СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ МЕНТОЛА С НЕКОТОРЫМИ АМИНОКИСЛОТАМИ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ СТРУКТУРЫ

АННОТАЦИЯ

В данной статье описаны методы синтеза новых производных ментола с некоторыми аминокислотами. Приведены физико-химические константы полученных соединений, такие как температуры плавления, результаты ИК-спектроскопического анализа, а также значения Rf, определенные методом тонкослойной хроматографии. Установлено, что модификация ментола аминокислотами приводит к изменению его физических свойств, включая агрегатное состояние, растворимость, температурные характеристики и спектральные параметры. Полученные соединения могут обладать потенциальной биологической активностью, что подтверждается предварительными исследованиями их антиоксидантных и антимикробных свойств.

ABSTRACT

This article presents the methods for synthesizing new derivatives of menthol with certain amino acids. The physical and chemical constants of the synthesized compounds, including melting points, IR spectroscopic analysis, and Rf values obtained through thin-layer chromatography, are provided. The results indicate that the new compounds differ in physical properties such as appearance, aggregate states, and melting temperatures.

Ключевые слова: Ментол, аланин, изолейцин, глицин, ментолаланин, физико-химические константы, ИК-спектроскопия.

Keywords: Menthol, alanine, isoleucine, glycine, mentholalanine, physical and chemical constants, IR spectroscopy.

В последнее время в лечебных целях и альтернативных методах лечения проявилось значение использования натуральных продуктов, особенно натуральных, изготовленных на основе биологически активных веществ растительного происхождения. Неэффективность традиционных лекарств, неправильное использование синтетических лекарств, побочные эффекты и проблемы с токсичностью вызвали интерес к лекарствам на растительной основе [1-3].

Разработка новых лекарств должна быть рентабельной и экономически эффективной, а сами препараты — менее токсичными. [4]. Кроме того, высокий уровень отказов в клинических исследованиях часто связан с низкой эффективностью лекарств, нецелевыми эффектами или физико-химическими свойствами, такими как стабильность и растворимость, а также с такими факторами, как высокая токсичность и низкая фармакокинетика лекарств [5]. Методы in vivo и in vitro обычно использовались для оценки безопасности лекарств, включая побочные эффекты и токсичность, но эти методы считаются трудоемкими, трудоемкими и дорогостоящими [6]. Из-за высокой стоимости и сложности традиционных методов все больше внимания уделяется быстрым и недорогим способам выявления и прогнозирования целей. Это привело к развитию вычислительных методов, которые широко применяются в разработке новых лекарств. [7].

Ментол и его производные широко используются в парфюмерии, фармацевтической промышленности, а также в производстве пищевых продуктов и табачных изделий в качестве вспомогательных соединений благодаря их аромату и охлаждающему эффекту [8]. Широкое использование ментола в пищевой, фармацевтической и косметической промышленности, например, при создании различных продуктов, обусловлено его уникальным вкусом и освежающим действием. Однако низкая растворимость ментола в воде ограничивает его применение [10].

Ментол получают из натурального масла мяты перечной в виде энантиомера L-ментола или синтезируют с использованием процесса асимметричного синтеза (Haarmann & Reimer). При любом способе производства изоляция от многокомпонентных систем путем дистилляции, экстракции или кристаллизации является необходимым этапом [9].   Химически ментол относится к циклическим монотерпеновым спиртам, которые извлекаются из растения, обычно используется в качестве продуктов для гигиены полости рта, кондитерских изделий и ароматизаторов [10], а также из-за его антиоксидантного, противовоспалительного и обезболивающего действия [11] также используется в качестве лекарственного средства. Лечебные свойства мяты перечной обусловлены наличием в ее составе флавоноидных соединений [11].

Метод гликозилирования органических соединений - один из методов, который может улучшить водорастворимость и биологическую активность негликозилированных соединений [12]. Известно, что сахарные фрагменты молекул модифицируют для улучшения фармакокинетических свойств или усиления биологической активности гликозидов в важных натуральных фармацевтических препаратах. [13]. Сложные эфиры, которые ментол образует с дикарбоновыми кислотами, были синтезированы авторами [14-15]. Были синтезированы новые производные диметолсукцината, ментолмалеината, ментолмалоната, диметолглутарата и исследована их биологическая активность [16-17]. 

В этом контексте, основываясь на результатах вышеуказанных исследований, целью нашего исследования является синтез новых производных ментола с аминокислотами для изучения их потенциальной биологической активности. Для этого мы использовали реакцию взаимодействия гидроксильной группы ментола с карбоксильной группой аминокислот, что позволило получить новые соединения с возможными фармакологическими свойствами.

Материалы и методы

Ментол в количестве 0,013 моль растворяли в 0,5 мл метанола и перемешивали в течение 30 минут. Отдельно 0,01 моль аминокислоты растворяли в 7 мл концентрированной HCl. Полученную смесь перемешивали на магнитной мешалке при температуре 35–40 °С в течение 5–6 часов.

Анализ химической структуры полученных соединений на основе ментола и аминокислот чрезвычайно важен при их изучении. Для определения структуры и правильной идентификации каждого элемента широко используются современные аналитические методы. По сути, мы использовали такие методы, как масс - спектрометрия (MS), инфракрасная спектроскопия (IQ) и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЖХ), для идентификации физических свойств, а также исходной структуры полученных соединений. С помощью инфракрасной спектроскопии были идентифицированы функциональные группы, присутствующие в соединении. Присутствие фенольной гидроксильной группы ментола и других групп, полученных из аминокислот, было подтверждено ИК - спектрами.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) использовалась для проверки чистоты соединений, полученных из ментола и аминокислот. С помощью ВЭЖХ изучалась чистота состава соединений, что в дальнейшем позволило глубже изучить структуру новых веществ, синтезированных такими методами, как ЯМР и МС-спектроскопия.

Эти методы анализа помогают детально изучить структуру новых производных ментола и аминокислот, и это важно для оценки их эффективности и безопасности в качестве лекарств.

Полученные результаты

Синтез новых производных ментола с аминокислотами проводился по следующей схеме реакции:

Изучены физико-химические параметры новых соединений ментола с аминокислотами. Температуры плавления полученных соединений отличаются от исходного ментола, что видно из данных, представленных в таблице 1. Определена растворимость полученных веществ в различных растворителях, а также получение выходы синтезированных соединений, результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Физико-химические параметры новых производных ментола с некоторыми аминокислотами

В ИК-спектре производных вновь синтезированного ментола с аминокислотами валентные колебания C=O карбонильных групп наблюдаются в области 1730–1710 см⁻¹, тогда как валентные колебания групп –OH ментола регистрируются в диапазоне 3500–3250 см⁻¹. Их снижение объясняется уменьшением частоты соответствующих колебаний вследствие замещения гидроксильных групп на ацетильные.

Были определены физико - химические параметры полученных сложных эфиров, структура которых была подтверждена сравнением ИК-спектров со спектрами исходных веществ.

Рисунок 1. А) ИК-спектр ментола; Б) ИК-спектр ментол-аланината

Рисунок 2. C) ИК-спектр ментол-глицината Д) ИК-спектр ментол-гистидината

ИК-спектр ментола характеризуется основными частотами колебаний, характерными для структуры молекулы ментола. Химическая формула ментола-С₁₀H₂₀O, который представляет собой циклический терпеноидный спирт. Группа O-H наблюдается валентные колебания в широком поле около 3300-3500 см^-1, характерные для гидроксильной (O-H) группы в спиртах. C−H Группа в диапазоне 2800-3000 см^-1 наблюдается несколько выраженных пиков из-за деформационных колебаний C-H метильной (CH₃), метиленовой (CH₂) и метиновой (CH) групп. С−О группа имеет деформационное колебание С-О в пределах 1000-1300 см^-1, характерное для спиртов. Был сделан вывод, что в диапазоне 1300-1500 см^-1 могут наблюдаться групповые колебания CH₃ и CH₂.

Анализ ИК - спектроскопии соединения ментола и аланина показывает свойства химических связей и функциональных групп между двумя компонентами. Основная функциональная группа ментола-это группа-ОН, которая находится в диапазоне 3300-3500 см^-1 в ИК-спектре, в то время как аланин демонстрирует значительные пики поглощения в спектре благодаря своим группам-COOH и-NH₂.

В ИК-спектре сложных эфиров частота колебаний в области 3245 см^-1 не наблюдается, что, в свою очередь, указывает на образование сложных эфиров между гидроксильной группой ментола и аминокислотами. В области колебаний функциональных групп в области 1726 см ^–1 наблюдение валентных колебаний группы-С=O еще раз доказывает, опираясь на литературу, что образовалась эфирная связь.

Выводы

В ходе исследования были синтезированы сложные эфиры ментола с рядом аминокислот (аланином, валином, изолейцином, лейцином, глицином, гистидином). Для полученных соединений определены физико-химические свойства, включая температурные характеристики и растворимость. Методом ИК-спектроскопии подтверждена структура синтезированных соединений, выявлены характерные колебания функциональных групп, указывающие на успешное образование сложных эфиров. Полученные результаты могут быть полезны для дальнейшего изучения биологической активности новых производных ментола и их потенциального применения в фармацевтической и медицинской практике.

Список литературы:

1. Rates SM. Plants as a source of drugs. Toxicon. 2001 May 1; 39(5): 603-13.
2. Tang Y, Zhu W, Chen K, Jiang H. New technologies in computer-aided drug design: Toward target identification and new chemical entity discovery. Drug Discovery Today: Technologies. 2006 Sep 1; 3(3): 307-13.
3. Shaker B, Ahmad S, Lee J, Jung C, Na D. In silico methods and tools for drug discovery. Computers in Biology and Medicine. 2021 Oct 1; 137: 104851.
4. Mishra KP, Ganju L, Sairam M, Banerjee PK, Sawhney RC. A review of high throughput technology for the screening of natural products. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2008 Feb 1; 62(2): 94-8.
5. Chang Y, Hawkins BA, Du JJ, Groundwater PW, Hibbs DE, Lai F. A Guide to In Silico Drug Design. Pharmaceutics. 2023 Jan;15(1): 49.
6. M.B.King,H.Al-Najjar,  A method for correlating and extending vapour pressure data to lower temperatures using thermal data: vapour pressure equations for some n-alkanes at temperatures below the normal boiling point/Chem.Eng.Sci.29(1974)1003-1011.
7. Kamatou GP, Vermaak I, Viljoen AM, Lawrence BM (2013) Menthol: a simple monoterpene with remarkable biological properties. Phytochemistry 96:15–25
8. Sahoo MR, Marakanam SU, Varier RR. Development and Evaluation of Essential Oil-based Lozenges using Menthol and Eucalyptus and in vitro Evaluation of their Antimicrobial activity in S. aureus and E. coli. Research Journal of Pharmacy and Technology. 2022; 15(11): 5283-8.
9. Oz Murat, Eslam G. El Nebrisi, Keun-Hahg S.Yang, Frank C.Howarth, Lina T. Al Kury Cellular and molecular targets of menthol actions. Frontiers in Pharmacology. 2017; V.8; 472.
10. 10.Patel T, Ishiuji Y, Yosipovitch G (2007) Menthol: a refreshing look at this ancient compound. J Am Acad Dermatol 57:873-878.
11. Ahmed A, Peters NR, Fitzgerald MK, Watson JA Jr, Hofmann FM, Thorson JS (2006) Colchicine glycorandomization infuences cytotoxicity and mechanism of action. J Am Chem Soc 128:14224–14225.
12. Weymouth-Wilson AC (1997) The role of carbohydrates in biologically active natural products. Nat Prod Rep 14:99–110.
13. Hamburger M, Hostettmann K. Bioactivity in plants: the link between phytochemistry and medicine. Phytochemistry. 1991 Jan 1; 30(12): 3864-74.
14. L.A. Ettibaeva, U.K. Abdurakhmanova, A.D. Matchanov et al. Influence of glycyrrhizic acid, menthol and their supramolecular compounds on the functional activity of rat mitochondria in in-vitro experiments. //Journal of the Korean Chemiсal Society. Vol. 65, No.5. 2021. -РР 313-320. https://doi.org/10.5012/jkcs.2021.65.5.309.
15. L.A.Ettibaeva,  U.K.Abdurakhmanova, A.D.Matchanov Study of Glycyrrhizic Acid:menthol Supramolecular Complexes on Mitochondrial Functional Activity in in-vitro Experiments // Journal of the Korean Chemiсal Society. Vol. 67, No.2. 2023. -РР 99-105. https://doi.org/10.5012/jkcs.2023.67.2.99.
16. Л.А. Еттибаева, У.К. Абдурахманова, А.Д. Матчанов. Спектроскопический анализ соединений, образованных L(-)-ментолом с некоторыми дикарбоновыми кислотами. Научный вестник (СамГУ), 2021, №3(127), с. 10–14.
17. Л. А. Еттибаева, У. Абдурахманова, А. Матчанов и др. Масс-спектрометрический анализ соединений некоторых дикарбоновых кислот с L(-)-ментолом. Вестник УзГУ, 2021, №3(1), с. 267–269.