СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ЛАГОХИРЗИНА С ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТОЙ И ИХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

АННОТАЦИЯ

В данной статье приведены синтез супрамолекулярных комплексов лагохирзина в различных молярных соотношениях с глицирризиновой кислотой. Обсуждены их ИК-спектры, а также некоторые физико-химические свойства полученных комплексов.

ABSTRACT

This article presents the synthesis of supramolecular Lagohyrzine complexes in various molar ratios with Glycyrrhizic acid. Discusses their IR spectra, as well as some physico-chemical properties of the obtained complexes.

Ключевые слова: Lagochilus, дитерпеноиды, 9,13-эпоксилабдан, лагохирзин, лагоден, гемостаз.

Keywords: Lagochilus, diterpenoids, 9,13-epoxylabdan, lagohirzin, lagodene, hemostasis.

Введение

Растения рода Lagochilus известны своим лечебным действием издавна и входят в число наиболее известных лекарственных растений Востока, как ценны кровоостанавливающие средства. Препараты на основе Lagochilus успешно применяются для остановки различных кровотечений, однако они обладают некоторыми недостатками: нерастворимость в воде и пероральное введение, в результате чего необходимый эффект развивается медленно [1,2]. Для устранения этих недостатков были получены ряд ацетильных и изопропилиденовых производных лагохилина. Показано, что гемостатическая активность зависит определённым образом от числа свободных гидроксильных групп лагохилина и его производных [3]. Одно из таких производных лагохилина является дитерпеноидный лактон - лагохирзин, на основе которого был создан гемостатический препарат Лагоден. Лагохирзин в свободном виде найден в трех видах растений рода Lagochilus (л. жестковолосистый, л. щетинистный и л. гипсовый). Но содержание его в этих растениях составляет 0,2-0,3% и поэтому его синтезировали на основе [4].

Лагохилин в присутствии безводного сульфата меди с ацетоном образует 3,18-О-изопропилиденлагохилин, последний при окислении перманганатом калия превращается в изопропилиденлагохирзин, который после кислотного гидролиза образует лагохирзин. Восстановление лагохирзина алюмогидридом лития приводит к образованию тетраола, по физико-химическим показателям соответствующего лагохилину. Следовательно, лагохирзин содержит в своей молекулы скелет лагохилина. Для повышения эффективности гемостатического действия самого лагохилина [5] и его производных получают их молекулярных комплексов с водорастворимыми полимерами. Кроме полимеров комплексообразующими свойствами обладает ряд низкомолекулярных соединений. Например, госсипол образует ряд молекулярных комплексов с молекулами органических растворителей [6-8]. Но более эффективным комплексообразующим веществом является 18β-Н-глицирризиновая кислота (ГК)-тритерпеновый гликозид, выделяемый из корня солодки [9].

В связи с вышеизложенным нам было интересно получать супрамолекулярные комплексы ГК лагохирзином в различных соотношениях. Выбор в качестве объектов исследования молекул лагохирзина обусловлен тем, что лагохирзин является промежуточным продуктом получения препарата Лагоден и он плохо растворим в воде, и поэтому относительно слабую гемостатическую активность.

Препарат «Лагоден» обладает хорошим гемостатическим свойством. Было показано, что «Лагоден» по своей гемостатической активности превосходит все известные препараты подобного назначения. Однако способ получения «Лагодена» многоступенчатый и требует дорогостоящих растворителей. В конечном итоге выход продукта очень низкий, относительно лагохилина составляет 12-14% [4].

В этом направлений для получения новых производных лагохилина методом комплексообразования хорошей предпосылкой является корень солодки. Показано, что препараты на основе солодки голой обладают низкой токсичностью и высокой терапевтической эффективностью. И поэтому, использование основных действующих веществ солодки голой является перспективным направлением [10].

Авторами показано, что особо перспективны нейропротективные свойства экстрактов солодки. Ликвиритин, ликвиритигенин, глицирризин, ликопиранокумарин, изоликвиритигенин и глицирурол солодки обладают выраженными нейропротективными свойствами [11].

Особо надо отметит то что препараты совместно с другими растительными препаратами стали применятся очень широко на примере лакрица и имбир использован в качестве приготовления целебного чая [12].

Авторами показано что, концентрация полумаксимального ингибирования жизнеспособности (IC₅₀) глицирризиновой кислоты в отношении клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa составила 72,2 мкМ, в присутствии тестостерона (10 и 1 мкМ) IC₅₀ глицирризиновой кислоты увеличилась на 13,4 и 17 %, в присутствии эстрадиола (10 и 1 мкМ) — уменьшилась на 1,8 и 11,8 %, в присутствии прогестерона (10 и 1 мкМ) — увеличилась на 8,7 и 8,6 %, соответственно. тестостерон и прогестерон в концентрациях 10 и 1 мкМ ослабляют, а эстрадиол в низкой концентрации (1 мкМ) усиливают антипролиферативное действие глицирризиновой кислоты [13].

Установлено, что глицирризиновая кислота является практически безопасным веществом, не обладает острой токсичностью, мутагенным, канцерогенным и тератогенным действием, а также потенциалом для развития лекарственной зависимости. Общая частота нежелательных явлений, включая случаи псевдоальдостеронизма, существенно ниже, чем для зарубежных аналогов, что связано с подобранными дозировкой и схемами назначения, а также широким применением пероральных лекарственных форм [14].

Таким образом показано широко применение ГК и её солей в медицинской практике. Поэтому создание новых кровоостанавливающих препаратов на основе местного, доступного растительного сырья в чатсности используя ингродиентов корня солодки с меньшими затратами является актуальным.

Целью данной научной работы является синтез супрамолекулярных комплексов дитерпеноидного лактона лагохирзина с ГК для получения водорастворимых производных в различных молярных соотношениях, изучение их некоторых физико-химических свойств.

Задачи исследования: -выделение и очистка дитерпеноида лагохилина и синтез на его основе дитерпеноидного лактона лагохирзина.

- выделение и очистка ГК из технического продукта корня солодки.

-получение супрамолекулярных комплексов на основе дитерпеноидного лактона лагохирзина и ГК в различных молярных соотношениях.

Изучение физико-химических свойств, полученных супрамолекулярных комплексов.

Материалы и методы:

Для идентификации использован ТСХ на пластинках марки «SILUFOL». Системы растворителей для ТСХ: I - этанол:хлороформ 1:3, II - вода:ацетонитрил:ацетон 3:4:2, III - метанол:хлороформ 1:3. В качестве проявителя применяли пары йода. Для колоночной хроматографии применяли силикагель размером частиц 100/160. ИК спектры сняты на спектрометре Sistem- 2000 ИК-Фурье фирмы «Perkin-Elmer» на таблетках с КВr. Очищенные ГК и МАСГК (95-96%) получали из МАСГК с содержанием основного вещества 72-75% по методике [10,11]. Лагохирзин из лагохилина получали по ранее известной методике [4]. Т_пл.=188-190°С. Получение комплексов лагохирзина с ГК (1:1) (А); 0,176 г (0,0005моль) лагохирзина растворяют в 10мл 96% этилового спирта. В коническую колбу объемом 500 мл, снабженной обратным холодильником и магнитной мешалкой наливают 90мл 96% этанола и добавляют 0,447г (0,0005моль) ГК перемешивают до полного растворения и добавляют 100мл дистиллированной воды. При интенсивных перемешиваниях по каплям к нему добавляют спиртовый раствор лагохирзина. Смесь интенсивно перемешивают в течение 10-12 часов при температуре 60-70%. Затем спирт отгоняют на роторном испарителе. Водный остаток сушат методом лиофильной сушки. Т_пл.=188-190°С. С разложением. Получение комплексов лагохирзина с ГК (1:2) и (1:4) проводят согласно методике А.

Результаты и обсуждение

Синтез супрамолекулярных комплексов дитерпеноидного лактона лагохирзина с ГК в различных молярных соотношениях проведено по общей схеме 1.

Схема 1.

Общая схема получения супрамолекулярных комплексов лагохирзина с ГК

Синтез лагохирзина (ЛАГОХИРЗИН) был осуществлен по ранее известной методике [4]. Молекулярные комплексы полученные на основе лагохилина (Л) и лагохирзина (2) с ГК и МАСГК в различных молярных соотношениях 1:1; 2:1 и 4:1. Для синтеза комплексов использовали очищенную ГК (94-96% по ВЭЖХ).

Изучение растворимости комплексов показало, что все полученные комплексы хорошо растворимы в воде и нерастворимы в органических растворителях, что значительно повышает их биодоступность для человеческого организма, который состоит из 75-80% из воды.

Для характеристики приблизительных структур полученных молекулярных комплексов проведены сравнительные изучения ИК-спектров лагохирзина ГК со спектрами их молекулярных комплексов. (таб -1). По литературным данным при комплексообразовании частота валентных колебаний карбонильных групп смещается на высокочастотную область относительно к исходного [15,16].

Таблица 1.

Некоторые физико-химические параметры молекулярных комплексов лагохирзина с ГК

Система: I - этанол: хлороформ (1:3), II - метанол: хлороформ (1:3), III - метанол: ацетон (2:1),

В ИК-спектрах молекулярного комплекса ГК:лагохирзин (1:1), (2:1) и (4:1) наблюдаются следующие характеристические частоты колебания: в области 1740 см^-1-валентное колебание карбонила лактонного кольца лагохирзина; частота в области 1734 см^-1 относится к валентному колебанию карбонилов карбоксильных групп ГК; область при 1650 см^-1 соответствует валентному колебанию карбонила, находящегося рядом с двойной связью в молекуле глицирризиновой кислоты. Изменение значения частоты колебания карбоксильных групп от 1718 см^-1 (в ИК-спектре молекулы глицирризиновой кислоты) на 1734 см^-1 связано с тем, что как и в случае комплекса ГК:лагохирзин образуется межмолекулярная водородная связь между карбонилом глицирризиновой кислоты и гидроксильной группой лагохирзина. Кроме того, в ИК-спектре данных комплексов изменяется значение частоты колебания карбонильной группы лактонного кольца лагохирзина с 1783 см^-1 на 1740 см^-1. Это указывает на то, что в комплексе ГК:лагохирзин в образовании межмолекулярной водородной связи наряду с гидроксильными группами лагохирзина участвует и С=О группа у лактонного кольца лагохирзина.

Заключение: Получены водорастворимые супрамолекулярные комплексы дитерпеноидного лактона лагохирзина с ГК в различных молярных соотношениях. Изучены их некоторые физико-химические характеристики. Изучением ИК спектральных данных показано, что лагохирзин образуют с ГК молекулярные комплексы за счет межмолекулярных водородных связей между карбоксильными группами ГК и карбонилом лактонного кольца лагохирзина.

Список литературы:

1. Флора СССР. М., Л.: АН СССР. 1954
2. Абрамов М. М., Япарова С.А. //журн. прикл. химии. 1963. Т36. №11. с.2554-2556.
3. У.Н Зайнутдинов, Р Исламов, Д.Н Далимов, Т.Р Абдурахманов, А.Д.Матчанов., Н.Л.Выпова //Хим. природ. Соединений. 38 .161. (2002).
4. А.С.1293990 СССР. Способ получения лагохирзина. Исламов Р., Зайнутдинов У. Н., Асланов Х.А., Садыков А.С., Данильчук Д.Н., Янковский Б. А., Захаров В.П.
5. Далимов Д.Н., Зайнутдинов У.Н., Мусаев У.Н., Матчанов А.Д., Мухамадиев М.Г., Юлдашев Х.А. //Узбекистон кимё журнали.. №5. 33 (2001).
6. Б.Т Ибрагимов, Г.Б. Назаров, С.А Талипов. //Хим. природ. соединений. 666. (1988).
7. Ibragimov B.T., Talipov S. A., Zory P.M. //Supramolekular Cemistry. 3. 147 (1994).
8. Ibragimov B.T., Talipov S.A., Molecular recognition and chemical reactions in lattice inclusion complexes of the natural product gossypol //J. Mol. Cryst. Lig. Cryst. 276. 305. 1996).
9. Д.Н Далимов, Ю.Т. Исаев, А.М Сайиткулов. //Хим. природ. соединений. 132. (2001).
10. А. В. Кошкина, Ю. О. Федотова. Солодка голая. фитохимический состав и биологические эффекты Журнал «Орбиталь», г. Ялта № 2 (3), 2018. С. 30-51.  
11. Кароматов И.Ж, Юсупова Г.С., Нейропротективные свойства солодки. Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина» №8 – сентябрь (25) 2018. С. 79-89.
12. Ruo-Gu Xiong, Dan-Dan Zhou, Jin Cheng, Si-Xia Wu, Adila Saimaiti, Si-Yu Huang, Qing Liu, Ao Shang, Hua-Bin Li, Sha Li. Preparation and evaluation of liquorice (Glycyrrhiza uralensis) and ginger (Zingiber offichinale) kombucha beverage based on antioxidant capacities, phenolic compounds and sensory qualities. International Journal of Gastronomy and Food Science 35 (2024) 100869. Р. 1-12.
13. С. Ф. Марианна Н. Л. Шимановский. Влияние глицирризиновой кислоты на жизнеспособность клеток аденокарциномы шейки матки линии HeLa при разных концентрациях половых стероидных гормонов. Химика фармацевтический журнал. Т.58. №1. 2024.С.  DOI:https://doi.org/10.30906/0023-1134-2024-58-1-3-9.
14. С.В. Оковитый, И.Г. Никитин. Анализ безопасности применения глицирризиновой кислоты у человека. Эффективная фармакотерапия. 2023. 19 (8). С. 902-103. DOI 10.33978/2307-3586-2023-19-8-92-103
15.  Балтина Л.А., Кондратенко Р.М., Флехтер О.Б., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С., Исмагилова А.Ф., Толстиков Г.А. //Хим. фарм. журн. 35. 38. (2001)
16. Bappadiya Roy, Saha A., Esterrani A., Nandi A.K. //Soft Matter 6 (14), 3337. (2008)