СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ТРИМЕТИЛЕН-3,4-ДИГИДРОХИНАЗОЛИН-4-ТИОНА

SYNTHESIS OF SOME DERIVATIVES OF 2,3-TRIMETHYLENE-3,4-DIHYDROQUINAZOLIN-4-THIONE
Цитировать:
СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ТРИМЕТИЛЕН-3,4-ДИГИДРОХИНАЗОЛИН-4-ТИОНА // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. Насруллаев А.О. [и др.]. 2023. 10(112). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/16035 (дата обращения: 27.02.2024).
Прочитать статью:
DOI - 10.32743/UniChem.2023.112.10.16035

 

АННОТАЦИЯ

Проведены реакции 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с молекулярным бромом и гидразин гидратом. Показано, что реакция 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с молекулярным бромом идёт также как в случае 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она с образованием пербромида. Изучены некоторые свойства полученного пербромида. Впервые реакцией 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с гидразин гидратом получен соответствующим гидразон. Синтез полученного гидразона оптимизирован проведением реакций в различных условиях.

ABSTRACT

Reactions of 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-thione with molecular bromine and hydrazine hydrate were carried out. It was shown that the reaction of 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-thione with molecular bromine proceeds in the same way as in the case of 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-one with the formation of perbromide. Some properties of the resulting perbromide have been studied. The corresponding hydrazone was obtained for the first time by the reaction of 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-thione with hydrazine hydrate. The synthesis of the resulting hydrazone is optimized by carrying out the reactions under various conditions.

 

Ключевые слова: 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-он, 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тион, молекулярный бром, пербромид, гидробромид, бромный комплекс, гидразин гидрат, гидразон, оптимизация реакции.

Keywords: 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-one, 2,3-trimethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-thione, molecular bromine, perbromide, hydrobromide, bromine complex, hydrazine hydrate, hydrazone, reaction optimization.

 

Введение

Известно, что гетероциклические соединения широко распространены в живой природе и играют ключевую роль в метаболизме живых организмов. Например, пиримидины входят в состав рибонуклеиновых кислот (РНК) (урацил), дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК) (тимин) или в оба типа нуклеиновых кислот (цитозин). Также известно, что ДНК присутствует во всех клетках и является носителем генетической информации, в то же время РНК выполняет роль матриц для синтеза белка. В состав ДНК входят также пуриновые (имидазолопиримидины) основания, причем пиримидиновые и пуриновые звенья расположены в определенной последовательности и ответственны за конкретную информацию. Соотношение азотистых оснований в молекуле ДНК подчиняется определенной закономерности: числа остатков тимина равно количеству аденина, такая же взаимосвязь установлена для цитозина и гуанина.

Также многие важные аминокислоты содержат гетероциклические фрагменты (пролин, гистидин, триптофан), гетероциклическое (порфиновое) ядро имеют хлорофилл и гемоглобин, ряд гормонов (серотонин, гистамин), витаминов (B12, витамины группы E) и другие. В последние время гетероциклические соединения стали играть особую роль в медицинской химии - они составляют основу большинства лекарственных препаратов (более 60%), например, антибиотики (пенициллин и цефалоспорин) или алкалоиды (морфин и резерцин). Однако большая часть широко используемых лекарственных средств являются синтетическими производным различных гетероциклов, причем в первую очередь к ним относятся препараты с противораковым или кардиоваскулярным действием. Среди гетероциклических соединений имеются также высокоэффективные защиты растений от вредителей, болезней и сорняков, химические средства защиты животных от эктопаразитов. На их базе созданы красители, мономеры, термостойкие волокна, полимерные материалы и многие другие практические ценные вещества.

К числу таких гетероциклических соединений относятся производные трициклических хиназолинов. Среди них найдено большинство препаратов с антимикробными, бактерицидными, цитотоксическими, инсектицидными, фунгицидными и гербицидными свойствами. К их числу можно отнести обладающий высокоэффективным антихолинэстеразным действием дезоксипеганин гидрохлорида, а также лекарственные препараты, обладающие антираковым действием - эрлотиниб, лапатиниб и гефитиниб. Поэтому поиск путей синтеза трициклических хиназолинов, в частности их серосодержащих аналогов, изучение их превращения с электрофильными и нуклеофильными реагентами, а также изыскания среди синтезированных соединений биологические активных веществ является весьма актуальной задачей [1-6].

Из литературных источников известно, что трициклические хиназолины и хиназолин-4-оны и их производные, взаимодействуя с молекулярным бромом в ледяной уксусной кислоте, образуют соответствующие пербромиды [7,8]. Неизученным остается влияние тиокарбонильной группы на ход реакции бромирования и гидразирования и проведение сравнение полученных результатов с применением кислородных аналогов (трициклическими хиназолин-4-онами).

Цель настоящей работы заключается в изучении возможности распространения такого типа реакций на 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона и определение влияющих факторов на их протекание.

Экспериментальная часть

Для достижения поставленной цели нами осуществлены реакции синтеза бромпроизводных и гидразонопроизводных 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с молекулярным бромом и гидразин гидратом.

Для этого были проведены следующие операции:

Растворители: м-ксилол, ледяная уксусная кислота, хлороформ, этанол, пиридин были абсолютированы по литературному методу [9].

Очистка антраниловой кислоты (1)

В плоскодонную колбу емкостью 500 мл помещали 10 г технической антраниловой кислоты и вливали 250 мл дистиллированной воды. Суспензию кипятили до полного растворения исходного вещества. К образовавшемуся раствору коричневого цвета добавляли 2-3г активированного угля и перемешивали. Фильтрованием горячего раствора под вакуумом отделяли не растворившийся осадок. При охлаждении на водяной бане c холодной водой из раствора фильтрата выпадали чистые кристаллы антраниловой кислоты. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в сушильном шкафу. Выход 4 г. Тпл. = 143 °C. Перекристаллизацию проводили до накопления необходимого количества антраниловой кислоты.

Получение фосфороксихлорида (2)

В колбе емкостью 0,5 л приготовили смесь из 61 г бензойной кислоты и 105 г пятихлористого фосфора. Реакционную смесь оставляли на 30 минут и кипятили. Полученный фосфороксихлорид перегоняли в интервале температур 105-120 °C. Выход продукта 70,5 мл (72 г, 94%).

Синтез 2,3-Триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она (3)

В круглодонную колбу емкостью 250 мл, оснащенную обратным холодильником, помещали смесь 25 г (0,18 моль) антраниловой кислоты и 22,15 г (0,26 моль) γ-бутиролактама и в течении 1 часа из капельной воронки добавляли 83,75 г (0,545 моль) фосфороксихлорида. Затем реакционную смесь нагревали на водяной бане (95-98 °C) в течении 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали на лед. При этом температура реакционной смеси придерживалась при температуре 0-2 °C. После полного разложения реакционной смеси нейтрализовали 25%-м раствором аммиака до рН=8-9. Щелочной раствор трижды экстрагировали хлороформом (3х100мл), экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Экстракт отфильтровывали и хлороформ отгоняли в вакууме. Выход остатка 32,5г. Перекристаллизацией из реакционного остатка получили 27,25 г (80 %) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1). Тпл. 110-111 °C (гексан). Rf=0,72(А).

Синтез 2,3-Триметилен -3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4)

В круглодонной колбе емкостью 100 мл, снабженной обратным воздушным холодильником и мешалкой, приготовили раствор 6,7 г (0,036 моль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 8,3 г (0,037 моль) пентасульфида фосфора в 40 мл м-ксилоле. Реакционную смесь кипятили при температуре 135-139°C в течении 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли 80 мл (10 %) раствор гидрокисида натрия и оставляли на 1час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой до нейтральной реакции и сушили. Выход продукта 5,24 г (72%) (гексан). Тпл. 138 °C. Rf = 072(А).

Масс-спектр: м/z (I, %): 203([М+I]+,100), 186(6,2), 169(73), 160(17), 144(13.5), 129(17.7), 116(21), 102(10.4), 77(14.6).

I. Реакции 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4) с бромом

Пербромид 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (5)

К раствору 0,6 г (3 ммоль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4) в ледяной уксусной кислоте при охлаждении (0-5ºС) в течении 1 часа по каплям добавили раствор 0,32 мл (6,2 ммоль) (ρ=3,102 г/см3) брома в 10 мл хлороформа. Выпавшие фиолетого цвета кристаллы отфильтровали, промывали хлороформом. Выход пербромида (5) 1,2 г (90%).  Тпл. 108 ºС.

ИК спектр (ν, см-1): 1650 см-1 C=N), 1286 см-1 C=S).

Гидробромид 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (6)

Смесь 0,2 г (0,45 ммоль) пербромида 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (5) в 30 мл абсолютном ацетоне перемешивали в течении 30 минут при температуре 20-25ºС. Выпавший белого цвета кристаллы отфильтровали, промывали ацетоном. Выход гидробромида (6) 0,0912 г (71%). Тпл. 278-280 ºС.

ИК спектр (ν, см-1): 1650 см-1 C=N), 1295 см-1 C=S).

Бромный комплекс 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (7)

Смесь 0,2 г (0,45 ммоль) пербромида 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (5) и 5 мл (5% ного раствора) NaHCO3 перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Выпавший бледно-желтого цвета кристаллы отфильтровали, промывали водой до нейтральной среды и сушили. Выход бромного комплекса (7) 0,12 г (74%). Тпл. 140 ºС.

ИК спектр (ν, см-1): 1624 см-1 C=N), 1295 см-1 C=S).

II. Реакция 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4) гидразин гидратом

Синтез (4Е)-гидразоно-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолина (8)

К раствору 2 г (10 ммоль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (5) в 30 мл абсолютном пиридине добавили 10 мл раствор (80 %) гидразин гидрата и реакционную смесь кипятили в течении 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпавшие желтого цвета кристаллы отфильтровали, промывали водой и сушили. Перекристаллизовали из метанола. Выход продукта (8) 1,76 г (88 %). Тпл. 160-161 ºС.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ, м.у., J/Гц): 7,41 (1Н, дд, J= 8.1, 1.5, Н-5), 7.20 (1Н, ддд, J= 8.1, 6.9, 1.5, Н-6), 7,47 (1Н, ддд, J= 8.1, 6.9, 1.5, Н-7), 7.68 (1Н, дд, J= 8.1, 1.5, Н-8), 2.93 (2Н, т, J= 8.0, α-СН2), 2.15 (2Н, м, β-СН2), 3.82 (2Н, т, J= 7.2, γ-СН2), 4.85 (2Н, шир. с., NН2).

13С ЯМР (CDCl3, 100 МГц, δ, м.у.): 160.21 (С-2), 141.59 (С-4), 118,31 (С-4а), 124.00 (С-5), 126.58 (С-6), 131.77 (С-7), 127.61 (С-8), 148.11 (С-8а), 32.33 (С-α), 18.99 (С-β), 18.08 (С-γ)

Результаты и их обсуждение

Реакции 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с бромом

Исходное соединение -2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тион (4) был получен в двух стадиях: сначала циклизацией антраниловой кислоты (1) с γ-бутиролактамом (2) в присутствии хлорокиси фосфора был получен 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-он (3), а затем взаимодействием полученного 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она (3) с пентасульфидом фосфора в м-ксилоле был получен 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тион (4) [5]:

 

Реакция бромирования 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4) было проведено молекулярным бромом 4: Br2 – в соотношений 1 : 2 в абсолютном хлороформе при 0-5 ºС. При этом был получен пербромид, который может существовать в двух резонансных формах (5 а,b):

Синтезированный пербромид (5) является веществом фиолетового цвета. При долговременном сохранении в обычных условиях пербромид (5) теряя одну молекулу брома, превращается в соответствующий гидробромид (6). Поэтому химические превращения пербромида (5) были изучены сразу после выделения из реакционной смеси. В частности, при переработке пербромида с ацетоном происходит бромирование ацетона и образуется соответствующий гидробромид (6 а,b), стабильное вещество кристаллы белого цвета:

При взаимодействии гидробромида (6) с водным раствором бикарбоната натрия (5%-ный раствор) образуется соответствующий бромный комплекс (7):

Полученный бромный комплекс (7)-вещество бледно-желтого цвета, имеющий температура плавления ниже чем гидробромида (6), выше чем пербромида (5).

При обработке гидробромида (6) с 25 % - ным водным раствором аммиака происходит образование исходного тиона (4) с 97 % ным выходом:

Таким образом, бромирование 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4) протекает одинаково с трициклическим хиназолин-4-онами, но происходит с образованием соответствующего пербромида.

На основе полученных результатов можно сделать вывод, что бромный комплекс (7) можно отнести к комплексам донорно-акцепторного типа. При образовании которого участвуют неподеленные р-электроны атома азота и связывающая δ-орбиталь атома брома. При этом образуется рδ (˃N:Br2) комплекс. Комплексы такого типа были подтверждены на примерах трициклических хиназолин-4-онов, хиназолинов, а также в аналогах – в пиримидин-4-онах и тиено[2,3-d]-пиримидин-4-онах [7,10,11].

Реакции 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с гидразин гидратом

Известно, что тиокарбонильные группы вступает в реакции с нуклеофильными реагентами легче чем карбонильные группы. Поэтому было интересно провести реакции 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она с 80%-ным гидразин гидратом в различных условиях (растворитель, соотношение реагентов, время). В результате исследований впервые синтезированы производные трициклических хиназолинов, имеющие в своем составе новые замещенные гидрозоны, структуры которых были подтверждены данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР спектроскопии. В результате реакции был синтезирован важный интермедиат 4(Е)-гидразоно-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин [8]:

Синтез полученного соединения (8) был оптимизирован проведением реакций в растворителях (этанол, пиридин) или без растворителя, в различных интервалах температуры (20ºС – 215ºС), а также в различных интервалах времени (5-48 часов). Результаты проведены в таблице 1.

Таблица 1.

Оптимизация реакции гидрозонирования 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (4)

Растворитель

Температура реакции, (ºС)

Время (час)

Выход продукта (8)

1

2

3

4

5

6

7

Этанол

Этанол

Пиридин

Пиридин

Пиридин

20-25

70

20-25

78

20-25

78

115

48

5

18

18

48

5

4

15

20

15

30

30

65

88

          

Как видно из таблицы, при проведении реакции без растворителя выход продукта очень низкий и составляет 15-20 %. При использовании в качестве растворителя этанола выход составляет 15-30 %. Наиболее лучший результат был получен при проведении реакции в среде кипящего пиридина в течение 4-часов. При этом был получен продукт реакции 4(Е)-гидразоно-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин с высоким выходом (88 %).

Выводы

В ходе проведения исследования по бромированию и гидразированию 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона пришли к следующему:

  1. Показано, что реакция 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с молекулярным бромом идет также, как в случае 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она с образованием пербромида.
  2. Изучены некоторые свойства полученного пербромида и получены гидробромид и бромный комплекс 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона. Показано, что бромный комплекс является комплексом типа рδ.
  3. Впервые реакцией 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с гидразин гидратом получен важный синтон-(4Е)-гидразоно-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин и оптимизирован метод его синтеза.
  4. Методами ИК-, 13С ЯМР, 1Н ЯМР спектроскопии и тонкослойной хроматографии идентифицированы все синтезированные вещества.

 

Список литературы:

  1. Elmuradov B.Zh., Yakubov U.M., Zhurayev B.B., Tadjimukhamedov K.S., Zakhidov K.A. Selective Bromination of Tricyclik Quinazolines. // World wide journal of multidisciplinary research and development. -2017. -3(10). -P. 1-5.
  2. Самаров З.У., Уразов Т.С., Уринов И.О., Равшанов А.С., Захидов К.А. Амидометилирование 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов N-метилолпирролидином-2.//Научный вестник СамГУ. 5(105).- 2017. -С. 140-144.
  3. Самаров З.У., Уринов И.О., Жавхаров Ж.Ж. Взаимодействие 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с о-, м-хлорфенилизо-цианатами // Проблемы и перспективы химии товаров и народной медицины. Материалы V международной научно-практической конференции (Андижaн, 2018, 4-5 сентября) . -С. 104-105.
  4. Samarov Z.U., Egamberdiev N.Sh., Turgunov D.E., Zakhidov K.A. Kabachnik-fild reactions with 2,3-trimetyhlene-1,2,3,4-tetrahydropirido[2,3-d]-pyrimidin-4-one. // Проблемы и перспективы химии товаров и народной медицицины. Материалы VII международной научно-практической конференции (Андижaн, 2020, 18-19 сентября) С. 50-52.
  5. Гайбуллаев Ш.Ш., Тухсанов Ф.С., Асроров Д.А., Насруллаев А.О., Тиллаев С.У., Захидов К.А. Cинтез и нитрование 2,3- полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионов.// Научный вестник СамГУ. 3(133). - 2022. - С. 61-64.
  6. Насруллаев А.О., Тиллаев С.У., Тухтаев Д.Б., Гайбуллаев Ш.Ш., Захидов К.А. Синтез и биологическая активность α-арилиден(фурфурилиден-2)-2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионов // UNIVERSUM:Химия и биология. N6 (108). Июнь. -  2023. - С. 14-20.
  7. Шахидаятов Х.М. Синтез и химические превращения производных хиназолина: Дисс. … докт. хим. наук. – Москва: МИTXT. 1983. - 334 с.
  8. Орипов Э.О. Исследование реакции 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолинов-4 с электрофильными реагентами: Дис. … канд. хим. наук. – Ташкент: ИХРВ АНРУз. 1980. – 141с..
  9. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография. Пер. с англ. – М: Мир, 1976.- 541 с.
  10. Бозоров Х.А. 5,6-Диалмашган-2,3-полиметилен-3,4-дигидротиено-[2,3-d]пиримидин-4-онларнинг электрофил алмашиниш ва конденсация реакциялари. Кимё фан. номз. ... дисс. – Тошкент: ЎзМУ. 2011. – 120 б.
  11. Хакимова З.М. 2,3-полиметилен-3,4-дигидропиримидин-4-он ҳамда – хиназолинларнинг синтези ва кимёвий ўзгаришлари. Кимё фан. номз. ... дисс. Тошкент: ЎзМУ. 2011. – 115 б.
Информация об авторах

PhD, доцент кафедры органического синтеза и биоорганической химии, Самаркандский государственный университет, Республика Узбекистан, г. Самарканд

Doctor of Philosophy in Chemical Sciences, PhD of Samarkand state university, Republic of Uzbekistan, Samarkand

канд. хим. наук, доцент кафедры Органического синтеза и биоорганической химии Самаркандский государственный университет имени Ш. Рашидова, Республика Узбекистан, г. Самарканд, 140104, Университетский бульвар-15

PhD, Associated professor of the department of organic syntheses and bioorganic chemistry, Samarkand State University named after Sh.Rashidov, University bvld-15, Samarkand city, 140104, The Republic of Uzbekistan

PhD, доцент кафедры органического синтеза и биоорганической химии, Самаркандский государственный университет, Республика Узбекистан, г. Самарканд

Doctor of Philosophy in Chemical Sciences, PhD of Samarkand state university, Republic of Uzbekistan, Samarkand

магистрант химического факультета, Самаркандский государственный университет, Республика Узбекистан, г. Самарканд

Master student of Samarkand state university, Republic of Uzbekistan, Samarkand

студент, Узбекско-Финского педагогического института, Республика Узбекистан, г. Самарканд

Student, Uzbek-Fin Pedagogical Institute, Republic of Uzbekistan, Samarkand

канд. хим. наук, доцент кафедры органического синтеза и биоорганической химии, Самаркандский государственный университет, Республика Узбекистан, г. Самарканд

Candidate in Chemical Sciences, docent of Samarkand state university, Republic of Uzbekistan, Samarkand

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77-55878 от 17.06.2013
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Ларионов Максим Викторович.
Top