КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЛАНТАНА С ПРОТИВОРАКОВЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ: ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА И ИЗМЕНЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

АННОТАЦИЯ

Несмотря на то, что эффективность представленных на рынке современных лекарственных препаратов не вызывает сомнения, наблюдается рост потребности в безопасных и новых подходах к лечению онкологических заболеваний. Прогресс может быть достигнут в том числе благодаря «гибридному» подходу медицинской химии – внедрению ионов металлов в клинически применяемые фармакофоры. В настоящей работе изучены особенности синтеза комплексных соединений лантана (III) с противораковыми лекарственными препаратами – тамоксифеном (TAM), доксорубицином (DOX). С использованием программы PASS ONLINE установлено, что полученные соединения обладают пониженной токсичностью относительно не подвергавшегося модификации лекарственного вещества. Как следствие наблюдается значительное снижение нежелательных побочных эффектов (таких, как тошнота, головная боль, слабость).

ABSTRACT

Regardless the fact that the efficiency of modern drugs doesn't raise doubts, there is an increasing need for safe and new approaches to the treatment of oncological diseases. Progress can be achieves thanks to the hybrid approach of medicinal chemistry, namely, by the introduction of metal ions into clinically applied pharmacophores. In this article, the features of the synthesis of complex compounds of lanthanum (III) with anticancer drugs – tamoxifen (TAM), doxorubicin (DOX) - have been studied. Using the PASS ONLINE program, it was found that the obtained compounds have reduced toxicity in contrast to the drug that has not been modified, and there is a significant decrease in undesirable side effects (such as nausea, headache, weakness).

Ключевые слова: лантан, доксорубицин, тамоксифен, PASS ONLINE, химическая модификация, электронная спектроскопия, противораковые препараты.

Keywords: lanthanum, doxorubicin, tamoxifen, PASS ONLINE, chemical modification, electronic spectroscopy,  anticancer drugs.

Введение. Изучение процессов комплексообразования лекарственных препаратов с катионами металлов вызывает большой интерес в процессе разработки новых и совершенствования уже существующих лекарственных препаратов. Так, доксорубицин – производное антрациклинов, содержит в химической структуре четыре кольца, из них два – ароматические, а также сахаридную часть (рис. 1).

Рисунок 1. Структура доксорубицина

Комплексообразователь может связываться как через агликоновое кольцо (совокупность четырёх колец – D, C, B, A, два из которых ароматические), так и с сахарным фрагментом – даунозамином, присоединённым к кольцу А в положении С₇ [2]. Данные научной литературы свидетельствуют о том, что ионы металлов, участвуя во всех биологических процессах с нуклеиновыми кислотами, однозначно влияют на фармакологическую активность и кардиотоксичность доксорубицина [3].  Тамоксифен является антиэстрогенным транс-изомером замещенного трифенилэтилена (рис. 2), который широко применяется для лечения гормонально чувствительного рака молочной железы [3]. Хотя преимущества тамоксифена очевидны, его применение связано с повышенным риском возникновения нарушений менструального цикла, рака матки и тромбоэмболических явлений [5]. Стремление исследователей понизить токсичность рассматриваемого вещества привело к появлению гибридных металлопрепаратов с несколькими терапевтическими эффектами [4].

Рисунок 2. Структура (Z)-2-[4-(1,2-Дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамина (тамоксифена)

Целью настоящего исследования является получение, а также оценка структуры комплексов La(III) с TAM и DOX методом электронной спектроскопии и исследование биологической активности полученных соединений в программе PASS ONLINE.

Экспериментальная часть. Спектры поглощения комплексных соединений лантана с DOX, TAM записаны на спектрофотометре ПЭ-5400 УФ компании «Экросхим». Для проведения синтезов в качестве лигандов использовались: концентрат для приготовления раствора внутрисосудистого и внутрипузырного введения 2 мг/мл Доксорубицин-Лэнс (Компания «Верофарм»), Тамоксифен (таблетки, 20 мг, ООО «Озон»).

Синтез комплекса La(III) с DOX. В исходный раствор для инъекций добавляли NH₄OH (25 %) или водный раствор K₂CO₃ до рН=7. К нему приливали растворённую в воде навеску соли LaCl₃·7H₂O, взятую в соотношении 3:1 по отношению к лиганду. Реакционная смесь перемешивалась на магнитной мешалке в течение часа, после чего была помещена в холодильник для дальнейшего охлаждения. Через 3–5 дней на дне химического стакана выпадал осадок вишневого цвета, который отфильтровали и промыли небольшим количеством дистиллированной воды.

Синтез комплекса La (III) с TAM. 0,23 г лиганда ТАМ растворили в этаноле 96 %, к навеске прилили спиртовой раствор 0,21 г соли  LaCl₃·7H₂O, при комнатной температуре наблюдали выпадение белого студенистого осадка. (Z)-2-[4-(1,2-Дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин (лиганд) предварительно выделяли из таблеток экстракцией из щелочной фазы в хлороформ.

Обсуждение результатов. Были записаны электронные спектры каждого из полученных комплексных соединений. Наблюдался значительный батохромный сдвиг с 486 нм у DOX до 549 нм у комплекса DOX с La (III), что подтверждает изменения в электронной структуре (рис. 3).

Рисунок 3. Электронный спектр DOX (розовая кривая) и комплекса DOX с La (III)

У комплекса лантана с тамоксифеном также происходило смещение в более длинноволновую область спектра – с 220 до 280 нм (рис. 4).

Рисунок 4. Электронный спектр тамоксифена и комплекса TAM с La (III)

С использованием программы PASS ONLINE проведена оценка характеристик вероятности биологической активности лекарственных препаратов и соответствующих им комплексных соединений – данные о вероятности проявления и отсутствия свойства приведены в таблицах 1–8.

Таблица 1.

Физиологическое воздействие доксорубицина

Таблица 2.

Физиологическое воздействие комплекса доксорубицина с La (III)

Для производного доксорубицина наблюдалось значительное понижение вероятности таких побочных эффектов, как гипотония (на 60,13 %), и ототоксичность (20,42 %), а также негативное воздействие на кожу (66,31 %). На 18,78 % возрос противовоспалительный эффект. Стоит отметить, что противоопухолевое воздействие исходного соединения и его комплексного аналога не отличаются (0,955 и 0,956 соответственно).

Таблица 3.

Физиологическое воздействие тамоксифена

Таблица 4.

Физиологическое воздействие комплекса тамоксифена с La (III)

Соединение с тамоксифеном демонстрировало уменьшенную на 19,43 % цитотоксичность, на 22,7 % – негативное воздействие на сосуды. Снизилась на 40,78 % вероятность возникновения слабости. При этом наблюдалось незначительное снижение противоопухолевой активности (с 0,817 до 0,726).

Выводы. В результате проведенных авторами статьи исследований синтезированы комплексные соединения лантана с лигандами: доксорубицином и тамоксифеном, получены их спектральные характеристики. Аналитические сигналы, подтверждающие изменения в электронной структуре – максимумы поглощения при следующих длинах волн: 549 нм, 280 нм. Программа PASS ONLINE показала, что для комплексных соединений лантана с исследуемыми лигандами снижена вероятность возникновения побочных эффектов без значительных изменений для лечебных манипуляций.

Список литературы:

1. de Médina P., Favre G., Poirot M. Multiple targeting by the antitumor drug tamoxifen: a structure-activity study // Current Medicinal Chemistry Anticancer Agents. – 2004. – Vol. 4. – № 6. – Pp. 491–508. – doi: 10.2174/1568011043352696.
2. Feng M., Yang Y., He P., Fang Y. Spectroscopic studies of copper(II) and iron(II) complexes of Adriamycin // Spectr. Acta A. – 2000. – Vol. 56. – Pp. 581–587.
3. Jabłońska-Trypuć A., Świderski G., Krętowski R., Lewandowski W. Newly Synthesized Doxorubicin Complexes with Selected Metals: Synthesis, Structure and Anti-Breast Cancer Activity // Molecules. – 2017. – Vol. 22. – № 7. – Pp. 1106. URL: https://doi.org/10.3390/molecules22071106.
4. Kazimir A., Schwarze B., Lönnecke P., Jelača S., Mijatović S., Maksimović-Ivanić D., Hey-Hawkins E. Exploring the potential of tamoxifen-based copper(II) dichloride in breast cancer therapy // RSC Medicinal Chemistry. – 2023. – Vol. 14. – № 12. – Pp. 2574–2582. doi: 10.1039/d3md00344b.
5. Shagufta I. Achmad Tamoxifen a pioneering drug: An update on the therapeutic potential of tamoxifen derivatives // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2018. – Volume 143. – Pp. 515–531. URL: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.11.056