РЕАКЦИИ АМИДНОГО СИНТЕЗА ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ С АРОМАТИЧЕСКИМИ АМИНАМИ

АННОТАЦИЯ

Первоначально амиды были синтезированы путем взаимодействия изоникотиновой кислоты с ароматическими аминами. В реакциях синтеза амидов реакцию проводили без катализатора и изучали влияние природы растворителей. Установлено, что реакция образования ариламидов протекает при высокой температуре в присутствии неполярных органических растворителей. Найдены физические константы синтезированных амидов, а их структура подтверждена методами ИК- и ЯМР-спектроскопии.

ABSTRACT

Amides were originally synthesized by reacting isonicotinic acid with aromatic amines. In amide synthesis reactions, the reaction was carried out without a catalyst and the influence of the nature of the solvents was studied. It has been established that the reaction of arylamide formation occurs at high temperatures in the presence of non-polar organic solvents. The physical constants of the synthesized amides were found, and their structure was confirmed by IR and NMR spectroscopy.

Ключевые слова: изоникотиновая кислота, ароматические амины, ариламид, органический растворитель.

Keywords: isonicotinic acid, aromatic amines, arylamide, organic solvent.

Известно, что карбоновые кислоты, амины и их производные широко распространены среди органических соединений и имеют большое теоретическое и практическое значение. Наличие различных функциональных групп и реакционных центров в молекуле этих соединений позволяет осуществлять на их основе целенаправленный синтез.

Если обратить внимание на историю развития синтеза органических соединений, то можно увидеть, что особое значение имеют исследования на основе карбоновых кислот и аминов. Различные функциональные производные карбоновых кислот: ангидриды кислот, галогенангидриды, сложные эфиры, амиды, нитрилы и синтезированные с их использованием новые производные занимают важное место среди химических соединений в силу своей практической и теоретической значимости. В частности, одной из их особенностей является тот факт, что большая часть этих соединений используется в фармацевтике, медицине и сельском хозяйстве. В качестве примера достаточно привести амидные производные карбоновых кислот, которые являются основными действующими веществами таких препаратов, как парацетамол, фенацетин, фалиминт и пестицидов, таких как аланап, боскалид.

Изучение алкил- и ариламидов карбоновых кислот важно, поскольку это имеет как теоретическое, так и практическое значение. В зависимости от этапов развития органической химии усовершенствованы методы исследования, связанные с изучением химии амидов - их синтеза, строения и практического значения. На ранних этапах амиды кислот были получены действием ангидридов кислот и галогенангидридов на амины, затем были разработаны и другие функциональные производные карбоновых кислот и методы получения амидов кислот с участием карбоновых кислот. Также результаты исследований, проведенные в последние годы, показывают, что изучение строения амидов кислот может дать важные научные инновации науке органической химии. Получены синтетические производные изоникотинамида и синтезирован хлоралкилизоникотинамид путем взаимодействия с гидрохлоридом 2-хлорэтанамина или гидрохлоридом 3-хлорпропан-1-амина в ацетонитриле в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимидаизоникотиновой кислоты [1]. С использованием катализатора rGO-SO₃H (сульфированный восстановленный оксид графена) через 40 минут под ультразвуковым воздействием была получена гетероароматическая карбоновая кислота с высокими выходами изоникотиновая кислота с анилином, 2,4-диметиланилином и соответствующими амидами н-пропиламином [2].

Большое значение имеют эффективные и «зеленые» реакции амидирования. В данной работе было изучено амидирование сложных эфиров алифатическими и ароматическими аминами с использованием трет-бутоксида в условиях окружающей среды. Стоит отметить, что реакция высокоэффективна, быстра, универсальна, экологически чиста и экономична и находит множество практических применений в органическом синтезе, биохимии и промышленной химии [3].

Новый N,N´-(2,5-диметил-1,4-фенилен)диизоникотинамидныйлиганд синтезирован путем взаимодействия 2,5-диметил-1,4-фенилендиамина с гидрохлоридом изоникотинилхлорида в пиридиновом растворителе при 25°С в течение 5 дней [4]. В данной исследовательской работе в присутствии трифенилфосфита 2-пиколиновая кислота и 1,2-фенилендиамины подвергались взаимодействию микроволновым облучением при 50°C в течение 5 минут и при оптимальных условиях реакции  были синтезированы функциональные диамиды [5]. Амиды никотиновой кислоты синтезированы конденсацией никотиновой кислоты, адсорбированной на силикагеле, с различными ароматическими аминами.

Результаты и обсуждение.  Синтез амидов.

Учитывая твёрдое агрегатное состояние изоникотиновой кислоты и ароматических аминов, реакции проводили в присутствии растворителей. Для экспериментов по изучению влияния растворителя изоникотиновой кислоты и ароматических аминов был выбран диметилформамид. Диметилформамид — неполярный органический растворитель, в котором при высоких температурах растворяются изоникотиновая кислота и амины. Поэтому реакции в диметилформамиде проводили при высокой температуре с мольным соотношением реагентов 1:1. Первоначальной целью этого эксперимента было изучению реакции изоникотиновой кислоты с 2,4-дихлоранилином. Реакцию изоникотиновой кислоты с 2,4-дихлоранилином проводили в колбе, снабженной обратным холодильником, при температуре кипения ДМФА на магнитной мешалке в течение 7 часов.

Реакция  проходит по следующей схеме:

R = H, 2,4-Cl,  4-Br, 2,6-CH₃.

Полученный продукт перекристаллизовывали из 40%-ной смеси этанола и воды и сушили в эксикаторе с хлоридом кальция. Определена температура плавления, сняты ИК- и ЯМР-спектры, чистота проверена методом ТСХ.

Продукты реакции изоникотиновой кислоты с ароматическими аминами (растворитель - диметилформамид, температура реакции - 153°С, продолжительность - 7 часов).

Скорость и выход продуктов в этих реакциях изоникотиновой кислоты с ароматическими аминами зависят от силы кислоты и основания.

Изучение строения синтезированных соединений. Структура молекулы синтезированных соединений была проанализирована с помощью ИК-спектроскопии изоникотиновой кислоты, 2,6-ксилидина и амидов, полученных в результате их реакций.

ИК-спектр N-(2,6диметилфенил)изоникотинамида показан на рисунке 1, а ¹Н-ЯМР и ¹³С-ЯМР-спектры на рисунках 2 и 3,соответственно.

Рисунок1. ИК-спектр N-(2,6 диметилфенил)изоникотинамида 

Рисунок 2. ¹H ЯМР -спектр N-(2,6-диметилфенил)изоникотинамида 

Рисунок 3. ¹³C ЯМР-спектр N-(2,6-диметилфенил)изоникотинамида

Экспериментальная часть

ИК-спектры снимали на спектрометре FT-IR/NIRSpectrum 3 (PerkinElmer, Швейцария)с использованием системы НПВО. Спектры ¹Н и ¹³С ЯМР регистрировали на спектрометре JNM-ECZ400R (JEOL, Япония) при рабочей частоте 400 МГц для ¹Н в растворах CD₃OD. В качестве внутреннего стандарта в спектрах ЯМР ¹Н использовали ТМС (0 м.д.). В спектрах ЯМР ¹³C в качестве внутреннего стандарта использовался химический сдвиг растворителя (CD₃OD, 49.00м.д. относительно ТМС).

N-(2,6-метилфенил)изоникотинамид.

 ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3232 (NH), 2888 (-CH2-),1653 (С=O), 1285 (C-N), 1593 (C=C ароматическое кольцо).

¹H NMR-спектр (400 MHz, methanol-D₄) δ 9.12 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (ddt, J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.18 – 7.06 (m, 3H), 2.24 (d, J = 0.7 Hz, 6H).

¹³C NMR-спектр (101 MHz, methanol-D₄) δ 165.33, 151.68, 148.04, 136.02, 135.75, 134.08, 130.60, 127.90, 127.74, 127.40, 124.01, 117.79, 48.11, 47.89, 47.04, 17.05,

N-(4-бромфенил)изоникотинамид.

ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3185 (NH), 1667 (С=O), 1290 (C-N), 1587 (C=C ароматическое кольцо).¹H NMR (400 MHz, метанол -D₄) δ 9.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.29 (s, 1H).

¹³C NMR (101 MHz, METHANOL-D₄) δ 166.29, 152.87, 149.40, 138.97, 137.34, 133.32, 132.87, 125.16, 123.76, 118.27, 115.26, 49.64, 49.00, 48.79,

N-(2,4-дихлорфенил)изоникотинамид

ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3240 (NH), 1695 (С=O), 1297 (C-N), 1580 (C=C ароматическое кольцо).¹H NMR (400 MHz, метанол-D₄) δ 9.12 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H).¹³C NMR (101 MHz, METHANOL-D₄) δ 165.28, 151.92, 148.21, 136.15, 133.31, 132.10, 130.36, 129.20, 128.35, 127.47, 123.95, 110.01, 48.31, 47.03.

N-(фенил)изоникотинамид. ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3348(NH), 1652 (С=O), 1265 (C-N), 1584 (C=C ароматическое кольцо).

¹H NMR (600 MHz, methanol-D₄) δ 9.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.14 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (151 MHz, methanol-D₄) δ 166.37, 152.80, 149.43, 139.56, 137.38, 132.76, 129.95, 125.96, 125.90, 122.36, 48.43.

Выводы

В результате эксперимента были синтезированы ариламиды изоникотиновой кислоты. Определены физические константы продуктов реакции и подтверждена их структура методами ИК- и ЯМР–спектроскопии. Из полученных амидов удалось получить четвертичные аммониевые соли изоникотиновой кислоты в органическом растворителе при комнатной температуре.

Список литературы:

1. Fiorino F. et al. Synthesis, in vitro and in vivo pharmacological evaluation of serotoninergic ligands containing an isonicotinic nucleus //European Journal of Medicinal Chemistry. – 2016. – Т. 110. – С. 133-150.
2. Mirza-Aghayan M., Tavana M. M., Boukherroub R. Sulfonated reduced graphene oxide as a highly efficient catalyst for direct amidation of carboxylic acids with amines using ultrasonic irradiation //Ultrasonicssonochemistry. – 2016. – Т. 29. – С. 371-379.
3. Kim B. R. et al. tert-Butoxide-assisted amidation of esters under green conditions //Synthesis. – 2012. – Т. 44. – №. 01. – С. 42-50.
4. Vardhan H. et al. Self-assembled arene ruthenium metalla-assemblies //Polyhedron. – 2016. – Т. 112. – С. 104-108.
5. Arafa W. A. A. Sonochemical Preparation of DipicolinamideMn‐complexes and Their Application as Catalysts Towards Sono‐synthesis of Ketones //Journal of Heterocyclic Chemistry. – 2019. – Т. 56. – №. 4. – С. 1403-1412.
6. Jain N., Utreja D., Dhillon N. K. A convenient one-pot synthesis and nematicidal activity of nicotinic acid amides //Russian Journal of Organic Chemistry. – 2019. – Т. 55. – С. 845-851.
7. Zhu Y, Ran T, Chen X, Niu J, Zhao S, Lu T, Tang W. Synthesis and biological evaluation of 1-(2-Aminophenyl)-3-arylurea derivatives as potential EphA2 and HDAC dual inhibitors //Chemical and Pharmaceutical Bulletin. – 2016. – Т. 64. – №. 8. – С. 1136-1141.
8. El-Gamal M.I., Zaraeib S.O., Fosterd P.A., Anbarf H.S., El-Gamalg R., El-Awadyb R, Potteri B.V.L. A new series of aryl sulfamate derivatives: design, synthesis, and biological evaluation // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2020. – Т. 28. – №. 8. – С. 115406.