ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИИ ПРОДУКТА ХЛОРАЦЕТИЛИРОВАНИЯ ПАРААМИНОАЗОБЕНЗОЛА С 5-ФТОРУРАЦИЛОМ

АННОТАЦИЯ

На основе реакции хлорацетилхлорида 5-фторурацила и  парааминоазобензола синтезировано новое производное 5-фторурацила. Полученный продукт растворяется в растворителе ДМФА и имеет желто-коричневый цвет. Процесс синтеза проводилась в две стадии: сначала получен промежуточный продукт парааминоазобензол с хлорацетил хлоридом, полученный продукт взаимодействует с 5-фторурацилом и получают 5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил) фенил)глицил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион. Химическая структура синтезированного соединения подтверждена методами ЯМР спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.

ABSTRACT

Based on the reaction of the chloroacetyl chloride product para-aminoazobenzene with 5-fluorouracil, a new еllow-brown derivative of 5-fluorouracil was synthesized in DMF solvent. The process of product synthesis was carried out in two stages: first, the intermediate product para-aminoazobenzene with chloracyl was obtained, then the obtained product was subjected to interaction with 5-fluorouracil and a new 5-fluoro-1,3-bis((4-(phenyldiazenyl)phenyl)glycyl) pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione product was obtained. The structure of the obtained product was confirmed by NMR and Mass spectrometry.

Ключевые слова: Парааминоазобензол, хлорацетилхлорид, 5-фторурацил.

Keywords: Paraaminoazobenzene, chloroacetyl chloride, 5-fluorouracil.

На основе реакций хлорацетилирования аминосоединений синтезированы многие биологически активные соединения, которые сегодня широко используются в медицинской практике. К таким соединениям относятся противораковые [1,2], противовоспалительные препараты [3,4]. Также на основе аминосоединений синтезированы антибактериальные, болеутоляющие и антимикробные, бактерицидные препараты, и иммуностимуляторы.

Реакции ариламинов с хлорацетилхлоридом проводилось в щелочной среде и растворителях ацетоне и синтезировали 2-хлорацетанилиды [5]. 

Реакции синтеза 6-Метил-1-(тиэтан-3-ил) пиримидин-2,4(1N,3N)-диона проведены в присутствии K₂CO₃. 

Синтезированный N-(4-ацетилфенил)-2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил]ацетамид. используется как синтон в органическом синтезе. На основе N-ацилирования ароматических аминосоединений, О-алкилирования и реакций внутренней молекулярной конденсации синтезированы новые производные бензофурана [6]. Анилид, полученный реакцией 3,4-дифторанилина с хлорацетилхлоридом, применяется в качестве местного анальгетика [7].

5-Фторурацил (5-Fu) является одним из часто используемых для лечения опухолей, таких как рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка и шеи [8].

5-Fu плохо избирателен по отношению опухолей, и поэтому его терапевтическое использование приводит к высокой частоте токсичности для костного мозга, желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Для решения данной проблемы были выполнены многочисленные модификации структуры 5-Fu, в которых 5-Fu присоединен к аминокислотам, пептидам, фосфолипидам и полимерам [9-13]. Замещенные производные 5 фтор урацила продемонстрировали улучшенные фармакологические и фармакокинетические свойства, включая повышенную биологическую активность, селективность, метаболическую стабильность, абсорбцию и более низкую токсичность. В настоящее время в области фармацевтики существует большая потребность в препаратах, которые быстро растворяются в воде, удобны в приеме, нетоксичны, обладают избирательным действием, легко всасываются и полностью устраняют заболевание. Комбинированный подход к синтезу лекарств является основным решением этих проблем.

Поэтому целью данной работы явилось, хлорацетилирование парааминоазобензола с 5-фторурацилом, изучение физико-химических свойств и установление химической структуры методами ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрией.

Результаты и их обсуждение

Реакция парааминоазобензола с хлорацетилхлоридом проводилось по схеме-1. Парааминоазобензол растворяют в ацетонитриле и при постоянном перемешивани туда по каплям добавляют хлорацетилхлорид. Реакцию проводят на водяно-ледяной бане при температуре 0-2°С течение 30-40 мин. Конечный продукт идентифицировали с помощью тонкослойной хроматографии на Silufole (ТСХ) и очищали методом колоночной хроматографии.

Схема 1 Реакция парааминоазобензола с хлорацетилхлоридом

(4-(фенилдиазенил)фенил)глициноилхлорид получен с выходом 80%, сушили при 25°С. На второй стадии реакции (4(фенилдиазенил)фенил)глициноилхлорид реагирован с 5-фторурацилом.

В круглодонной колбе растворяяют 5-Фторурацил в ДМФА. Затем к нему добавляют безводного K₂CO₃, перемешивают на магнитной мешалке в течение 10 минут и полученные (4-(фенилдиазенил)фенил) глициноилхлорида выливают и перемешивают на магнитной мешалке в течение 13-14 часов при температуре 30-40 ^0C. Ход реакции контролировали каждые два часа с помощью ТСХ пластины Силуфол УВ-254. Система элюентов петролейный эфир: ацетон 2-3. По окончании реакции в реакционную колбу заливают 45 мл ледяной воды для удаления растворителя и соли, полученный пористый осадок отделяют и сушат. (Схема-2).

Конечный продукт очищали методом колоночной хроматографиии, в качестве элюента использван петролейный эфир: ацетон (2-5).

Схема-2. Синтез 5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил)фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1H,3H)-диона

Изучение строения синтезированных соединений

Химическое строение 5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил)фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1H,3H)-дион подтверждено методом ЯМР ¹H и ¹³C спектроскопии и хроматоғмасс-спектрометрии.

Рисунок 1. ¹H ЯМР –спектр 5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил) фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1H,3H)-дион

Рисунок 2. ¹³C ЯМР-спектр 5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил)фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1H,3H)-диона

Рисунок 3. Масс спектры 5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил) фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1H,3H)-диона m/z 604.20

Экспериментальная часть

Спектры ¹Н и ¹³С ЯМР регистрировали на спектрометре JNM-ECZ400R (JEOL, Япония) c рабочей частотой 400 МГц для ¹Н в растворах DMSO-D6. В качестве внутреннего стандарта в спектрах ЯМР ¹Н использован ТМС (0 м.д.). В спектрах ЯМР ¹³C в качестве внутреннего стандарта использовался химический сдвиг растворителя (DMSO-D6, 39.520 м.д. относительно ТМС). Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) определяли на квадрупольном времяпролетном масс-спектрометре AB SCIEX QSTAR Elite.

5-фтор-1,3-бис((4-(фенилдиазенил) фенил)глицил) пиримидин-2,4 (1H,3H)-дион;

Выход: 72.5%; т.пл.: 285-287°C; Rf 0,65. Желто-коричневый кристалл. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д J/ Гц): 10.73 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.96 – 7.75 (m, 9H), 7.56 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 5H), 4.73 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д: 165.56, 165.12, 156.70, 156.44, 152.01, 152.00, 149.77, 147.77, 147.68, 141.66, 141.50, 139.81, 137.56, 131.21, 131.17, 131.14, 131.11, 131.06, 130.61, 130.27, 129.43, 123.80, 123.79, 122.37, 122.35, 119.39, 119.38, 119.34, 100.66, 51.25, 44.15, 44.07. HR-ESI-MS m/z 605.20 [M + H]⁺ , 603.19 [M - H]^- (вычислено для C₃₂H₂₅FN₈O₄, 604.20 г).

Выводы

Осуществлен синтез нового производного 5-фторурацила на основе парааминобензола и определены физические свойства, растворимость, температура плавления и константы Rf полученного продукта. Структура полученного продукта была подтверждена методами ЯМР спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.

Список литературы:

1. Liu X.H., Cui П., Song B.A., Bhaduрy П.S., Zhu H.L., Wang S.F. Synthesis, stрuctuрe and antibacteрial activity of novel 1-(5-substituted-3-substituted-4,5-dihydрoпyрazol-1-yl)ethanone oxime esteр deрivatives // Biooрgan. Med. Chem. -2008. –№16. -П. 4075–4082.
2. Рiyadh S.M., Faрghaly T.A., Abdallah M.A., Abdalla M.M., El-Aziz M.Р. New пyрazoles incoрпoрating пyрazolylпyрazole moiety: Synthesis, anti-HCV and antitumoр activity // Euр. J. Med. Chem. -2010. -№ 45. -П. 1042–1050.
3. Huang K.H., Veal J.M., Fadden П.Р., Рice J.W., Eaves J., Stрachan J.П., Baрabasz A.F., Foley B.E., Baрta T.E., Discoveрy of Novel 2-Aminobenzamide Inhibitoрs of Heat Shock Прotein 90 as Пotent, Selective and Oрally Active Antitumoр Agents // J. Med. Chem. -2009. № 52. -П. 4288–4305.
4. Mohaрeb Р.M., Samiр E.M. The Рeaction of cyanoacetylhydрazine with chloрoacetone: Synthesis of 1,2,4-tрiazine, 1,3,4–oxadiazine and theiр fused deрivatives with antitumoр activities // Oпen J. Med. Chem. -2012. № 2. -П. 1–9.
5. Фаттахова И.Я., Мещерякова С.А., Катаев В.А. Синтез новых N-фенилацетамидных производных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона // Башкирский химический журнал. -2014. –Т. 21. -№ 3. –C 33-36.
6. Shuai Xia, Xiu-Hua Wang, Ji-Qiang Liu, Chang Liu, Jian-Bin Chen, Hua Zuo, Yong-Sheng Xie, Wen-Liang Dong, and Dong-Soo Shin. A facial прotocol foр the synthesis of benzofuрan deрivatives by the рeaction of o-hydрoxy aрyl ketone, amine and chloрoacetyl chloрide // Bull. Koрean Chem. Soc. -2014. -V. 35. № 6. -П 1743-1748. httп://dx.doi.oрg/10.5012/bkcs.2014.35.6.1743
7. Гатауллин Р.Р., Давыдова В.А., Исмагилова А.Ф., Зарудий Ф.С., Фатыхов А.А. Синтез и местноанестезирующая активность производных 3,4-дифторанилина // Химико-фармацевтический журнал. - 1999. - Т. 33. - №5. -С. 29-32.
8. Cunningham, D.; James, Р. D. Integрating the oрal fluoрoпyрimidines into the management of advanced coloрectal canceр. Euр. J. Canceр 2001, 37, 826-834.
9. Ozaki, S.; Watanabe, Y.; Hoshiko, T.; Mizuno, H.; Ishikawa, K.; Moрi, H. 5-Fluoрouрacil deрivatives (IV): Synthesis of antitumoр active acyloxyalkyl-5-fluouрacils. Chem. Пhaрm. Bull. 1984, 32, 733-738.
10. Zhang, F. M.; Yao, X. J.; Tian, X.; Tu, Y. Q. Synthesis and Biological Evaluation of New 4β-5- Fu-substituted 4'-Demethyleпiпodoпhyllotoxin Deрivatives. Molecules 2006, 11, 849-857
11. Zhang, C. X.; Zhang, Z. B.; Chen, H. M.; Tang, C. C.; Chen, Р. Y. synthesis of 1,2- and 1,3-Cyclic Пhosпholiпid Conjugates of N1 -(2-Fuрanidyl)-N3 -(2-hydрoxyethyl)-5-fluoрouрacil. Heteрoatom. Chem. 1998, 9, 295-298
12. Jung, E. Y.; Chung, I. D.; Lee, N. J.; Пaрk, J. S.; Ha, C. S.; Cho, W. J. Syntheses, Antitumoр Activities, and Antiangiogenesis of a Monomeр and Its Medium Moleculaр Weight Пolymeрs: Maleimidoethanoyl-5-fluoрouрacil and Its Пolymeрs. J. Пolym. Sci., Пaрt A: Пolym. Chem. 2000, 38, 1247-1256.
13. Lee, J. S.; Jung, Y. J.; Kim, Y. M. Synthesis and Evaluation of N-Acyl-2-(5-Fluoрouрacil-1-yl)- D,L- Glycine as a Colon-Sпecific Прodрug of 5-Fluoрouрacil. J. Пhaрm. Sci. 2001, 90, 1787-1794.