СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ТРИМЕТИЛЕН-3,4-ДИГИДРОХИНАЗОЛИН-4-ТИОНА

АННОТАЦИЯ

Проведены реакции 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с молекулярным бромом и гидразин гидратом. Показано, что реакция 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с молекулярным бромом идёт также как в случае 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она с образованием пербромида. Изучены некоторые свойства полученного пербромида. Впервые реакцией 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с гидразин гидратом получен соответствующим гидразон. Синтез полученного гидразона оптимизирован проведением реакций в различных условиях.

ABSTRACT

Reactions of 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-thione with molecular bromine and hydrazine hydrate were carried out. It was shown that the reaction of 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-thione with molecular bromine proceeds in the same way as in the case of 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-one with the formation of perbromide. Some properties of the resulting perbromide have been studied. The corresponding hydrazone was obtained for the first time by the reaction of 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-thione with hydrazine hydrate. The synthesis of the resulting hydrazone is optimized by carrying out the reactions under various conditions.

Ключевые слова: 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-он, 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тион, молекулярный бром, пербромид, гидробромид, бромный комплекс, гидразин гидрат, гидразон, оптимизация реакции.

Keywords: 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-one, 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-thione, molecular bromine, perbromide, hydrobromide, bromine complex, hydrazine hydrate, hydrazone, reaction optimization.

Введение

Известно, что гетероциклические соединения широко распространены в живой природе и играют ключевую роль в метаболизме живых организмов. Например, пиримидины входят в состав рибонуклеиновых кислот (РНК) (урацил), дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК) (тимин) или в оба типа нуклеиновых кислот (цитозин). Также известно, что ДНК присутствует во всех клетках и является носителем генетической информации, в то же время РНК выполняет роль матриц для синтеза белка. В состав ДНК входят также пуриновые (имидазолопиримидины) основания, причем пиримидиновые и пуриновые звенья расположены в определенной последовательности и ответственны за конкретную информацию. Соотношение азотистых оснований в молекуле ДНК подчиняется определенной закономерности: числа остатков тимина равно количеству аденина, такая же взаимосвязь установлена для цитозина и гуанина.

Также многие важные аминокислоты содержат гетероциклические фрагменты (пролин, гистидин, триптофан), гетероциклическое (порфиновое) ядро имеют хлорофилл и гемоглобин, ряд гормонов (серотонин, гистамин), витаминов (B₁₂, витамины группы E) и другие. В последние время гетероциклические соединения стали играть особую роль в медицинской химии - они составляют основу большинства лекарственных препаратов (более 60%), например, антибиотики (пенициллин и цефалоспорин) или алкалоиды (морфин и резерцин). Однако большая часть широко используемых лекарственных средств являются синтетическими производным различных гетероциклов, причем в первую очередь к ним относятся препараты с противораковым или кардиоваскулярным действием. Среди гетероциклических соединений имеются также высокоэффективные защиты растений от вредителей, болезней и сорняков, химические средства защиты животных от эктопаразитов. На их базе созданы красители, мономеры, термостойкие волокна, полимерные материалы и многие другие практические ценные вещества.

К числу таких гетероциклических соединений относятся производные трициклических хиназолинов. Среди них найдено большинство препаратов с антимикробными, бактерицидными, цитотоксическими, инсектицидными, фунгицидными и гербицидными свойствами. К их числу можно отнести обладающий высокоэффективным антихолинэстеразным действием дезоксипеганин гидрохлорида, а также лекарственные препараты, обладающие антираковым действием - эрлотиниб, лапатиниб и гефитиниб. Поэтому поиск путей синтеза трициклических хиназолинов, в частности их серосодержащих аналогов, изучение их превращения с электрофильными и нуклеофильными реагентами, а также изыскания среди синтезированных соединений биологические активных веществ является весьма актуальной задачей [1-6].

Из литературных источников известно, что трициклические хиназолины и хиназолин-4-оны и их производные, взаимодействуя с молекулярным бромом в ледяной уксусной кислоте, образуют соответствующие пербромиды [7,8]. Неизученным остается влияние тиокарбонильной группы на ход реакции бромирования и гидразирования и проведение сравнение полученных результатов с применением кислородных аналогов (трициклическими хиназолин-4-онами).

Цель настоящей работы заключается в изучении возможности распространения такого типа реакций на 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона и определение влияющих факторов на их протекание.

Экспериментальная часть

Для достижения поставленной цели нами осуществлены реакции синтеза бромпроизводных и гидразонопроизводных 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с молекулярным бромом и гидразин гидратом.

Для этого были проведены следующие операции:

Растворители: м-ксилол, ледяная уксусная кислота, хлороформ, этанол, пиридин были абсолютированы по литературному методу [9].

Очистка антраниловой кислоты (1)

В плоскодонную колбу емкостью 500 мл помещали 10 г технической антраниловой кислоты и вливали 250 мл дистиллированной воды. Суспензию кипятили до полного растворения исходного вещества. К образовавшемуся раствору коричневого цвета добавляли 2-3г активированного угля и перемешивали. Фильтрованием горячего раствора под вакуумом отделяли не растворившийся осадок. При охлаждении на водяной бане c холодной водой из раствора фильтрата выпадали чистые кристаллы антраниловой кислоты. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в сушильном шкафу. Выход 4 г. Т_пл. = 143 °C. Перекристаллизацию проводили до накопления необходимого количества антраниловой кислоты.

Получение фосфороксихлорида (2)

В колбе емкостью 0,5 л приготовили смесь из 61 г бензойной кислоты и 105 г пятихлористого фосфора. Реакционную смесь оставляли на 30 минут и кипятили. Полученный фосфороксихлорид перегоняли в интервале температур 105-120 °C. Выход продукта 70,5 мл (72 г, 94%).

Синтез 2,3-Триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она (3)

В круглодонную колбу емкостью 250 мл, оснащенную обратным холодильником, помещали смесь 25 г (0,18 моль) антраниловой кислоты и 22,15 г (0,26 моль) γ-бутиролактама и в течении 1 часа из капельной воронки добавляли 83,75 г (0,545 моль) фосфороксихлорида. Затем реакционную смесь нагревали на водяной бане (95-98 °C) в течении 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали на лед. При этом температура реакционной смеси придерживалась при температуре 0-2 °C. После полного разложения реакционной смеси нейтрализовали 25%-м раствором аммиака до рН=8-9. Щелочной раствор трижды экстрагировали хлороформом (3х100мл), экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Экстракт отфильтровывали и хлороформ отгоняли в вакууме. Выход остатка 32,5г. Перекристаллизацией из реакционного остатка получили 27,25 г (80 %) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1). Т_пл. 110-111 °C (гексан). Rf=0,72(А).

Синтез 2,3-Триметилен -3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4)

В круглодонной колбе емкостью 100 мл, снабженной обратным воздушным холодильником и мешалкой, приготовили раствор 6,7 г (0,036 моль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 8,3 г (0,037 моль) пентасульфида фосфора в 40 мл м-ксилоле. Реакционную смесь кипятили при температуре 135-139°C в течении 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли 80 мл (10 %) раствор гидрокисида натрия и оставляли на 1час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой до нейтральной реакции и сушили. Выход продукта 5,24 г (72%) (гексан). Тпл. 138 °C. Rf = 072(А).

Масс-спектр: м/z (I, %): 203([М+I]⁺,100), 186(6,2), 169(73), 160(17), 144(13.5), 129(17.7), 116(21), 102(10.4), 77(14.6).

I. Реакции 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4) с бромом

Пербромид 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (5)

К раствору 0,6 г (3 ммоль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4) в ледяной уксусной кислоте при охлаждении (0-5ºС) в течении 1 часа по каплям добавили раствор 0,32 мл (6,2 ммоль) (ρ=3,102 г/см³) брома в 10 мл хлороформа. Выпавшие фиолетого цвета кристаллы отфильтровали, промывали хлороформом. Выход пербромида (5) 1,2 г (90%).  Тпл. 108 ºС.

ИК спектр (ν, см^-1): 1650 см^-1 (ν_C=N), 1286 см^-1 (ν_C=S).

Гидробромид 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (6)

Смесь 0,2 г (0,45 ммоль) пербромида 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (5) в 30 мл абсолютном ацетоне перемешивали в течении 30 минут при температуре 20-25ºС. Выпавший белого цвета кристаллы отфильтровали, промывали ацетоном. Выход гидробромида (6) 0,0912 г (71%). Тпл. 278-280 ºС.

ИК спектр (ν, см^-1): 1650 см^-1 (ν_C=N), 1295 см^-1 (ν_C=S).

Бромный комплекс 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (7)

Смесь 0,2 г (0,45 ммоль) пербромида 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (5) и 5 мл (5% ного раствора) NaHCO₃ перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Выпавший бледно-желтого цвета кристаллы отфильтровали, промывали водой до нейтральной среды и сушили. Выход бромного комплекса (7) 0,12 г (74%). Тпл. 140 ºС.

ИК спектр (ν, см^-1): 1624 см^-1 (ν_C=N), 1295 см^-1 (ν_C=S).

II. Реакция 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4) гидразин гидратом

Синтез (4Е)-гидразоно-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолина (8)

К раствору 2 г (10 ммоль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (5) в 30 мл абсолютном пиридине добавили 10 мл раствор (80 %) гидразин гидрата и реакционную смесь кипятили в течении 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпавшие желтого цвета кристаллы отфильтровали, промывали водой и сушили. Перекристаллизовали из метанола. Выход продукта (8) 1,76 г (88 %). Т_пл. 160-161 ºС.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ, м.у., J/Гц): 7,41 (1Н, дд, J= 8.1, 1.5, Н-5), 7.20 (1Н, ддд, J= 8.1, 6.9, 1.5, Н-6), 7,47 (1Н, ддд, J= 8.1, 6.9, 1.5, Н-7), 7.68 (1Н, дд, J= 8.1, 1.5, Н-8), 2.93 (2Н, т, J= 8.0, α-СН₂), 2.15 (2Н, м, β-СН₂), 3.82 (2Н, т, J= 7.2, γ-СН₂), 4.85 (2Н, шир. с., NН₂).

¹³С ЯМР (CDCl₃, 100 МГц, δ, м.у.): 160.21 (С-2), 141.59 (С-4), 118,31 (С-4а), 124.00 (С-5), 126.58 (С-6), 131.77 (С-7), 127.61 (С-8), 148.11 (С-8а), 32.33 (С-α), 18.99 (С-β), 18.08 (С-γ)

Результаты и их обсуждение

Реакции 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с бромом

Исходное соединение -2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тион (4) был получен в двух стадиях: сначала циклизацией антраниловой кислоты (1) с γ-бутиролактамом (2) в присутствии хлорокиси фосфора был получен 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-он (3), а затем взаимодействием полученного 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она (3) с пентасульфидом фосфора в м-ксилоле был получен 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тион (4) [5]:

Реакция бромирования 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4) было проведено молекулярным бромом 4: Br₂ – в соотношений 1 : 2 в абсолютном хлороформе при 0-5 ºС. При этом был получен пербромид, который может существовать в двух резонансных формах (5 а,b):

Синтезированный пербромид (5) является веществом фиолетового цвета. При долговременном сохранении в обычных условиях пербромид (5) теряя одну молекулу брома, превращается в соответствующий гидробромид (6). Поэтому химические превращения пербромида (5) были изучены сразу после выделения из реакционной смеси. В частности, при переработке пербромида с ацетоном происходит бромирование ацетона и образуется соответствующий гидробромид (6 а,b), стабильное вещество кристаллы белого цвета:

При взаимодействии гидробромида (6) с водным раствором бикарбоната натрия (5%-ный раствор) образуется соответствующий бромный комплекс (7):

Полученный бромный комплекс (7)-вещество бледно-желтого цвета, имеющий температура плавления ниже чем гидробромида (6), выше чем пербромида (5).

При обработке гидробромида (6) с 25 % - ным водным раствором аммиака происходит образование исходного тиона (4) с 97 % ным выходом:

Таким образом, бромирование 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4) протекает одинаково с трициклическим хиназолин-4-онами, но происходит с образованием соответствующего пербромида.

На основе полученных результатов можно сделать вывод, что бромный комплекс (7) можно отнести к комплексам донорно-акцепторного типа. При образовании которого участвуют неподеленные р-электроны атома азота и связывающая δ-орбиталь атома брома. При этом образуется рδ (˃N:Br₂) комплекс. Комплексы такого типа были подтверждены на примерах трициклических хиназолин-4-онов, хиназолинов, а также в аналогах – в пиримидин-4-онах и тиено[2,3-d]-пиримидин-4-онах [7,10,11].

Реакции 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с гидразин гидратом

Известно, что тиокарбонильные группы вступает в реакции с нуклеофильными реагентами легче чем карбонильные группы. Поэтому было интересно провести реакции 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она с 80%-ным гидразин гидратом в различных условиях (растворитель, соотношение реагентов, время). В результате исследований впервые синтезированы производные трициклических хиназолинов, имеющие в своем составе новые замещенные гидрозоны, структуры которых были подтверждены данными ¹Н ЯМР и ¹³С ЯМР спектроскопии. В результате реакции был синтезирован важный интермедиат 4(Е)-гидразоно-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин [8]:

Синтез полученного соединения (8) был оптимизирован проведением реакций в растворителях (этанол, пиридин) или без растворителя, в различных интервалах температуры (20ºС – 215ºС), а также в различных интервалах времени (5-48 часов). Результаты проведены в таблице 1.

Таблица 1.

Оптимизация реакции гидрозонирования 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4)

Как видно из таблицы, при проведении реакции без растворителя выход продукта очень низкий и составляет 15-20 %. При использовании в качестве растворителя этанола выход составляет 15-30 %. Наиболее лучший результат был получен при проведении реакции в среде кипящего пиридина в течение 4-часов. При этом был получен продукт реакции 4(Е)-гидразоно-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин с высоким выходом (88 %).

Выводы

В ходе проведения исследования по бромированию и гидразированию 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона пришли к следующему:

1. Показано, что реакция 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с молекулярным бромом идет также, как в случае 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она с образованием пербромида.
2. Изучены некоторые свойства полученного пербромида и получены гидробромид и бромный комплекс 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона. Показано, что бромный комплекс является комплексом типа рδ.
3. Впервые реакцией 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с гидразин гидратом получен важный синтон-(4Е)-гидразоно-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин и оптимизирован метод его синтеза.
4. Методами ИК-, ¹³С ЯМР, ¹Н ЯМР спектроскопии и тонкослойной хроматографии идентифицированы все синтезированные вещества.

Список литературы:

1. Elmuradov B.Zh., Yakubov U.M., Zhurayev B.B., Tadjimukhamedov K.S., Zakhidov K.A. Selective Bromination of Tricyclik Quinazolines. // World wide journal of multidisciplinary research and development. -2017. -3(10). -P. 1-5.
2. Самаров З.У., Уразов Т.С., Уринов И.О., Равшанов А.С., Захидов К.А. Амидометилирование 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов N-метилолпирролидином-2.//Научный вестник СамГУ. 5(105).- 2017. -С. 140-144.
3. Самаров З.У., Уринов И.О., Жавхаров Ж.Ж. Взаимодействие 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с о-, м-хлорфенилизо-цианатами // Проблемы и перспективы химии товаров и народной медицины. Материалы V международной научно-практической конференции (Андижaн, 2018, 4-5 сентября) . -С. 104-105.
4. Samarov Z.U., Egamberdiev N.Sh., Turgunov D.E., Zakhidov K.A. Kabachnik-fild reactions with 2,3-trimetyhlene-1,2,3,4-tetrahydropirido[2,3-d]-pyrimidin-4-one. // Проблемы и перспективы химии товаров и народной медицицины. Материалы VII международной научно-практической конференции (Андижaн, 2020, 18-19 сентября) С. 50-52.
5. Гайбуллаев Ш.Ш., Тухсанов Ф.С., Асроров Д.А., Насруллаев А.О., Тиллаев С.У., Захидов К.А. Cинтез и нитрование 2,3- полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионов.// Научный вестник СамГУ. 3(133). - 2022. - С. 61-64.
6. Насруллаев А.О., Тиллаев С.У., Тухтаев Д.Б., Гайбуллаев Ш.Ш., Захидов К.А. Синтез и биологическая активность α-арилиден(фурфурилиден-2)-2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионов // UNIVERSUM:Химия и биология. N6 (108). Июнь. -  2023. - С. 14-20.
7. Шахидаятов Х.М. Синтез и химические превращения производных хиназолина: Дисс. … докт. хим. наук. – Москва: МИTXT. 1983. - 334 с.
8. Орипов Э.О. Исследование реакции 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолинов-4 с электрофильными реагентами: Дис. … канд. хим. наук. – Ташкент: ИХРВ АНРУз. 1980. – 141с..
9. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография. Пер. с англ. – М: Мир, 1976.- 541 с.
10. Бозоров Х.А. 5,6-Диалмашган-2,3-полиметилен-3,4-дигидротиено-[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг электрофил алмашиниш ва конденсация реакциялари. Кимё фан. номз. ... дисс. – Тошкент: ЎзМУ. 2011. – 120 б.
11. Хакимова З.М. 2,3-полиметилен-3,4-дигидропиримидин-4-он ҳамда – хиназолинларнинг синтези ва кимёвий ўзгаришлари. Кимё фан. номз. ... дисс. Тошкент: ЎзМУ. 2011. – 115 б.