ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АЦЕТИЛМУРАВЬИНОГО ЭФИРА МЕНТОЛА

АННОТАЦИЯ

В статье представлены результаты реакций синтеза ацетилформиатного эфира ментола, на основе которого сначала синтезировано хлорацетильное производное ментола. После изучения и подтверждения физических констант синтезированного ацетилхлорида ментола была проведена реакция в присутствии муравьиной кислоты с целью синтеза конечного продукта – эфира ацетилформиата ментола. Изучены физико-химические константы синтезированных веществ, их структура исследована с помощью ИК- спектроскопии и подтверждена с помощью масс-спектроскопии.

ABSTRACT

The article presents the results of reactions of synthesis of menthol acetyl formate ester, on the basis of which the chloroacetyl derivative of menthol was first synthesized. After studying and confirming the physical constants of the synthesized menthol acetyl chloride, a reaction was carried out in the presence of formic acid in order to synthesize the final product - menthol acetyl formate ester. The physicochemical constants of the synthesized substances were studied, their structure was investigated using IR spectroscopy and confirmed using mass spectroscopy.

Ключевые слова: Ментол, монотерпен, энантиомер, муравьиная кислота, ментол ацетилмуравьиный эфир, спектроскопические методы.

Keywords: Menthol, monoterpene, enantiomer, formic acid, menthol acetylformic ester, spectroscopic methods.

Введение

В настоящее время процесс выделения из растений веществ с высокой биологической активностью и создания на их основе новых лекарственных средств стремительно развивается. Природные соединения, выделенные из различных растений, обладают сильной биологической активностью и имеют большое значение в современной медицине и фармацевтике. Одним из таких природных соединений является ментол.

Ментол (C₁₀H₂₀O) - монотерпеноид, содержащийся в основном эфирных маслах мяты перечной «Mentha piperita L». Физическое состояние его кристаллическое, имеет прозрачный или белый цвет, которое при комнатной температуре является твердым, а при повышении температуры легко растворяется [1]. Ментол имеет несколько изомеров, некоторые из них не имеют запаха, а некоторые имеют запах. Имеющий сильный запах в природе L (-) ментол называется (2R, 2C, 5R) -2-изопропил-5-метилциклогексанолом. Другие изомеры называются изо-ментолом, неоментолом, неоизоментолом и т.д. Ментол является одним из самых популярных ароматических соединений во всем мире. Если в прошлом его в основном извлекали из растений мяты, то сегодня синтез (−) ментола из другого сырья [1] становится все более актуальным.

l-Ментол, ценимый за свой аромат, охлаждающие свойства и биологическую активность, часто производится в виде смеси с d -ментолом, что отрицательно влияет на вкус и запах. Чтобы улучшить чистоту промышленного производства l-ментола, иследователи спроекти ровали липазу Burkholderia cepacia (BCL) для улучшения ее стереоселективности. В то время как BCL дикого типа достигает только 98% энантиомерного избытка, авторы использовали моделирование молекулярной динамики BCL, связанного с ацетатом ментола, в сочетании с методом рационального проектирования вычислений для выявления ключевых участков мутации [2].

Химики из Германии впервые научились энантиоселективно получать неустойчивый изопиперетинол из цитраля, а затем превращать его в полезные вещества- например, ментол. Для этого они использовали имидодифосфатный органический катализатор с подходящей кислотностью. Для применения в медицине и пищевой промышленности ментол выделяют из природных источников, либо синтезируют в три стадии из цитраля или пять стадий мирцена (цитраль и мирцен- природные терпены). И для обоих этих способов необходимы хиралные металлоорганические катализаторы [3].

Рисунок 1. Один из применяемых в промышленности синтезов ментола

В настоящее время ментол и его соединения используются при производстве лекарственных препаратов, продуктов питании и в косметологии. При нанесении на кожу ментол оказывает охлаждающий эффект, поэтому его используют в качестве успокаивающего средства при головных болях. Он является отличным природным антисептиком при острых респираторных заболеваниях, а также входит в состав обезболивающих мазей [4]. Ментол и его производные широко используются в различных биохимических и фармакологических процессах. Сегодня L-ментол широко используется в качестве ароматизатора в пищевой промышленности и фармацевтике. Однако, поскольку ментол, синтезированный из тимола, получается в виде смеси диастереомеров и этот смесь имеется неприятный запах [2-4]. Кроме того, при изучении состава эфирных масел Mentha piperita L. было идентифицировано 23 соединения, которые, как было установлено, обладают более высокой активностью против грибка  «Aspergillus niger” in vitro по сравнению с синтетическим ментолом [5-6].

Представленные в литературе данные свидетельствуют о том, что ментол и его синтетические производные обладают разнообразной биологической активностью и широко используются в пищевой промышленности и фармацевтике [7-8]. Поэтому методы синтеза новых производных ментола, а также изучение химической структуры и биологической активности синтезированных новых веществ являются одним из актуальных направлений научных исследований, посвященных изучению закономерностей связи «структура – ​​активность» [9-10].

Учитывая это, целью данного исследования было проведение реакции хлорацетилирования ментола с монокарбоновыми кислотами (муравьиной и уксусной) и определение химической структуры синтезированных соединений с использованием ИК-спектроскопии [11-12] и масс-спектрометрии [13].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛНАЯ ЧАСТЬ

Методы исследования. Концентрирование, отгонка растворителей, тонкослойная хроматография, сушка, измерения температура плавления веществ, ИК- и масс-спектроскопия.

Приготовление растворы: В работе использовали реагенты квалификации х.ч. и ч.д.а. Исходный раствор реагента готовили растворением в этиловым спирте точной навески реагента, предварительно очищенного двойной перекристаллизацией на водно-этанольном растворе. Использовали органические растворители квалификации х.ч. или предварительно очищали перегонкой, чистоту контролировали по температуре кипения.

Материалы и оборудования. Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) использовали пластины «Silufol» (Чехия). Прибор ПТП ТУ 25-11-1144 для измерения температуры плавление вещества, мешалка магнитная (ММ-5 ТУ 25-11834-80), роторный испарител (ИР-1М) ИК-спектры сняты на ИК-Фурье-спектрометре «FT-IR System-2000» (Perkin-Elmer).

На первой стадии реакции получен ацетилхлорид ментола с выходом 72-73%. Ход реакции контролировали с помощью метода ТСХ и идентифицировали в смеси растворителей хлороформ-толуол-ацетон-бензол (1:1:1:1). Выделяющуюся в результате реакции соляную кислоту удаляли из реакционной среды промывкой водой [9].

Получение конечного продукта ацетилмуравьиного эфира ментола Реакцию проводили в круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником. Для этого 0,58 г (0,01 моль) ацетилхлорида ментола растворяли в 20 мл хлороформа, добавляли к нему 1,38 г (0,01 моль) K₂CO₃ и при охлаждении по каплям добавляли 0,37 мл (0,01 моль) муравьиной кислоты. Полученную смесь затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Был осуществлен синтез (3-метил-6-изопропилциклогексанола) реакцией хлорацетилирования ментола с хлорацетилхлоридом в соотношении 1:1 в присутствии катализатора (схема 1).

 

Схема 1. Получение хлорацетилхлорида производного ментола

Карбонильная группа в хлорацетилхлориде присоединена к атому кислорода в гидроксильной группе в молекуле ментола. С помощью ИК- и масс-спектроскопии изучена структура синтезированного ацетилхлорида ментола, определены некоторые его физико-химические свойства. Установлено, что физико-химические свойства синтезированных веществ соответствуют литературным данным.

На следующем этапе работы было синтезировано новое производное ацетилхлорида ментола с муравьиной кислотой. Ментолацетилхлорид синтезировали с муравьиной кислотой в молярном соотношении 1:1 в присутствии катализатора (K₂CO₃) (схема 2). 

Схема 2. Схема синтеза ацетилмуравьиного эфира ментола

Атом хлора в молекуле ацетилхлорида ментола соединяется с водородом муравьиной кислоты, образуя хлористый водород. Реакцию проводили в круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником. Для этого 0,58 г (0,01 моль) ацетилхлорида ментола растворяли в 20 мл хлороформа, добавляли к нему 1,38 г (0,01 моль) K₂CO₃ и при охлаждении по каплям добавляли 0,37 мл (0,01 моль) муравьиной кислоты. Полученную смесь затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре.

Органический растворитель удаляли из реакционной смеси, а остаток дважды промывали водой. Образовавшийся в процессе промывки органический слой отделяли от водного слоя в делительной воронке. Выход конечного продукта, ацетилформиатного эфира ментола, составил 77%.

Сначала были изучены физико-химические константы полученных веществ, а затем изучено их строение. Структура (рисунки 1-3.) и свойства выделенного продукта исследовали физико-химическим методом (таблица 1)

Таблица 1.

Некоторые физические свойства полученных соединений

Структуру полученного вещества нового производного ментола исследовали методом ИК-, масс-спектроскопии и получили следующие результаты. В ИК-спектрах молекуле наблюдаются валентные колебания некаторых функциональных групп.

Рисунок 2. ИК-спектр Atsetilxloridа ментола

Рисунок 3. ИК-спектр ацетилмуравьиного эфира ментола

В спектрах наблюдаются характерные валентные колебания двух карбонилный групп С=О в образовавшимся эфире наблюдаются в области 1747 см^-1, а валентные колебания, соответствующие группам –СН, -СН2 и -СН3 в молекуле, проявляются в области 2853-2953 см^-1. В области 3200-3600 см^-1 исчезновение сигналов валентных колебаний, принадлежащих гидроксильной группе, свидетельствует об образовании ацетилмуравьиного эфира ментола (рис. 3).

Структура синтезированного нового вещества была изучена с помощью методов масс-спектроскопии [13] и показала следующие результаты.

Рисунок 4. Масс-спектр ацетилмуравьиного эфира ментола

Отношение массы к заряду иона, образованного в масс-спектре ацетилформиата ментола, составляет m/z 271,0877, что имеет относительно низкую интенсивность. Масса с наибольшей интенсивностью составляет m/z 139,14897, что представляет собой фрагмент, образованный путем отщепления воды от молекулы ментола.

Заключение

Таким образом, изучение реакций хлорацетилирования ментола показало, что в этих реакциях высокий выход продукта хлорацетилирования достигается за счет подвижности атома водорода в гидроксильной группе и высокой реакционной способности хлорацетилхлорида. В связи с высоким выходом производного ментола, полученного с хлорацетилхлоридом, синтез был проведен с производными его монокарбоновых кислот.

Определены физико-химические свойства полученных сложных эфиров, а также изучена их структура с помощью УФ- и ИК-спектроскопии. Структура новых сложных эфиров подтверждена методами масс-спектроскопии.

Список литературы:

1. Haifang Mao, Yucheng Zhou, Zhengyang Xu, Yun Zhao, Enhanced enantioselective separation of racemic menthol via reverse-phase high-performance liquid chromatography: Method development and computational insights for pre-screening, Talanta, 10.1016/j.talanta.2024.127062, 282, (127062), (2025).
2. Jinzen Ikebe,  Kazunori Yoshida, Satoru Ishihara, Yoichi Kurumida.Yoichi Kurumida  Computational Design of Burkholderia cepacia Lipase Mutants that Show Enhanced Stereoselectivity in the Production of l-Menthol //  Journal of Agricultural and Food Chemistry// 10.1021/acs.jafc.4c09949. 2025.Vol 73/Issue 8.
3. Schmitz D, Shubert VA, Betz T, Schnell M. Exploring the conformational landscape of menthol, menthone, and isomenthone: a microwave study.// Front Chem. -2015. –V.11.N3(15). doi:10.3389/fchem.2015.00015. eCollection 2015.PMID: 25815287. 
4. Dominik Dylong, Peter J. C. Hausoul, Regina Palkovits, Matthias Eisenacher Synthesis of (−)-menthol: Industrial synthesis routes and recent development. Flavour and Fragrance Journal. 2022. https://doi.org/10.1002/ffj.3699.
5. Douglas A. Klumpp, Robert M. Sobel, Smaro G. Kokkinidou, Brian Osei-Badu Synthesis of Menthol Glycinates and Their Potential as Cooling Agents // ACS Omega, -2020. -Vol.5. N8. -pp.4043–4049.
6. Patent US 6566545B2 , 2016 Menthol derivatives and process for preparing the same // Jae Won Yoo, Duck Hee Kim, Seong Joon Moon, Min Soo Noh.Mishra KP, Ganju L, Sairam M, Banerjee PK, Sawhney RC. A review of high throughput technology for the screening of natural products. Biomedicine & Pharmacotherapy. -2008. -V. 62(2): -pp. 94-98.
7. Mishra R. C., Kumar J. Evaluation of Mentha piperita Linn, as fumigant against the red flour beetle, Tribolium castaneum (Herbst) / Indian Perf., -1983. -Vol.27. - pp. 73–76.
8. Еттибаева Л.А., Абдурахманова У.К., Матчанов А.Д. Спектроскопический анализ соединений, образованных L(-)-ментолом с некоторыми дикарбоновыми кислотами // Научный вестник (СамГУ) 2021. № 3(127). –С.10-14.
9. Абдушукуров.А, Юсуфов.М, Изучение реакции изомерных аминофенолов с хлорацетилхлоридом. Universum. -2020. -№3 (72). -C.74-75
10. Василенко А.Ю., Фролов А. В., Чапаева С. Ч.,// Хим.- фармацевт. журн.   -1985. -Т.19. - С.1335-13395.
11. Тарасевич Б.Н. ИК спектры основных классов органических соединений. Справочные материалы. – М.: МГУ, 2012. - С.54.
12. Инфpaкpaснaя спeктpoскoпия opгaничeских и пpиpoдных сoeдинeний / Вaсильeв A. В., Гpинeнкo E. В., Щукин A. O., Фeдулинa Т. Г. - Сaнкт-Пeтepбуpг: СПбГЛТA, 2007. -30 с.
13. Е.С. Ильиных, Д.Г.Ким. Масс-спектрометрия в органической химии / -Ч.: Издательский центр ЮУрГУ, -2016. – 63c.