СИНТЕЗ 2-АМИНОЗАМЕЩЁННЫХ-12H-БЕНЗОТИАЗОЛ[2,3-B]ХИНАЗОЛИН-12-ОНОВ ПО РЕАКЦИИ КРОСС-СОЧЕТАНИЯ БУХВАЛЬДА-ХАРТВИГА

АННОТАЦИЯ

Мы вовлекли 2-бром-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-он в Pd-катализируемую реакцию аминирования Бухвальда-Хартвига с различными аминами. Оптимальными условиями для получения  2-аминозамещённых-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-онов оказалось применение Pd₂(dba)₃ (4 моль%), как катализатора; XPhos (8 моль%);  NaOtBu, как основания и толуола (2 мл) в качестве растворителя, при 100°С и продолжительность 16 часов. Данные условия позволили получить целевые продукты с выходом 49-86%.

ABSTRACT

We have involved 2-bromo-12H-benzothiazol[2,3-b]quinazolin-12-one in a Pd-catalyzed Buchwald-Hartwig amination reaction with various amines. The optimal conditions for the preparation of 2-amino-substituted-12H-benzothiazol[2,3-b]quinazolin-12-ones turned out to be the use of Pd2(dba)3 (4 mol%) as a catalyst; XPhos (8 mol%);  NaOtBu as base and toluene (2 ml) as solvent, at 100°C and duration 16 hours. These conditions made it possible to obtain the target products with a yield of 49-86%.

Ключевые слова: 2-бром-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-он, 2-аминозамещённый-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-он, реакция кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига.

Keywords: 2-bromo-12H-benzotriazole[2,3-b]quinazoline-12-one, 2-amino substituted-12 N-benzotriazole[2,3-b]quinazoline-12-one, Buchwald-Hartwig cross-combination reaction.

Pd-катализируемая реакция аминирования Бухвальда-Хартвига: арил-, винил-, гетероарилгалогенидов и псевдогалогенидов, превратилась в доминирующее средство в синтезе новых материалов, гетероциклических систем, фармацевтических препаратов и является ценным инструментом в полном синтезе некоторых природных соединений, демонстрирующих разнообразную биологическую активность [1–4]. Достижения катализируемого палладием C-N сцепления внесли значительный вклад в реструктуризацию синтеза ряда фармацевтических агентов, обеспечив более эффективный и лёгкий их синтез и способствуя модульной стратегии для аналогового синтеза [5–8]. Важность этого подхода проистекает из преобладания ароматических аминов [9,10], как исходных материалов, и их значения в биологически активных соединениях [11], таких, как жизненно важные классы, включая ингибиторы киназы [12], антибиотики и активные агенты ЦНС.

Реакция Бухвальда-Хартвига – это именная реакция, применяемая в синтетической органической химии для образования связей C-N через Pd-опосредованное кросс-сочетание аминов и арилгалогенидов. Открытие реакции Бухвальда-Хартвига позволяет провести лёгкий и эффективный синтез ариламинов, заменив практически более монотонные подходы, такие, как реакция Гольдберга [13], обычное нуклеофильное ароматическое замещение и т.д. Более того, она значительно увеличивает коллекцию создания вероятного углеродно-азотного конструирования [14]. Развивая реакцию аминирования Бухвальда-Хартвига, мы синтезировали серию новых 2-аминозамещённых-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-онов, исходя из 2-бром-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-она и соответствующего амина [15].

Материалы и методы

Исходные соединения для синтеза и растворители с чистотой более 99.5% основного компонента были коммерчески доступны. Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) были использованы пластинки марки MerckSilica 60 F254 оксид алюминия от фирмы Macherey-Nagel. Для хроматографической колонки был использован силикагель марки  Flukasilicagel 60 (0.063-0.200 мм, 70-320 меш) от фирмы Fluka.

Спектры ЯМР 1H, 13C  и 19F были записаны на инструментах Bruker 300, 400,  Advance 600, AXM 400  VarianMercury 400. Инфракрасные (ИК) спектры были записаны на спектрометре марки Bruker ALPHA-P с использованием метода ослабленного, полного отражения (аttenuatedtotalreflectance). Масс-спектры были записаны на приборе Finigal  MAT 95. Масс-спектр высокого разрешения был получен на приборе QNOF ULTIMA 3, ThermoElectron LCQ Deca (SanJose, CA) ESI-технологии. Элементный состав синтезированных соединений был выполнен в микроаналитической лаборатории университета г.Росток (Германия).

2-Бромо-12H-бензотиазоло[2,3-b]хиназолин-12-он (1.0 экв., 0.302 ммоль), аминопроизводное (1.2 экв.), Pd2(dba)3∙CHCl3 (4 моль%), XPhos (8 моль%), NaOtBu (1.4 экв.) были энергично перемешаны и нагреты в толуоле (2 мл) при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционная масса была разбавлена водой и экстрагирована  этилацетатом. Органический слой был высушен безводным сульфатом натрия, и растворитель был выпарен.

Обсуждение результатов

Исходный субстрат 2-бром-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-он быль полученпо аналогии адаптированного метода согласно схеме 1 [12], с выходом соединения 3, равным 90%).

Схема 1. Синтез  2-бром-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-она

Как следующий шаг стратегии синтеза, мы вовлекли соединение в реакцию аминирования Бухвальда-Хартвига для получения новых производных соединения   Для оптимизации процесса, в качестве начальной точки нашего исследования мы использовали Pd2(dba)3 - как катализатор, XPhos – как лиганд, ДМФ – как растворитель и NaOtBu -  как основание в присутствии морфолина. Следов целевого продукта при этих условиях не было обнаружено. Далее мы проанализировали роль используемого лиганда и растворителя в этой реакции. Оказалось, что использование менее полярного растворителя - толуола привело к значительно более высокому выходу (86%) целевого продукта 4a (табл.1, схема 2).

Таблица 1.

Оптимизация реакции Бухвальда-Хартвига для соединения 4a

Схема 2. Реакция кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига для соединения 4

 Далее мы изучили применимость этой реакции, используя различные амины, такие, как анилины, алифатические амины и бензиламины. Результаты приведены на схеме 3.

Введение в реакцию алифатических аминов и анилинов привело к самым высоким выходам целевых продуктов (в пределах 74-86%). Бензиламины и другие амины дают более низкие выходы. Интересно, что даже менее нуклеофильный пентафторанилин (4h) привёл к целевому продукту со средним выходом 54%.

Схема 3. Получение целевых продуктов 4a-j из 3 по Бухвальду-Хартвигу

Условия: амин (1.2 эквивалент), Pd₂dba₃ (4 моль%), XPhos (8 моль%), NaOtBu (1.4 эквивалент), растворитель толуол, t=105°C, продолжительность  16 ч. 4a: R¹=R²= -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂(выход 86%);4b: R¹=H, R²=CH₂CH₂CH₃ (83%); 4c: R¹=H, R²=изопропил (74%);  4d: R¹=CH₂CH₂CH₂; R²=CH₂CH₂CH₂  (63%);    4e: R¹=H; R²=3-CF₃C₆H₄CH₂  (56%);    4f: R¹=H; R²=C₆H₅  (83%);  4g:R¹=H; R²=4-C₆H₄  (62%);4h: R¹=H; R²=C₆F₅  (54%);4i: R¹=C₆H₅; R²=C₆H₅ (49%); 4j: R¹=CH₃SC₆H₄; R²=C₆H₅ (65%).

Механизм реакции 3+B1→4 происходит по одной схеме каталитического цикла Бухвальда-Хартвига (рис.1). После прохождения пре-каталитического процесса LnPd0 (n=1 или L=XPhos) происходит окислительное присоединение LnPd0 к соединению 3 (Het-Br) с образованием A1, дальнейшая координация B1 с A1 в присутствии основания приводит к образованию депротонированного   С1→D1, далее восстановительное элиминирование D1 приводит к образованию целевого продукта 4 с формированием C-N-связи и регенерацией катализатора.

Рисунок 1. Каталитический цикл палладий катализируемой реакции аминирования Бухвальда-Хартвига для соединения 3

Выводы

2-Бром-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-он был использован в качестве субстрата в палладий катализируемой реакции аминирования Бухвальда-Хартвига с различными аминами. При оптимизации условий реакции, показано, что лучшим каталитическим условием для получения 2-аминозамещённых-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-онов является применение Pd2(dba)3 (4 моль%), как катализатора; XPhos (8 моль%);  NaOtBu, как основания и толуола (2 мл) в качестве растворителя, при 100°С и продолжительности 16 часов.

Список литературы:

1. Biffis A., Centomo P., Del Zotto A., et al. Pd metal catalysts for cross-couplings and related reactions in the 21st century: a critical review // Chemical reviews. ACS Publications, 2018. Vol. 118, № 4. P. 2249–2295.
2. Maiti D., Fors B.P., Henderson J.L., et al. Palladium-catalyzed coupling of functionalized primary and secondary amines with aryl and heteroaryl halides: two ligands suffice in most cases // Chemical Science. Royal Society of Chemistry, 2011. Vol. 2, № 1. P. 57–68.
3. Fang L., Jia S., Fan S., Zhu J. Palladium-Catalyzed Coupling of Amides and Cyclopropanols for the Synthesis of γ-Diketones. 2023.
4. Hong K., Sajjadi M., Suh J.M., et al. Palladium nanoparticles on assorted nanostructured supports: applications for Suzuki, Heck, and Sonogashira cross-coupling reactions // ACS Applied Nano Materials. ACS Publications, 2020. Vol. 3, № 3. P. 2070–2103.
5. Jiang Y., Zhu W., Huang J., et al. A simple method for N-arylation of secondary amides/amines through a NaH-initiated aryne generation strategy // Organic Chemistry Frontiers. Royal Society of Chemistry, 2024. Vol. 11, № 1. P. 12–20.
6. Ruiz-Castillo P., Buchwald S.L. Applications of palladium-catalyzed C–N cross-coupling reactions // Chemical reviews. ACS Publications, 2016. Vol. 116, № 19. P. 12564–12649.
7. Ingoglia B.T., Wagen C.C., Buchwald S.L.Biarylmonophosphine ligands in palladium-catalyzed C–N coupling: An updated User’s guide // Tetrahedron. Elsevier, 2019. Vol. 75, № 32. P. 4199–4211.
8. Surry D.S.. Buchwald S.L.Biarylphosphane ligands in palladium-catalyzed amination// Angewandte Chemie International Edition. Wiley Online Library, 2008. Vol. 47, №34. P. 6338-6361.
9. Surry D.S., Buchwald S.L.Dialkylbiaryl phosphines in Pd-catalyzed amination: a user’s guide // Chemical Science. Royal Society of Chemistry, 2011. Vol. 2, № 1. P. 27–50.
10. Quintás-Cardama A., Kantarjian H., Cortes J. Flying under the radar: the new wave of BCR–ABL inhibitors // Nature Reviews Drug Discovery. Nature Publishing Group UK London, 2007. Vol. 6, № 10. P. 834–848.
11. Dorel R., Grugel C.P., Haydl A.M. The Buchwald–Hartwig amination after 25 years // AngewandteChemie International Edition. Wiley Online Library, 2019. Vol. 58, № 48. P. 17118–17129.
12. Nilova A., Campeau L.C., Sherer E.C., et al. Analysis of Benzenoid Substitution Patterns in Small Molecule Active Pharmaceutical Ingredients: Miniperspective // Journal of Medicinal Chemistry. ACS Publications, 2020. Vol. 63, № 22. P. 13389–13396.
13. Heravi M.M. Kheilkordi Z., Zadsirjan V., et al. Buchwald-Hartwig reaction: an overview // Journal of Organometallic Chemistry. Elsevier, 2018. Vol. 861. P. 17–104.
14. Torborg C., Beller M. Recent applications of palladium‐catalyzed coupling reactions in the pharmaceutical, agrochemical, and fine chemical industries // Advanced Synthesis & Catalysis. Wiley Online Library, 2009. Vol. 351, № 18. P. 3027–3043.
15. Brickner S.J., Hutchinson D.K., Barbachyn M.R., et al. Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766, two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant gram-positive bacterial infections // Journal of medicinal chemistry. ACS Publications, 1996. Vol. 39, № 3. P. 673–679.