СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАБОРА К ГЕНЕРАТОРУ ТЕХНЕЦИЯ-99M НА ОСНОВЕ МАКРОАГРЕГИРОВАННОГО АЛЬБУМИНА (МАА) С ОЛОВОМ ДВУХВАЛЕНТНЫМ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА

A METHOD FOR OBTAINING A KIT FOR THE TECHNETIUM-99M GENERATOR BASED ON MACROAGGREGATED ALBUMIN (MAA) WITH DIVALENT TIN, FOR THE PREPARATION OF A DIAGNOSTIC AGENT
Цитировать:
Рихсиев А.З., Садиков И.И., Зикиров М. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАБОРА К ГЕНЕРАТОРУ ТЕХНЕЦИЯ-99M НА ОСНОВЕ МАКРОАГРЕГИРОВАННОГО АЛЬБУМИНА (МАА) С ОЛОВОМ ДВУХВАЛЕНТНЫМ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2024. 4(118). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/17097 (дата обращения: 09.10.2024).
Прочитать статью:

 

АННОТАЦИЯ

Разработана технология получения набора макроагрегированного альбумина с оловом двухвалентным (MAA-Sn(II)) к Генератору Технеция-99m, с гарантией получать стабильно высокие качественные характеристики, обеспечивая однородные размеры частиц в диапазоне 25–45 мкм, стерильности и апирогенности конечного продукта в виде лиофилизата. Изучено влияние концентрации восстанавливающего агента Sn2+ и комплексообразователя макроагрегированного альбумина (МAA) на эффективность образования комплекса МАА99mТс в растворах в пределах 0,1–0,3 мг/мл и 1,0–3,0 мг/мл соответственно и рН среды 4,0–6,0. Установлена эффективность образования устойчивого комплекса МАА99mТс  более 99,4 % в наборах с содержанием: Sn2+ 0,2 мг/мл и МАА 2,0 мг/мл и рН раствора 5,0 по истечении 20 мин. после добавления к набору радиоактивного 99mТсО4-. Определена стабильность набора MAA-Sn(II), хранившегося в течение 12 месяцев путем получения радиофармпрепарата МАА99mТс. Также, разработан проект нормативно-технической документации для контроля качества.

ABSTRACT

A technology has been developed for producing a kit of macroaggregated albumin with divalent tin (MAA-Sn(II)) for the Technetium-99m Generator, which guarantees consistently high quality characteristics, ensuring uniform particle sizes in the range of 25–45 microns and sterile and pyrogen-free final product in the form of a lyophilisate. Studied the influence of the concentration of the reducing agent Sn2+ and the complexing agent macroaggregated albumin (MAA) on the efficiency of formation of the MAA99mTc complex in solutions in the range of 0.1–0.3 mg/ml and 1.0–2.5 mg/ml, respectively, and a pH of 4.0–6.0. The formation efficiency of the stable MAA99mTc complex was established to be more than 99.4% in kits containing: Sn2+ 0.2 mg/ml and MAA 2.0 mg/ml and solution pH 5.0 after 20 minutes after adding radioactive 99mTcO4- to the kit. The stability of the MAA-Sn(II) kit stored for 1 to 12 months was determined by obtaining the radiopharmaceutical MAA99mTc. Also, a draft regulatory and technical documentation for quality control has been developed.

 

Ключевые слова: радиофармацевтический препарат; набор; радионуклид; технеций-99m.

Keywords: radiopharmaceutical; kit; radionuclide; technetium-99m.

 

Введение

В настоящее время в мире одним из прогрессивных методов в диагностике различных заболеваний является радионуклидный метод исследования. Радионуклидная диагностика позволяет обнаружить заболевание намного раньше других диагностических методов (ультразвуковое исследование рентген, компьютерная и ЯМР-томография). Ранняя диагностика онкологических заболеваний – одна из самых актуальных задач современной медицины, позволяющая распознать патологические изменения на клеточном уровне. Радионуклидная диагностика основана на использовании радиофармацевтических препаратов, качеству которых уделяется большое внимание для обеспечения безопасного применения в медицинской практике.

В настоящее время основной выбор среди радионуклидов во всем мире для синтеза диагностических радиофармпрепаратов (РФП) сосредоточен на радионуклиде 99mTc, что объясняется его оптимальными ядерно-физическими свойствами. Одним из радиофармацевтических препаратов на основе радионуклида 99mTc является меченый макроагрегированный альбумин (МАА99mТс). С момента первого предложения в 1964 году меченый макроагрегированный альбумин (МАА99mТс) стал широко использоваться в качестве агента для сканирования перфузии легких [7]. Известны способы синтеза комплексного соединения на основе макроагрегированного альбумина с оловом двухвалентным (MAA-Sn(II)), используемого для получения лиофилизата к Генератору Технеция-99m, выполненные различными подходами [1–4; 6; 8].

Недостатками этих способов является их трудоемкость и ненадежность, так как производимые по этим технологиям наборы MAA-Sn(II)  имеют размер частиц агрегированного альбумина в диапазоне 5–100 мкм, при этом 80–90 % частиц находятся в диапазоне 10–75 мкм. Как известно, периальвеолярные капилляры имеют средний диаметр ~8 мкм (диапазон 7–10 мкм) и артериолы ~25 мкм (15–35 мкм) в легких у человека. Получаемый радиофамацевтический препарат МАА99mТс, имеет более мелкие частицы, которые очень быстро разлагаются и, в свою очередь, не задерживаются в капиллярах легких, что не дает полноценной информации при перфузионной сцинтиграфии легких, тогда как частицы размером более -45 мкм могут блокировать капиллярное дерево и потенциально вызывать гемодинамические нарушения. Исходя из этого, предпочтительным оптимальным размером частиц агрегированного альбумина является диапазон 25–45 мкм [5].

Данная работа посвящается исследованию и разработке способа получения набора MAA-Sn(II) к Генератору Технеция-99m для приготовления диагностического средства, гарантирующего получать стабильно высокие качественные характеристики с обеспечением однородных размеров частиц в диапазоне 25–45 мкм, стерильности и апирогенности конечного продукта в виде раствора, исключающего дополнительную стерилизацию после изготовления из него лиофилизата. Также, изучению эффективности мечения набора и кинетики образования комплекса (МАА99mТс), стабильности набора при хранении.

Методы, материалы, реактивы и оборудование

При приготовлении набора MAA-Sn(II)  использованы следующие химические реактивы:

  • стерильный 20 % раствор альбумина из сыворотки человека, Carl Roth;
  • олово двухлористое, Sigma Aldrich 99 %.

В экспериментальных исследованиях использовали метод радиоиндикаторов с использованием радиоактивного нуклида 99mTcО4-, полученного из Генератора технеций-99m производства ГП «Радиопрепарат».

Радиометрические измерения образцов проводились на гамма-спектрометре с полупроводниковым Ge(Li), детектором и программным обеспечением «Аспект» с помощью спектрометрического устройства СУ-03П № 0037-06. Приготовление экспериментальных партий набора MAA-Sn(II)  проводили в реакционной установке. Расфасованные во флаконы, вместимостью 10 см3, растворы набора лиофилизовали в сублиматоре Epsilon2-16D. Качественные и количественные характеристики основного вещества макроагрегированной альбумина и вспомогательных веществ определялись спектрофотометрическим методом на спектрофотометре Genesys 10S UV-Vis, (Thermo scientific, США). Для определения процентного соотношения образовавшего комплекса МАА99mТс и свободных пертехнетат ионов 99mTcО4- использовали хроматографическую бумагу марки ЗММ (Whatman).

Методика получения набора на основе макроагрегированного альбумина (МАА) и восстанавливающего агента Sn2+

Экспериментальные партии набора MAA-Sn(II) приготовили в реакционной установке (рисунок 1), который состоит из: емкости для очистки газообразного аргона (1), емкости для фильтрации (мембранный фильтр с размерами пор 0,22 мкм), исходных растворов для синтеза MAA-Sn(II) (2), магнитной мешалки с подогревом (3), реакционного сосуда (стакан) для синтеза (4), емкости для фильтрации (мембранный фильтр с размерами пор 25 мкм) макроагрегиванного альбумина (5), емкости для фильтрации (мембранный фильтр с размерами пор 45 мкм) макроагрегиванного альбумина (6), вакуумного насоса (7). Синтез осуществляли в чистом помещении класса В, в ламинарном боксе.

 

 

Рисунок 1. Устройство для синтеза набора MAA-Sn(II)

 

Синтез осуществляли в стакане на магнитной мешалке с подогревом, встроенной трубкой доходящей до дна стакана для подачи инертного газа, в качестве инертного газа пропускали предварительно очищенный аргон со скоростью 5×10-6 м3/с; вносили последовательно 14 мл 1М ацетатного буфера (рН 5.0), 4,4 мл раствора, содержащего 50 мг/мл человеческого сывороточного альбумина, 80,7 мл обескислороженной воды для инъекций и 0,88 мл раствора, содержащего 25 мг/мл олова хлорида в 1,0 М растворе HCl, смешивали, затем фильтровали через стерильный мембранный фильтр 0,22 мкм. После чего реакционную смесь нагревали до 85℃ (±1℃) в течение 15 минут (±1 минут) при постоянном перемешивании со скоростью 1000 об/мин, по завершении этого этапа реакционный стакан, содержащий макроагрегаты альбумина, охлаждали до комнатной температуры 20℃ (±5℃), и пропускали через стерильный мембранный фильтр из полипропилена (ПП), с размером поры 25,0 мкм, полученный фильтрат выбросили. Осадок макроагрегата альбумина над мембранным фильтром ресуспендировали, используя 100 мл обескислороженной воды для инъекции, ресуспендированные макроагрегаты альбумина пропускали через стерильный мембранный фильтр из полипропилена, с размером поры 45,0 мкм. Далее фильтрат, содержащий макроагрегат альбумина с размером частиц 25–45 мкм, фасовали порциями по 1,0 мл во флаконы и лиофилизировали в сублиматоре. После завершения лиофильной сушки, камеру сублиматора заполняли очищенным инертным газом аргона, выгружали из камеры флаконы с субстанцией и незамедлительно укупоривали резиновыми крышками и алюминиевыми колпачками. Этим методом были приготовлены образцы набора MAA-Sn(II) с разным содержанием макроагрегированного альбумина 1,0–3,0 мг/мл и Sn2+ (0,1–0,3 мг/мл), а также в период приготовления образцов набора pH раствора комплекса изменялся в пределах от 4,0 до 6,0.

Методика получения комплекса МАА99mТс

Для получения радиофармацевтического препарата МAA99mТc, радиофармацевтический набор MAA-Sn(II) в виде лиофилизата, растворили добавлением 5,0 мл раствора пертехнетата натрия (Na99mTcO4) и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. После процесса инкубации полученный препарат МAA99mТc проверяли на эффективность образования комплекса МAA99mТc.

Методика определения стабильности набора MAA-Sn(II)

Метод определения стабильности набора MAA-Sn(II) заключается в следующем: для изучения стабильности набора MAA-Sn(II) отбирали ранее приготовленные наборы со сроком хранения 3, 6, 9 и 12 месяцев. Критерием стабильности набора MAA-Sn(II) служит сохранение его качества, т.е. внешнего вида, количественного содержания основных веществ и эффективность мечения с радионуклидом 99mТс.

Методика определения содержания компонентов набора MAA-Sn(II)

Компонентами набора реагентов являются: макроагрегированный альбумин, олово двухвалентное. Содержание макроагрегированного альбумина и олова двухвалентного определяли спектрофотометрическим методом. Содержимое набора MAA-Sn(II) во флаконе растворяли в 1,0 ± 0,006 мл раствора натрия хлорида изотонического 0,9 % для инъекций и помещали 1,0 ± 0,006 мл испытуемого препарата в центрифужную пробирку и центрифугировали при 1200 об/минут в течение 10 минут. Затем отделяли надосадочную жидкость и ресуспендировали осадок в 2,0 ± 0,012 мл раствора натрия хлорида изотонического 0,9 % для инъекций. Далее раствор опять центрифугировали при 2500 об/минут в течение 10 минут и отделяли надосадочную жидкость, затем ресуспендировали осадок в 2,0 ± 0,012 мл 2 % растворе натрия карбоната. Флакон с ресуспендируемым осадком в растворе натрия карбоната нагревали на водяной бане при температуре 80 0С–90 0С до растворения альбумина, после охлаждали при комнатной температуре и добавляли 4,0 ± 0,03 мл раствора биуретового реактива, смешивали и выдерживали в течение 30 минут. Далее полученный раствор использовали для определения количественного содержания макроагрегированного альбумина.

Методика определения радиохимической чистоты МАА 99mТс

Радиохимическую чистоту МАА99mТс определяли методом бумажной хроматографии. На полоску хроматографической бумаги марки 3ММ (Whatman) размером 15х100 мм, отступив от одного из краев на 15 мм (линия старта), наносят препарат (0,001-0,005 мл). После высушивания пятна нанесенного на бумагу проводят хроматографирование восходящим методом в течение 20 мин, используя в качестве растворителя смесь метанола и воды в объемном соотношении 8:2 (рис. 2). В указанном режиме хроматографирования Rf комплекса МАА99mТс составляет (0,0-0,1), Rf  натрия пертехнетата, 99mTcО4- – 0,9-1,0. Измеряли скорость счета от участка, содержащего комплекс МАА99mТс, и от всей хроматограммы радиометрическим методом.

 

Рисунок 2. Камера в виде цилиндра из стекла для бумажной хроматографии

 

Методика подсчета размера частиц MAA-Sn(II) в камере Горяева Исследуемый препарат разбавляли в 0,9 % растворе NaCl (в 100 раз). Далее притирали покровное стекло к камере Горяева и заполняли камеру разведенным препаратом. Затем выдерживали 1 минуту для прекращения движения клеток и под объективом микроскопа рассматривали сетку камеры под большим и малым увеличением. При малом увеличении (окуляр ×10, объектив ×8) посчитывали частицы в 5 больших квадратах, разделенных на 16 малых (т.е. в 80 малых квадратах). Рекомендуется считать клетки в квадратах, расположенных по диагонали.

Методика исследования биораспределения МАА99mТс

Исследования биораспределения МАА99mТс проводили на крысах-самцах массой 180–250 г. После внутривенного введения радиофармпрепарата животных умерщвляли с интервалом от 1 до 120 мин и извлекали интересующие органы для подсчета на сцинтилляционном счетчике. Накопленную активность в каждом органе рассчитывали в процентах от общей введенной дозы.

Результаты и обсуждения

При изучении влияния концентрации макроагрегированного альбумина, Sn2+ и рН на эффективность образования комплекса MAA 99mТс в растворах показало, что минимальное количестве Sn2+ (0,1 мг/мл), участвующей в реакции восстановления 99mTcО4- с образованием комплекса 99mTc с макроагрегированным альбумином содержанием 1,0 мг/мл и рН раствора 5,0 составил £ 83,7 %. Высокий уровень связывания 99mTc с макроагрегированным альбумином £ 99,5 % наблюдался в наборе с количественным содержанием: Sn2+ 0,2 мг/мл, с макроагрегированным альбумином 2,0 мг/мл и рН раствора 5,0. Полученные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Эффективность образования комплекса MAA 99mТс в зависимости от концентрации МАА, Sn2+ и pH раствора (в процентах), через 20 минут после введения 99mTcО4- в набор

MAA мг/мл

Содержание Sn2+, мг/мл

pH,раствор

 комплекса

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

 

1,0

82,3

82,7

86,2

85,1

85,9

4,0

83,7

85,7

88,2

87,1

87,6

5,0

82,9

82,6

86,3

85,2

85,7

6,0

 

1,5

84,2

84,8

88,2

87,9

87,3

4,0

85,7

87,7

92,2

89,1

91,6

5,0

84,5

84,9

90,8

88,2

88,3

6,0

 

2,0

92,2

95,8

97,2

96,9

96,3

4,0

95,7

97,7

99,4

99,1

99,1

5,0

92,8

96,5

98,5

97,2

97,1

6,0

 

2,5

92,0

95,1

97,1

95,9

96,3

4,0

95,1

97,2

99,1

98,9

98,6

5,0

92,8

95,5

98,0

97,2

96,2

6,0

 

3,0

87,2

88,8

94,2

93,9

92,3

4,0

89,7

92,7

96,9

96,1

94,3

5,0

88,0

89,2

95,8

95,2

88,3

6,0

Эффективность образования комплекса МАА99mТс, %

 

 

Из приведенных в таблице 1 результатов видно, что партия набора с количественным содержанием макроагрегированного альбумина в пределах 2,0–3,0 мг/мл, Sn2+ 0,2 мг/мл, и рН раствора 5,0, образует довольно устойчивый комплекс с 99mTс с эффективностью мечения £ 99,0%.

При изучении кинетики образования комплекса МАА99mТс, в реакционной смеси концентрация Sn2+ составляла 0,2 мг/мл, макроагрегированого альбумина 2,0 мг/мл и рН раствора была равна 5,0. Полученные результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Кинетика образования комплекса МАА 99mТс в разные промежутки времени

МАА, мг/мл

Sn2+, мг/мл

Эффективность мечения РФП МАА 99mТс, %

5мин

10мин

15мин

20мин

1 ч

2,5 ч

5 ч

2,0

0,2

96,7±0,2

97,3±0,2

99,0±0,2

99,4±0,2

99,2±0,2

98,6±0,2

95,1±0,2

 

Как видно из результатов в таблице 2, при соотношении концентрации макроагрегированого альбумина, к олову 2,0:0,2 в реакционных смесях комплекс МАА 99mТс образовывался практически мгновенно, и их количество оставалось на высоком уровне в течение 5 часов. Высокий уровень 99mТс связанного с макроагрегированым альбумином (99,4±0,2%) наблюдался через 20 мин и сохранялся на этом уровне почти до 1 часа. По истечению 1 часа начинает расщепляться комплекс МАА 99mТс и к 5 часу кондиционное состояние остается 95,1 %.

Для изучения стабильности набора MAA-Sn(II) были выбраны ранее приготовленные субстанции со сроком хранения 3, 6, 9 и 12 месяцев. Проверены эффективность образования комплекса МАА99мТс и количественные, качественные характеристики набора. Полученные результаты приведены в таблице 4.

Таблица 3.

Результаты изучения стабильности субстанции MАА(Sn)

Наименование показателей

Данные на день выработки

Срок после изготов-ния 3 месяца

Срок после изготов-ния 6 месяцев

Срок после изготов-ния 9 месяцев

Срок после изготов-ния 12 месяцев

Описание

Лиофилизат белого цвета

Лиофилизат белого цвета

Лиофилизат белого цвета

Лиофилизат белого цвета

Лиофилизат белого цвета

Содержание Sn2+ ,мг/мл

0,21±0,2 мг.

0,20±0,2 мг

0,21±0,2 мг.

0,19±0,2 мг.

0,18±0,2 мг

Содержание MАА, мг/мл

2,0±0,2 мг.

2,0±0,2 мг

2,0±0,2 мг

2,0±0,2 мг

2,0±0,2 мг.

Эффективность образования комплекса МАА99мТс, в %

99,4±0,2

99,3±0,2

99,1±0,2

99,2±0,2

99,0±0,2

 

Приведенные в таблице 4 данные показывают, что качество набора в течение хранения 12 месяцев незначительно отличается от качества данных на день выработки и соответствуют параметрам НТД.

Разработаны методики качественного и количественного анализа радиофармацевтического набора. На основании полученных результатов подготовлен проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП).

Для количественного определения содержания действующего вещества макроагрегата альбумина в растворах ММА-Sn(II) применен метод спектрофотометрии. В УФ-спектре поглощения растворов ММА-Sn(II)  в области длин волн от 510 до 570 нм наблюдается максимум при 540 нм (таблица 5). При изучении спектральных характеристик растворов лекарственного препарата и вспомогательных веществ, входящих в его состав, показано, что  вспомогательные вещества не влияют на положение максимумов полос поглощения действующего вещества, но имеют небольшое собственное поглощение в исследуемой области (рис. 3).

Таблица 4.

Результаты измерений hастворов плацебо и МАА-Sn(II)

Длина волны, нм

Оптическая плотность  раствора плацебо

Оптическая плотность раствора

МАА-Sn(II)

510

0,01

0,149

520

0,011

0,198

530

0,013

0,22

540

0,015

0,235

550

0,013

0,212

560

0,016

0,2

570

0,014

0,191

 

Рисунок 3. Кривая оптической плотности МАА-Sn(II)

 

Для оценки возможности применения метода исследована зависимость интенсивности поглощения ММА-Sn(II) от его концентрации в растворах.

Линейный характер зависимости для растворов ММА-Sn(II) в диапазоне концентраций 0,5–3,5 мг/мл продемонстрирован на рисунке 4.

 

Рисунок 4. Зависимость оптической плотности раствора ММА-Sn(II) от его концентрации

 

Радиохимическая чистота радиофармпрепарата представляет собой долю общей радиоактивности в желаемой форме. В препарате МАА99mTc могут существовать несколько радиохимических примесей, таких как свободный пертехнетат (99mTcO4) и растворенный 99mTc-альбумин (99mTc-HA). Каждый из этих компонентов характеризуются величиной Rf, которая определяется как отношение расстояния, пройденного компонентом от исходной точки нанесения исследуемого соединения.

Исследования 5 различных партий макроагрегатов альбумина человека, меченных технецием-99m методами бумажной хроматографии показали, что радиохимическая чистота составляет 99,0 ± 0,4 %. Результаты бумажной хроматографии представлены на рисунке 5.

 

Рисунок 5. Распределение МАА99mTc по хроматограмме
(Растворитель: метанол и вода в объемном соотношении 8 : 2)

 

Результаты проведения теста, представленные на рисунке 5, доказывают отсутствие растворимого 99mTc-альбумин (99mTc-HA) и специфичность методики определения содержания пертехнетат ионов ТсО4- в препарате МАА99mTc. Исследования 5 различных партий раствор ММА-Sn(II) по методам подсчета размера частиц в камере Горяева показали, что диапазон распределения частиц по размерам был довольно узким: в среднем >97 % частиц находились в диапазоне 25–45 мкм (рис. 6а). Из общего числа 4000 частиц, наблюдаемых в лиофилизированных наборах, менее 3% имели размер более 45 мкм и менее 25 мкм.

 

Рис.6a. Распределение частиц по размерам набор ММА-Sn(II)

Рис.6б. изображены частицы МАА в камере Горяева

 

В приведенном фото (рис. 6б) наглядно изображены частицы МАА в камере Горяева, которые показывают локализацию основных частиц в ячейках размером 50х50 мкр.

Биораспределение на экспериментальных животных было проведено для оценки размера частиц наборов МАА99mTc, чтобы получить адекватное качество изображения легких (таблица 5).

Таблица 5.

Введенная радиоактивность, присутствующая в различных органах

Время,

мин

Вводимая доза в %

легкие

печень

почка

селезенка

кровь

1

85,42

1,21

0,33

0,08

0,50

5

85,30

1,23

0,50

0,09

0,27

15

87,19

1,26

1,02

0,10

0,21

30

89,57

1,28

1,08

0,09

0,26

60

81,69

1,18

1,16

0,11

0,21

120

68,23

3,80

6,64

0,32

0,23

 

Исходя из данных приведенных в таблице 6, можно оценить, что поглощение в легких происходило очень быстро после инъекций и в течение 30 минут оставалось без существенных изменений. За этот период в других органах и системах животных наблюдалось незначительное накопление препарата МАА99mTc.

Заключение

Таким образом, в ходе выполнения работ создана технология получения набора «Макроагрегированный альбумин (МАА99mTc)», который протестирован по нескольким параметрам контроля качества. Изготовленный набор имеет pH 5 с радиохимической чистотой 99,4 %. Более 97 % частиц МАА имеют размер 25–45 мкр и более 80 % вводимой активности препарата в интервале 5–30 минут аккумулируются в легких.

 

Список литературы:

  1. Divna Djoki, Drina Jankovi and Tatiana Maksin. Radiochemical purity and particles number determinations of modified 99mTc – macroaggregated albumin // Journal of the Serbian Chemical Society – 2002. – Vol. 67(8-9) – Pp. 573–579.
  2. Doris Man Chi Cheung. Preparation of human serum albumin microaggregates labelled with 99mTc tо examine the nasal deposition and clearance of suspended pharmaceutical formulations // Graduate Department of Pharmaceutical Sciences in the University of Toronto, 1998.
  3. Elena S. Hamada, Emiko Muramoto, Rosana Herrerias Brito, Nilda Petrona Sosa de Pereira, Maria Apparecida T.M. de Almeida. Production of lyophilized macroaggregated albumin (MAA) kits to be labelled with 99mTc for lung scanning // Comissao Nacional de Energia nuclear – sp instituto de pesquisas energeticas e nucleares caixa postal 11049 – pinheiros 05499 – Sao Paulo – Brasil
  4. Ilyas M., Haider KH. H., Saeeda A., Javed M., Shams Z., Sameera C. In-house preparation and characterization of ready-to-use Tc99m-Sn-macroaggrejgated albumin kit for lung perfusion studies // Medical Journal of Islamic Academy of Sciences. – 1998. – Vol.11(4). – Pp. 131–138.
  5. Lystejr D. M., Scoff J R., Mincey E.K., Morrison R.T. Preparation of a 99mTc-Sn-MAA kit for use in nuclear medicine // Journal of Nuclear Medicine April 1974.
  6. Technetium-99m Radiopharmaceuticals: Manufacture of Kits. Technical Resorts Series. – No. 466. – Pp. 113–117, International Atomic Energy Agency Vienna, 2008;
  7. Wagner H.N., Sabeston D.C., McAfee J.G. Diagnosis of massive pulmonary embolism in man by radioisotope scanning // The New England Journal of Medicine. – 1964. – Vol. 271. – Pp. 377.
  8. Zӧphel K., Bacher-Stier C., Pinkert J., Kropp J. Ventilation/perfusion lung scintigraphy: what is still needed? A review considering technetium-99m-labeled macro-aggregates of albumin // The University of New Mexico Health Sciences Center, College of Pharmacy is accredited by the Accreditation Council for Pharmacy Education as a provider of continuing pharmacy education. Program No. 0039-0000-13- 174-H04-P 3.0 Contact Hours or 0.3 CEUs. Initial release date: 10/23/2013
Информация об авторах

канд. техн. наук, главный технолог, Государственное предприятие «Радиопрепарат», Республика Узбекистан, г. Ташкент

Candidate of Technical Sciences, Chief, Technologist State Enterprise "Radiopreparat", Republic of Uzbekistan, Tashkent

д-р техн. наук, проф, акад., директор Институт ядерной физики Академии наук Республики Узбекистан, Республика Узбекистан, г. Ташкент

Doctor of Technical Sciences, Prof., Academician, Director, Institute of Nuclear Physics Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan, Republic of Uzbekistan, Tashkent

инженер-технолог Государственного предприятия «Радиопрепарат», Республика Узбекистан, г. Ташкент

Technological Engineer, State enterprise "Radiopreparat", Republic of Uzbekistan, Tashkent

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77-55878 от 17.06.2013
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Ларионов Максим Викторович.
Top