СИНТЕЗ ЕНАМИНОНОВ НА ОСНОВЕ АЦЕТИЛАЦЕТОНА, ГОМОВЕРАТРИЛАМИНА И АРОМАТИЧЕСКИХ АЛЬДЕГИДОВ

АННОТАЦИЯ

В данной работе был осуществлен простой и экономичный трехкомпонентный [1+1+2] синтез новых производных β-енаминонов. Мягкие условия, высокие выходы и экологичность делает его полезным и привлекательным методом синтеза этих соединений. В результате реакции гомовератриламина с несколькими видами ароматических альдегидов и ацетилацетоном при комнотной температуре были соответственно синтезированы β-енаминоны. Простое и быстрое методы очистки и разделение полученных продуктов еще больше облегчили процесс синтеза. Строение синтезированных веществ установлено по результатам ИК, ¹Н и ¹³С ЯМР спектров и изучена физические константы.

ABSTRACT

 In this work, a simple and economical three-component [1+1+2] synthesis of new β-enaminone derivatives was carried out. Mild conditions, high yields and environmental friendliness make it a useful and attractive method for the synthesis of these compounds. β-enaminones were respectively synthesized by reacting homoveratrilamine with several types of aromatic aldehydes and acetylacetone. Simple and rapid purification methods and separation of the resulting products further facilitated the synthesis process. The structure of the synthesized substances was established based on the results of IR, ¹H and ¹³C NMR spectra and physical constants were studied.

Ключевые слова: трехкомпонентный [1+1+2] синтез, енаминон, ацетилацетон, гомовератриламин.

Keywords: three-component [1+1+2] synthesis, enaminone, acetylacetone, homoveratrilamine.

Введение. Благодаря своей стабильной структуре енаминоны являются очень ценными строительными блоками в органическом синтезе. Наличие в молекуле конъюгационный системы π-электронов влияет на равную активность как электрофильных, так и нуклеофильных центров, например, карбонильная группа притягивает электронное облако от α,β-аминокислот [1]. Благодаря такой универсальности реактивных центров (Схема 1.) применение енаминонов охватывает широкий спектр областей от направленного синтеза до целового синтеза.

Схема 1. Реакционные центры енаминонов

Енаминоны являются важным источником различных реакций органического синтеза в фармацевтической промышленности и считаются обладателями высокоактивных реакционных центров, которые могут обеспечивать молекулы фармакафором при создании новых лекарств.

Среди енаминонов и их аналогов идентифицированы представители, обладающие противовирусным [2], противовоспалительным [3], противораковым [4], антиконвульситативным [5] и антидепрессантным [6], антиэпилептическим [7] и антитуссивным [8] фармакологическим действием.

Хотя ряд методов с использованием енаминонов в качестве строительных блоков считаются хорошо изученными, синтез енаминонов с функциональными каркасами продолжает оставаться одной из актуальных задач для дальнейшего расширения сфер применения синтетического енаминонов [9]. В настоящее время опубликован ряд статей по синтезу β-енаминонов в разных условиях и с использованием различных катализаторов. Но и они имеют некоторые недостатки [10-13]. Для эффективного синтеза енаминонов предпочтительны простые и экологичные методы.

Целью настоящего исследования является получение β-енаминонов в присутствии гомовератриламина, ацетилацетона и разными ароматическими альдегидами по схеме [1+1+2] реакторного синтеза и установление их структуры.

Материалы и методы:

Выход и чистоту исходных и получаемых веществ определяли с помощью ВЭЖХ Shimadzu LC-20 (Япония) и колонки С18 (Shimadzu LC-20, Япония). ИК-спектры записывали с помощью спектрометра FTIR/NIT Spectrum 3 c использованием системы неполного внутреннего отражения. Спектры ЯМР регистрировали на спектрометрах JNM-ECZ400R и JNM-ECZ600R (Jeol, Япония) при рабочих частотах 400 и 600 МГц, для 1Н в растворах CDCl₃. В качестве внутреннего стандарта в спектрах ЯМР 1Н использовали ТМС (0 м.д.). В спектрах ЯМР 13C в качестве внутреннего стандарта использовался химический сдвиг растворителя (CDCl3, 77.16 м.д. относительно ТМС).

Ход реакции и чистоту полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинках Sigma-Aldrich, Silufol L/W 10 см×20 см с нанесенным флуоресцентным индикатором 254 нм (Германия) в различных системах растворителей. Температуру плавления всех синтезированных веществ определены на цифровом приборе Stuart SMP20 с точностью ± 0,1°C.

Общие методы синтеза енаминонов

Метод А: Смесь 1 моля гомовератриламина, 1 моля ароматического альдегида и 2 моля ацетилацетона растворяли в 10 мл этанола. Затем смесь перемешивали на магнитной мешалке в течение 24 часов при комнатной температуре. За ходом реакции следили методом ТСХ. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 3 дня. После испарения этанола выпадали кристаллы. Остаток перекристаллизовали из холодного этанола.

Метод Б: Смесь 1 моля гомовератриламина, 1 моля ароматического альдегида и 2 моля  ацетилацетона растворяли в 10 мл этанола. Затем смесь нагревали течение 3-10 часов при температуре кипения растворителя. За ходом реакции следили методом ТСХ. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 2 дня. После испарения этанола выпадали кристаллы. Остаток перекристаллизовывали из холодного этанола.

Синтез 5-N-((3,4-диметоксифенилэтил)амино)-2,4-диацетил-1-метил-2-бром-3-окси-4-метоксифенил-цикогексен-4-ол-1, C₃₀H₃₈BrNO₅

Метод А: Целевой продукт приготовлен из 0.32 г (0.002 моль) гомовератриламина, 0.41 г (0.002 моль) 2-бром-3-гидрокси-4метоксибензальдегида и 0.35 г (0.004 моль) ацетилацетона. Выход 68% (0.68 г, перекристаллизация их холодного этанола), т.пл. 209-210°С, растворим в хлороформе,  R_f 0.68 (бензол:метанол - 6:1).

Метод Б: Целевой продукт приготовлен из 0.28 г (0.0015 моль) гомовератриламина, 0.31 г (0.0015 моль) 2-бром-3-гидрокси-4метоксибензальдегида и 0.3 г (0.003 моль) ацетилацетона. Выход 41% (0.35 г), маслообразный, растворим в хлороформе, R_f 0.68 (бензол:метанол - 6:1).

¹Н ЯМР спектр: (600 МHz, СDCl₃, м.д., J/Hz): 1.73 (3Н, с, Ac-2'), 1.97 (3Н, с, Ac-4'), 2.78 (2Н, т, J=7, Н-α), 3.43 (2Н, кв, J=6.9, H-β), 3.82 (1Н, д, J=6.5, Н-2'), 3.83 (3Н, с, ОСН₃), 3.84 (6Н, с, ОСН₃), 3.85 (1Н, д, J=1.5, H-6'), 3.86(1Н, д, J=1.6, H-6'), 3.96 (1H, д, J=2.2, H-3'), 4.89 (1H, с, OH-1), 6.69 (1Н, д, J=1.9, Н-2), 6.77 (2Н, дд, J=1.9, 8.5, Н-5,6), 6.79 (2Н, д, J=8.1, Ar-5'',6''), 10.89 (1Н, уш.с, NH).

Синтез 5-N-((3,4-диметоксифенилэтил)амино)-2,4-диацетил-1-метил-4-окси-3-бромфенил-цикогексен-4-ол-1, C₂₉H₃₆BrNO₄

Метод А: Целевой продукт приготовлен из 0.28 г (0.0015 моль) гомовератриламина, 0.316 г (0.0015 моль) 3-бром-п-оксибензальдегида и 0.322 г (0.003 моль) ацетилацетона. Выход 87% (0.7 г), т.пл. 201-203°С, растворим в хлороформе, R_f 0.75 (бензол:метанол - 6:1).

Метод Б: Целевой продукт приготовлен из 0.118 г (0.0007 моль) гомовератриламина, 0.15 г (0.0007 моль) 3-бром-п-оксибензальдегида и 0.14 г (0.0014 моль) ацетилацетона. Выход 49% (0.18 г), маслообразный, R_f 0.75 (бензол:метанол - 6:1).

¹Н ЯМР спектр: (400 MHz, СDCl₃, м.д., J / Hz): 1.22(3H, т, J=7, CH₃), 1.75(3Н, с, Ac-2'), 1.98 (3Н, с, Ac-4'), 2.79 (2Н, т, J=7, Н-α), 2.86 (1H, т, J=7.8 , H-2'),  3.44 (2Н, кв, J=6.9, H-β), 3.70 (1Н, т, J=7, Н-6'), 3.78 (1H, H-6'), 3.82 (3Н, с, ОСН₃), 3.83 (6Н, с, ОСН₃), 3.85 (1Н, с, H-3), 3.87 (1Н, т, J=4.7, H-6'), 4.91(1H, с, OH-1'), 6.68 (1Н, д, J=2, Н-2), 6.73 (2Н, дд, J=2, 8, Н-5,6), 6.78(1Н, с, Ar-2''), 6.80 (1Н, дд, J=2.4, 10.7, Ar-5''), 6.94 (1Н, дд, J=2.1, 8.4, Ar-6''), 10.90(1Н, уш.с, NH).

Синтез 5-N-((3,4-диметоксифенилэтил)амино)-2,4-диацетил-1-метил-3-метокси -4-окси-5-бромфенил-цикогексен-4-ол-1, C₃₀H₃₈BrNO₅

Метод А: Целевой продукт приготовлен из 0.135 г (0.0005 моль) гомовератриламина, 0.172 г (0.0005 моль) 5-бром ванилиного альдегида и 0.153 г ацетилацетона  (0.001 моль). Выход 71% (0.2 г), т.пл. маслообразный, R_f 0.8 (бензол:метанол - 6:1).

Метод Б: Целевой продукт приготовлен из 0.127 г (0.0007 моль) гомовератриламина, 0.172 г (0.0007 моль) 5-бром ванилиного альдегида и 0.153 г ацетилацетона  (0.0014 моль). Выход 49% (0.2 г), т.пл. маслообразный, R_f 0.75 (бензол:метанол - 6:1).

¹Н ЯМР спектр: (400 MHz, СDCl₃, м.д., J / Hz): 1.74 (3Н, с, Ac-2'), 1.98 (3Н, с, Ac-4'), 2.79 (2Н, т, J=7, Н-α), 2.93 (1H, т, J=7.4, H-2'), 3.44 (2Н, кв, J=6.8, H-β), 3.81(1H, с, H-6'), 3.85 (6Н, дд, J=2.4, 4.1, Н-3'), 3.92 (1Н, с, Н-6'), 3.97 (9Н, с, ОСН₃), 4.91 (1Н, с, OH-1), 6.69 (1Н, д, J=1.9, Н-2), 6.74 (2Н, дд, J=1.9, 7.9, Н-5,6), 6.77 (1Н, д, J=7.9, Ar-2''), 6.80 (1Н, д, J=8.1, Ar-6''), 7.25 (2H, с, H-), 7.31(1H, с, H-), 7.35 (3H, д, H), 7.63 (3H, дд, J=1.2, H-4),  10.91 (1Н, уш.с., NH).

Синтез 5-N-((3,4-диметоксифенилэтил)амино)-2,4-диацетил-1-метил-3-окси-4-метокси-6-бромфенил-цикогексен-4-ол-1, C₃₀H₃₈BrNO₅

Метод А: Целевой продукт приготовлен из 0.22 г (0.001 моль) гомовератриламина, 0.28 г (0.001 моль) 6-бром изованилиного альдегида и 0.24 г (0.002 моль) ацетилацетона. Выход 79% (0.45 г), маслообразный, R_f 0.75 (бензол:метанол - 6:1).

Метод Б: Целевой продукт приготовлен из 0.31 г (0.0017 моль) гомовератриламина, 0.4 г (0.0017 моль) 6-бром изованилиного альдегида и 0.35 г (0.0034 моль) ацетилацетона. Выход 51% (0.5 г), маслообразный, R_f 0.75 (бензол:метанол - 6:1).

¹Н ЯМР спектр: (400 MHz, СDCl₃, м.д., J / Hz):1.21(2H, т, J=7, CH₃), 1.74 (3Н, с, Ac-2'), 1.97 (3Н, с, Ac-4'), 2.78(2Н, т, J=7, Н-α), 3.43 (2Н, кв, J=6.9, H-β), 3.81 (1Н, с, Н-6'), 3.83 (3Н, с, ОСН₃), 3.84 (6Н, с, ОСН₃), 3.85 (2Н, д, J=1.8, H-2'), 3.86 (1Н, д, J=2.3, H-3'), 3.88 (1H, с, H-6'), 3.94(1H, с, OH), 4.89 (1H, с, OH-1'), 6.69 (1Н, д, J=1.9, Н-2), 6.74 (2Н, дд, J=2, 8.1, Н-5,6), 6.78 (1Н, с, Ar-2'), 6.79 (1Н, с, Ar-5'), 10.90 (1Н, уш.с., NH).

Результаты и их обсуждение

С использованием эквимолярных количеств гомовератриламина (1) проводили реакцию с ацетилацетоном (2) и ароматическими альдегидами (3-8). По методу А получены целевые  продукты (Схема 2.) 4 a-d с выходами 56–87% в течение 24-48 часов. Полученные вещества 4a, d желтоватые кристаллы, 4 b, c маслообразные.

Схема 2. Получение енаминонов 4 a-d

Аналогично, когда реакционную смесь нагревали, количество продуктов увеличивалось, что затрудняло процесс разделения. Под воздействием температуры время реакции сокращалось до 8-10 часов.

В методе Б трёхкомпонентные продукты образовывались с выходом 41-51%.  Увеличение времени реакции повлияло на выход продуктов: при нагревании в течение 10 ч образовался продукт 4-c с выходом 79%.

Результаты эксперимента приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Выходы енаминонов по методу А, Б, время и температура плавления

Строение полученных веществ подтверждено данными спектроскопии ЯМР ¹Н, ЯМР ¹³С. По данным спектра ¹Н ЯМР сигналы протонов α и β метиленовых (СН2-) групп продуктов 4а-d показано в поле в виде триплетные и квартетные 2,78-2,79 м.д. и 3,43-3,44 м.д., сигналы протонов в атоме углерода Ас-2' и Ас-4' ацильной группы резонировали в синглетной форме при 1,73-1,75 м.д. и 1,97-1,98 м.д.. Сигналы, относящиеся к протонам 2'- и 3'-углерода, принадлежащим циклогексеновому кольцу, составляют 2,93-3,85 м.д.   и 3,86-3,96 м.д.. Сигналы, относящиеся к протону 6'-углерода, являются резонансными в полях 3,78-3,92 м.д. дублетной форме, соответствующие в аксиальной и экваториальной форме в полевых условиях. Сигналы протонов, принадлежащие группам -OH и -NH, показаны в полях синглетными и уширенными сигналами при 4,86-4,91 м.д. и 10,89-10,90 м.д.. Сигналы протонов, соответствующие остатку ароматического альдегида соответственно: 4a 6,79 (2N, d, J=8,1, Ar-5'',6''), 4b 6,80 (1N, dd, J=2,4, 10,7, Ar-5'' ), 6,94 (1N, дд, J=2,1, 8,4, Ar-6''), 4с 6,80 (1N, д, J=8,1, Ar-6''), 4d 6,78 (1N, с, Ar-2'), 6,79 (1N, c, Ar-5') наблюдались в соответствующих областях.

Заключение

С учетом биологического эффекта и значения промежуточных продуктов осуществлен синтез 5-N-((3,4-диметоксифенилэтил)амино)-2,4-диацетил-1-метилфенил цикогексен-4-ол-1 енаминонов, в присутствии гомовератриламина, ацетилацетона и галогенированных производных ряда ароматических альдегидов. Достигнут синтез различных енаминонов с высокими выходами по схеме [1+1+2] используемых реагентов c применением экологически безопасных методов, проводимых в едином реакторе. Установлена структура синтезированных веществ с помощью современных инструментальных методов анализа.

Список литературы:

1. Amaye I. J. et al. Enaminones as building blocks in drug development: Recent advances in their chemistry, synthesis, and biological properties //Tetrahedron. – 2021. – v. 83. – P. 131984.
2. Kumar R. et al. Cyclic enaminone as new chemotype for selective cyclooxygenase-2 inhibitory, anti-inflammatory, and analgesic activities //European journal of medicinal chemistry. – 2019. – v. 182. – P. 111601.
3. Cindrić M., et al. Novel enaminones as non-cytotoxic compounds with mild antibacterial activity: Synthesis and structure-activity correlations //Journal of molecular structure. – 2018. – v. 1154. – P. 636-642.
4. Ghorab M. M. et al. Novel thioureido-benzenesulfonamide derivatives with enaminone linker as potent anticancer, radiosensitizers and VEGFR2 inhibitors //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2018. – v. 28. – No. 9. – P. 1464-1470.
5. Amaye I. J. et al. 6 Hz active anticonvulsant fluorinated n-benzamide enaminones and their inhibitory neuronal activity //International Journal of Environmental Research and Public Health. – 2018. – v. 15. – No. 8. – p. 1784.
6. Sowmya P. V. et al. Novel 2-methyl-6-arylpyridines carrying active pharmacophore 4, 5-dihydro 2-pyrazolines: synthesis, antidepressant, and anti-tuberculosis evaluation //Research on Chemical Intermediates. – 2017. – v. 43. – P. 7399-7422.
7. Edafiogho I. O., Ananthalakshmi K. V. V., Kombian S. B. Anticonvulsant evaluation and mechanism of action of benzylamino enaminones //Bioorganic & medicinal chemistry. – 2006. –v. 14. – No. 15. – P. 5266-5272.
8. El-Hashim A., Yousefi S., Edafiogho I, Raghupathy R., Yousif M, Simon H.U., Anti-inflammatory and immunosuppressive effects of the enaminone E121, Eur. J. Pharmacol. – 2010. – v. 632. – P. 73-78.
9. Chen G. F. et al. An efficient synthesis of 2-substituted benzothiazoles in the presence of FeCl3/Montmorillonite K-10 under ultrasound irradiation //Ultrasonics sonochemistry. – 2013. – v. 20. – No. 2. – P. 627-632.
10. Tanhaei M., Mahjoub A. R., Safarifard V. Sonochemical synthesis of amide-functionalized metal-organic framework/graphene oxide nanocomposite for the adsorption of methylene blue from aqueous solution //Ultrasonics sonochemistry. – 2018. – v. 41. – P. 189-195.
11. Lak A. et al. Rapid formation of mono‐dispersed hydroxyapatite nanorods with narrow‐size distribution via microwave irradiation //Journal of the American Ceramic Society. – 2008. – v. 91. – No 11. – P. 3580-3584.
12. Polshettiwar V., Varma R. S. Greener and expeditious synthesis of bioactive heterocycles using microwave irradiation //Pure and Applied Chemistry. – 2008. – v. 80. – No 4. – P. 777-790.
13. Narayanan R. Synthesis of green nanocatalysts and industrially important green reactions //Green Chemistry Letters and Reviews. – 2012. – v. 5. – No 4. – P. 707-725.