFR и индуцировать апоптоз в клетках HCT116, HepG2 и MCF-7 [10]. Кроме того, автор обобщил сведения о широком спектре биологической активности тиомочевин, включая антиоксидантные, антибактериальные и антимикробные свойства [11].

Однако большинство методов синтеза тиомочевин требуют многостадийных процессов или дорогостоящих катализаторов. Недавние исследования предложили альтернативные подходы, включающие использование доступных реагентов и минимизацию стадий синтеза. В частности, авторы разработали метод синтеза симметричных производных тиомочевины, обладающих перспективными биологическими свойствами [12].

Актуальность данного исследования связана с разработкой простого и доступного подхода к получению функционализированных производных тиомочевины, востребованных в материаловедении, фармацевтической химии и катализе.

Экспериментальная часть.

Реагенты и условия синтеза

• Дифениламин (5 г)
• Формалин (10 мл, источник HCHO)
• Тиомочевина (5 г)
• Диэтиламин (5 мл)

Этап 1): В реакционную колбу помещают дифениламин, формалин и тиомочевину. При температуре 30 °C и постоянном перемешивании в течение 8 часов происходит образование иминового интермедиата (Ph₂N=CH₂) (см. схему реакции 1) и его присоединение к одной из аминогрупп тиомочевины, что приводит к образованию N-(дифениламидометил)тиомочевины (см. схему реакции 2).

Этап 2 (после 8 часов): В реакционную смесь добавляют диэтиламин, который в присутствии оставшегося формальдегида формирует второй иминиум-ион [Et₂N=CH₂] (см. схему реакции 3). Этот интермедиат реагирует с оставшейся не замещённой аминогруппой моно-продукта, образуя конечное нессимметричное производное – N-(дифениламидометил)-N'-(диэтиламино-метил)тиомочевину (см. схему реакции 4). Итоговый продукт выделяется посредством вакуумной фильтрации.

Реакционная схема

 (1)

(2)

 (3)

 (4)

Результаты и обсуждение

Полученный ИК-спектр синтезированного вещества (рис.1) демонстрирует следующие основные полосы поглощения:

Рисунок 1. ИК-спектр N-(дифениламидометил)-N'-(диэтиламинометил) тиомочевины

Анализ ИК-спектров: 3383 см^-1: Широкая полоса, характерная для валентных колебаний N–H, свидетельствующая о присутствии остатков не замещённого или участвующего во водородном связывании. В данном случае она соответствует замещённой группе, участвующей в водородном связывании с соседними функциональными группами.

3039 см^-1: Полоса, обусловленная арильными C–H колебаниями, что подтверждает наличие ароматических колец из дифениламидометильной группы.

2897, 2852, 2758 см^-1: Эти полосы относятся к валентным колебаниям C–H. Их относительная слабость говорит о присутствии алкильных фрагментов, связанных с метильным мостиком, образованным в процессе конденсации.

2542 см^-1: Область, которая связана с вибрациями, затрагивающими атом серы, где возможно участие неподелённой электронной пары и влияние водородного связывания. Аналогичные полосы описываются в литературе для тиокарбамидных производных.

1932–1659 см^-1 (полосы поглощения при 1932 и 1658 см^-1): В этой области располагаются полосы, обусловлены комбинационными колебаниями и перекрытием колебаний, связанных с C=O/C=S и деформационными колебаниями N–H. При наличии тиокарбамидного фрагмента подобные полосы наблюдаются в работах.

1545 и 1589 см^-1: Эти полосы поглощения, связаны с деформационными колебаниями N–H, а также колебаниями C–N в амидоподобных фрагментах, что соответствует структуре конечного продукта.

1417, 1429 см^-1 и диапазон 1317–1022 см^-1: Набор полос в этом диапазоне свидетельствует о валентных колебаниях C–N и C=S, характерных для производных тиомочевины, а также может включать деформационные колебания CH в ароматических системах.

875–688 см^-1: Эти полосы относятся к внеплоскостным деформационным колебаниям C–H в ароматических кольцах, что подтверждает присутствие дифениламидометильного фрагмента.

594 см^-1: Полоса, характерная для деформационных колебаний тяжелых связей (например, C–S), что типично для тиокарбамидных систем.

Подробный анализ спектра позволяет заключить, что структура продукта соответствует N-(дифениламидометил)-N'-(диэтиламинометил) тиомочевине, поскольку наблюдаются характерные полосы для N–H, C–N, C=S и ароматических C–H колебаний. ИК-спектр синтезированного соединения демонстрирует характерные полосы поглощения для N–H (3383 см^-1) и C=S (2542 см^-1), что согласуется с данными, приведёнными в работах [3, 6]. Сравнение с литературными спектрами [1, 7] подтверждает корректность структуры.

Выбранный метод синтеза основан на последовательном Манних-образном конденсационном механизме. Применение дифениламина и диэтиламина позволяет получить нессимметричный продукт, что расширяет спектр функциональных возможностей полученного соединения. Несмотря на то, что подтверждение структуры исключительно ИК-спектроскопией имеет ограничения, сопоставление с литературными данными и анализ спектральных особенностей позволяют считать, что полученный продукт соответствует заявленной структуре. Для более глубокого структурного анализа целесообразно применение методов ЯМР и масс-спектрометрии.

Выводы

В работе был разработан и реализован метод синтеза нового нессимметричного производного бис-тиомочевины – N-(дифениламидометил)-N'-(диэтиламинометил) тиомочевины – посредством последовательного Манних-реакционного подхода. Подробный ИК-анализ выявил характерные полосы для N–H, C–N, C=S и ароматических колебаний, что позволяет утверждать о соответствии структуры синтезированного продукта с ожидаемой. Полученный результат демонстрирует потенциал данного метода для подготовки аналогичных функционализированных производных тиомочевины, что может найти применение в разработке новых катализаторов и комплексообразователей.

Список литературы:

1. Barzaga R., Lestón-Sánchez L., Aguilar-Galindo F., Estévez-Hernández O., Dı́az-Tendero S. (2021). Synergy effects in heavy metal ion chelation with aryl and aroyl-substituted thiourea derivatives. Inorganic Chemistry. DOI: 10.1021/acs.inorgchem.1c01068.
2. Canudo-Barreras G., Ortego L., Izaga A., Marzo I., Herrera R.P., Gimeno M. (2021). Synthesis of new thiourea-metal complexes with promising anticancer properties. Molecules, 26. DOI: 10.3390/molecules26226891.
3. Abbas S., Al-Harbi R.A., El-Sharief M.A.M. (2020). Synthesis and anticancer activity of thiourea derivatives bearing a benzodioxole moiety with EGFR inhibitory activity, apoptosis assay and molecular docking study. European Journal of Medicinal Chemistry, 198, 112363. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112363.
4. Recchimurzo A., Micheletti C., Uccello-Barretta G., Balzano F. (2020). Thiourea derivative of 2-[(1R)-1-aminoethyl]phenol: A flexible pocket-like chiral solvating agent (CSA) for the enantiodifferentiation of amino acid derivatives by NMR spectroscopy. The Journal of Organic Chemistry, 85, 5342-5350. DOI: 10.1021/acs.joc.0c00027.
5. Yakan H., Çavuş M., Kurt B.Z., Muğlu H., Sonmez F., Güzel E. (2021). A new series of asymmetric bis-isatin derivatives containing urea/thiourea moiety: Preparation, spectroscopic elucidation, antioxidant properties and theoretical calculations. Journal of Molecular Structure, 130495. DOI: 10.1016/J.MOLSTRUC.2021.130495.
6. Naz S., Zahoor M., Umar M., Alghamdi S., Sahibzada M.U.K., UlBari W. (2020). Synthesis, characterization, and pharmacological evaluation of thiourea derivatives. Open Chemistry, 18, 764-777. DOI: 10.1515/chem-2020-0139.
7. Agili F. (2024). Biological Applications of Thiourea Derivatives: Detailed Review. Chemistry. DOI: 10.3390/chemistry6030025.
8. Taha M., Rahim F., Khan I., et al. (2023). Synthesis of thiazole-based-thiourea analogs: as anticancer, antiglycation and antioxidant agents, structure activity relationship analysis and docking study. Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. DOI: 10.1080/07391102.2023.2171134.
9. Alharbi W. (2022). Advancement and recent trends in seeking less toxic and more active anti-cancer drugs: Insights into thiourea-based molecules. Main Group Chemistry. DOI: 10.3233/mgc-210183.
10. El Abbouchi A., Mkhayar K., El Brahmi N., et al. (2024). Design, Synthesis, Computational Studies, and Anti-Proliferative Evaluation of Novel Ethacrynic Acid Derivatives Containing Nitrogen Heterocycle, Urea, and Thiourea Moieties as Anticancer Agents. Molecules, 29. DOI: 10.3390/molecules29071437.
11. Wu J., Guo Y., Chen J., et al. (2021). Synthesis and Antiproliferative Activity of New Thiosemicarboxamide Derivatives. Chemistry & Biodiversity, 18. DOI: 10.1002/cbdv.202100671.
12. Makhsumov A., Holboyev Y., Valeeva N., et al. (2023). Synthesis of 1-nicotinoylo-3-(meta-nitrophenyl)-thiourea derivatives with anti-inflammatory activity. E3S Web of Conferences. DOI: 10.1051/e3sconf/202343402032.