БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ВИНИЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОВ

АННОТАЦИЯ

Исследовано противовоспалительное действие некоторых синтезированных N-виниловых соединений по сравнению с ацетилсалициловой кислотой-аспирином (АСК), а также определены их общее действие и „острая” токсичность на мышах и показано, что они относятся к умеренно токсичным соединениям.

ABSTRACT

The anti-inflammatory effect of some synthesized N-vinyl compounds was studied in comparison with acetylsalicylic acid-aspirin (ASA), and their general effect and “acute” toxicity in mice were determined and it was shown that they belong to moderately toxic compounds.

Ключевые слова: амины, винилирование, суперосновная среда, растворитель, катализатор, N-винилпиперидин, N-винилморфолин, ацетилсалициловая кислота, токсичность, применение.

Keywords: amines, vinylation, superbasic environment, solvent, catalyst, N-vinylpiperidine, N-vinylmorpholine, acetylsalicylic acid, toxicity, application,

В настоящее время виниловые производные органических соединений и аминов весьма широко используются в науке и народном хозяйстве, в качестве ценных мономеров и полупродуктов. Они также составляют основу получения полимеров специального назначения, сорбентов, инсектицидов, красителей, пигментов, лекарственных препаратов, фоточувствительных материалов, биологически активных соединений, а также применяются для получения окрашенных пленок, пластиков, волокон и в качестве термостабилизирующих, антиокислительных и фотосенсибилизирующих добавок к полимерам.

Известно несколько методов синтеза перечисленных выше органических соединений, среди них наиболее универсальным и удобным является одностадийное винилирование ацетиленом органических соединений, содержащих в своем составе атомы активного водорода, к числу которых относятся спирты, фенолы, меркаптаны, амины, карбоновые кислоты и др.

Как правило, в основном, N-виниламины синтезируются винилированием соответствующих азотсодержащих органических соединений ацетиленовыми соединениями при высоких давлениях с довольно большими выходами. Не маловажно также и то обстоятельство, что проведение таких процессов требует мало доступной, дорогой аппаратуры и строгого соблюдения особых условий техники безопасности, а также необходимость и важность учета степени взрыво- и огнеопасности ацетилена и его производных при высоких давлениях.

В последние годы в органическом синтезе, в особенности при винилировании различных веществ ацетиленовыми соединениями, содержащих активный водород, значительно возрос интерес к применению высокоосновных систем. Великая роль системы катализатор – растворитель, действие которой основано на синергизме двух или нескольких оснований при повышении активности аниона основания за счет превращения иона металла в объемный комплексный катион с делокализованным зарядом [1-3].

Винилирование азотсодержащих соединений: пиперидина, пиридина, морфолина, анабазина, анилина и о-толуидинов из-за низкой реакционноспособности атома водорода при азоте изучено крайне недостаточно и поэтому их винилирование в присутствии различных по природе катализаторов, органических растворителей и высокоосновных сред является весьма важной и актуальной задачей современной органической химии.

В последние годы огромное количество химиков располагает невероятно мощной вычислительной технической, которая проста в обращении, эксплуатации и день за днем становится все более дешевой и доступной. Тем не менее, квантово-химические и особенно молекулярно-динамические расчеты пока ещё не получили столь необходимого и должного распространения. С другой стороны, прогресс вычислительной техники и развитие программного обеспечения стали основой свершения научной революции также и в области компьютерного моделирования химических наук.

Наличие винильной группы и атома азота в молекулах виниловых производных аминов обуславливает их разнообразные свойства, в основном, на их основе можно провести реакции полимеризации и присоединения.

Необходимо отметить и то, что многие азотсодержащие виниловые соединения обладают высокой специфичной биологической активностью, обусловленной наличием в них гетероциклической системы. Поэтому за последние годы такие вещества привлекают особое внимание и представляют значительные научный и практический интерес.

Среди N-виниловых производных гетероциклических аминов наиболее изученными являются N-винилпирролы, широко используемые в органическом синтезе и химии полимеров как универсальные пиррольные синтоны для «прививки» пиррольных структур к различным протогенным молекулам и их введения в состав разных полимеров. Они легко присоединяют спирты, тиолы, гидросиланы и ацилируются, образуя новые конденсированные гетероциклические системы при взаимодействии с тетрацианоэтиленом и хлоридами фосфора, вступая в катионную гомо- и сополимеризацию.

Известно, что гетероциклические амины являются биологически активными соединениями [4]. Исходя из этого, нами было исследовано противовоспалительное действие некоторых синтезированных N-виниловых соединений по сравнению с ацетилсалициловой кислотой-аспирином (АСК), а также определены их общее действие и „острая” токсичность на мышах. В качестве примера приводим результаты, полученные при исследовании токсикологических свойств синтезированных N-винилпиперидина (NВП) и N-винилморфолина (NВМ) [5-6].

Препарат NВП представляет собой маслянистую жидкость соломенного цвета с резким специфическим запахом, хорошо растворимую в органических растворителях (бензол, ацетон, ДМСО, ДМФА), мало растворимую в воде. Испытания проводили на 23 мышах обоего пола массой 20-21 г. Воспаление вызывали субплантарным введением 0,05 мл 1 % раствора каррагенина в одну из задних лапок. Величину отека оценивали онкометрически в процентах к исходному объему лапки. Исследуемый препарат вводили внутрибрюшинно в дозах 14 мг/кг (1/10 от LD₅₀ ), 3,5 мг/кг (1/30 от LD₅₀) за час до введение каррагенина. АСК вводили перорально за час до введения каррагенина в дозе 50 мг/кг (1/40 от LD₅₀). Объем лапки измеряли до начала опыта и через 1, 2, 3, 4, 24 часа после введения каррагенина. Препарат NВП оказывает явно выраженное тормозящее влияние на течение каррагенинового воспаления (таблица 1). Наблюдение за динамикой развития воспаления показало, что под влиянием препарата NВП объем воспаленной лапки через 4 часа увеличился на 40-50 % дозами 14 и 3,5 мг/кг соответственно, тогда как в контроле он увеличился на 100 %. Пик воспаления у мышей, получавших препарат NВП, приходится на 3 часа, а в контроле на 4 часа. Как показали опыты препарат NВП не только задерживает развитие воспаления, но и существенно ускоряет его обратное торможение.

Таблица 1.

Влияние препарата NВП на отек лапок мышей, вызванный введением каррагенина, в сравнении с ацетилсалициловой кислотой

Таким образом, можно констатировать, что NВП обладает противовоспалительным действием, не уступающим таковому АСК.

Общее действие и “острую” токсичность NВП исследовали на 30 белых беспородных мышах обоего пола массой 20-21 г при однократном внутрибрюшинном введении. Наблюдение за мышами вели в течение 14 дней.

Для определения параметров “острой” токсичности был использован метод Литчфилда и Уилкоксона.

Препарат NВП вводили в дозах, равных 250, 200, 160, 125, 100, 50 мг/кг (табл.2). В дозах 250, 200 мг/кг введение препарата вызывало угнетение, распластывание задних конечностей подопытных мышей. Гибель животных 5/5 наступала в течение суток. В дозах 160, 125, 100 мг/кг у мышей наблюдалось учащение дыхания, судороги через 2-5 мин. после введения и гибель в боковом положении в дозе 160 мг/кг - 4/5, в дозе 125 мг/кг - 2/5, в дозе 100 мг/кг - 1/5 мышей. В дозе 50 мг/кг наблюдали возбуждение, угасание дыхания, которое проходило через 10-15 мин. Гибель животных за истечение всего срока не наблюдалась.

Таблица 2.

Токсичность препарата NВП при внутрибрюшинном однократном введении мышам

Препарат NВП в больших дозах (250-200 мг/кг) оказывает угнетающее действие, а в меньших дозах (160-50 мг/кг)- возбуждающее действие. LD₅₀ NВП составила для мышей 141 (120-170) мг/кг. Препарат относится к умеренно токсичным соединениям.

Определено также противовоспалительное действие NВМ представляющего собой маслянистую жидкость соломенного цвета со специфическим запахом, растворимую хорошо в органических растворителях (бензол, ацетон, ДМСО, ДМФА), мало растворимую в воде в сравнение с АСК.

Испытания проводили как и в предыдущих опытах на 25 мышах обоего пола, массой 20-21 г. Воспаление вызывали субплантарным введением 0,05 мл 1 % раствора каррагенина в заднюю лапку. Величину отека оценивали онкометрически в процентах к исходному объему лапки. Исследуемый препарат вводили внутрибрюшинно в дозах 12,2 мг/кг (1/10 от LD₅₀ ), 30 мг/кг (1/40 от LD₅₀) за час до введения каррагенина, а АСК вводили перорально за час до введения каррагенина в дозе 50 мг/кг (1/40 от LD₅₀). Объем лапки измеряли до начала опыта и через 1, 2, 3, 4, 24 часа после введения каррагенина. Полученные результаты приведены в табл.3.

Таблица 3.

Влияние препарата NВМ на отек лапок мышей, вызванный введением каррагенина в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (АСК)

NВМ оказывает явно выраженное тормозящее влияние на течение каррагенинового воспаления. Наблюдение за динамикой развития воспаления показало, что под влиянием NВМ объем воспаленной лапки через 4 часа увеличился на 62 и 50 %, соответственно дозами 12,2 и 30 мг/кг (1/10 и 1/40 от LD₅₀), тогда как в контроле он увеличился на 100 %. Пик воспаления у мышей, получавших NВМ, приходится на 3 часа, а в контроле – на 4 часа. Как видно препарат NВМ, не только задерживает развитие воспаления, но и ускоряет его обратное развитие. Сопоставление NВМ с АСК свидетельствует о том, что по способности подавлять воспаление, обусловленное каррагенином, было показано, что NВМ также обладает противовоспалительным действием, не уступающим таковому АСК в дозе 1/40 от LD₅₀ (30 мг/кг) при в/б введении.

Исследованы общее действие и «острая» токсичность NВМ на 30 белых беспородных мышах обоего пола массой 20-21 г при однократном внутрибрюшинном введении (табл.4). Наблюдение вели в течение 14 дней.

Таблица 4.

Токсичность препарата NВМ при внутрибрюшинном, однократном введении мышам

Препарат NВМ вводили в дозах 2500, 2000, 1500, 1200, 900, 750 мг/кг. Из таблицы видно, что в дозах 2500, 2000 мг/кг введение препарата вызывало учащение дыхания, боковое положение, судороги и гибель 5/5 животных. В дозах 1200, 900, 750 мг/кг она была менее выражена, а гибель животных в дозе 1500 мг/кг - 4/5, дозе 1200 мг/кг - 3/5, дозе 900 мг/кг - 1/5 и дозе 750 мг/кг - 0/5. LD₅₀ у мышей при внутрибрюшинном введении составила 1220 (1020-1440) мг/кг [5].

Результаты показали, что NВМ относится к умеренно токсичным соединениям, LD₅₀ 1220 (1020-1440) мг/кг.

Выводы. В ходе проведенного исследования установлено, что при винилировании аминов с ацетиленом образуются соответствующие виниламины. Индивидуальность полученных соединений установлена с помощью ТСХ и ГЖХ, а химическая структура – спектральными данными. Выявлено противовоспалительное действие синтезированных N-винилпиперидина и N-винилморфолина, не уступающее ацетилсалициловой кислоте, применяемой в медицинской практике, а также определены их общее действие и «острая» токсичность и показано, что они относятся к умеренно токсичным соединениям. Поиск новых биологически активных соединений в ряду виниламинов является перспективным.

Список литературы:

1. Schmidt E. Y., Trofimov B. A. Acetylene in Organic Synthesis. From the Chaos of Small Molecules to Highly Organized Structures. A Review //Doklady Chemistry. – Moscow : Pleiades Publishing, 2022. – Т. 505. – №. 1. – С. 127-145.
2. Trofimov B. A., Schmidt E. Yu. Acetylenes in the Superbase-Promoted Assembly of Carbocycles and Heterocycles Acc. Chem. Res. 2018, 51, 5, 1117–1130https://doi.org/10.1021/acs.accounts.7b00618.
3. Трофимов Б.А., Шмидт Э.Ю. Реакции ацетиленов в сверхосновных средах. Последние достижения //Российское химическое обозрение. – 2014. – Т. 83. – №. 7. – С. 600.
4. Плетеневой, Т. В. Фармацевтическая химия: учебник / под ред. Т. В. Плетеневой - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 816 с.
5. Mirkhamitova D., Kozinskaya L. Catalytic vinylation of heterocyclic amines  // (Monograph). LAP Lambert Academic Publishing ,  2021. -рр. 117.
6. Д.Х.Мирхамитова, С.Э.Нурманов, Т.С.Сирлибаев, Н.Л.Выпова, Синтез и биологическая активность N-винилморфолина // Узб.хим журн., 2004. -№2. -С.23-25.