ИЗУЧЕНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ СУБСТАНЦИИ ОРИГИНАЛЬНОГО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА СУЛЬФАПЕКТ

АННОТАЦИЯ

Изучены технологические и физико-химические параметры субстанции оригинального антибактериального средства Сульфапект. Результаты исследования показали положительные результаты, кроме остаточной влажности. Учитывая полученные результаты и суточную дозу оригинального антибактериального средства Сульфапект была подобрана капсульная форма препарата с добавлением вспомогательных веществ.

ABSTRACT

The technological and physico-chemical parameters of the substance of the original antibacterial drug Sulfapect were studied. The results of the study showed positive results, except for residual moisture. Taking into account the results obtained and the daily dose of the original antibacterial drug Sulfapect, the capsule form of the drug was selected with the addition of excipients.

Ключевые слова: технологические свойства, физико-химические свойства, насыпная плотность, сыпучесть, индекс Карра, индекс Хауснера, остаточная влажность, гигроскопичность, фракционный состав, прессуемость.

Keywords: technological properties, physical and chemical properties, bulk density, flowability, Carr index, Hausner index, residual moisture, hygroscopicity, fractional composition, compressibility.

Введение

Согласно гармонизированному трехстороннему руководству ICH Q8 «Фармацевтическая разработка», один из важных этапов фармацевтической разработки является изучение технологических параметров субстанции биологически активного вещества и вспомогательных веществ для предотвращения критических моментов в технологии получения лекарственного препарата и получения качественного готового продукта [1].

Сыпучесть - способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или «течь» под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала [2].

На технологическом этапе дозирование твердой лекарственной формы происходит автоматически, поэтому сыпучесть порошка на этой стадии имеет очень важную роль при обеспечении самотека из бункера в дозирующее устройство в технологии капсул, в матрицы в технологии таблеток и т.д. Порошки с плохой сыпучестью прилипают к стенкам бункера и нарушает ритм поступления в матрицу, что приведет к изменениям в массе и дозы лекарственного препарат.  Угол естественного откоса – угол между образующей конуса сыпучего материала и горизонтальной плоскостью. Угол естественного откоса является одним из показателей сыпучести и изменяется в широких пределах – от 25 до 30°С для хорошо сыпучих материалов и 60-70°С для связанных материалов. В свою очередь, сыпучесть и угол естественного откоса порошка зависят от ряда других параметров, например, от влажности, размера и формы частиц [2,3].

Не менее важный параметр в процессе получения лекарственного препарата – это насыпная плотность. Насыпная плотность – масса единицы объема свободно насыпанного порошкообразного материала. Данный параметр зависит от формы, размера, плотности частиц порошка или гранул, их влажности. По значению насыпной плотности можно прогнозировать объем матричного канала или объема капсул [2].

Фракционный состав – это распределение частиц порошка по крупности. Влияет на следующие параметры технологического процесса: сыпучесть порошка, стабильность массы, точность дозирования лекарственного вещества, а также на внешний вид, распадаемость, прочность и др. параметры твердых лекарственных форм, в частности таблеток, капсул и гранул.

Прессуемость – способность частиц порошка к когезии под давлением, т.е. способность частиц под влиянием сил электромагнитной природы (молекулярных, адсорбционных, электрических) и механических зацеплений ко взаимному притяжению и сцеплению с образованием устойчивой прочной прессовки. Данный параметр характеризуется прочностью модельной таблетки после снятия давления. Чем лучше прессуемость порошка, тем выше прочность таблетки. Если прессуемость плохая, таблетка получается непрочной, а иногда полностью разрушается при выталкивании из матрицы [2].

Прессуемость и сыпучесть можно определить по величинам индексов Карра и Хауснера, которые рассчитываются и оцениваются по шкале, приведенной в USP 38 (таб.1) [2, 4].

Таблица 1.

Оценка прессуемости по величинам индексов Карра и Хауснера

Гигроскопичноть – это физико-химическое свойство порошков, определяющее степень поглощаемости влаги. При сильной гигроскопичности субстанции, она может превратится в комочки, что также влияет на ритмичность технологического процесса. При таких случаях добавляют вспомогательные вещества- влагостимуляторов [2].

В Институте биоорганической химии была разработана оригинальная субстанция антибактериального препарата Сульфапект, которая является модифицированной формой всеми известного сульфаметоксазола в комплексе с триметопримом.

Сульфаметоксазол с триметопримом имеют синергистический эффект, приводящий к максимальному антибактериальному действию по отношению к широкому спектру грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также простейших рода  Cystoisospora и Cyclospora spp. и грибка Pneumocystis jirovecii [5].

Клиническое применение сульфаметоксазола ограничивают их высокая токсичность, которая обусловлена плохим растворением, неполной усвояемостью и выведением из организма человека. Однако научными сотрудниками Института биоорганической химии была получена субстанция оригинального антибактериального препарата Сульфапект, которая получена путем синтеза сулфаметоксазола с модифицированным пектином в комплексе с триметопримом, имеющая улучшенные физико-химические свойства действующего соединения, что в свою очередь снижает токсичность препарата [6].

Дальнейшим этапом после получения субстанции нового оригинального препарата Сульфапект является разработака готовой лекарственной формы препарата, удобная для приема больными.

Для разработки состава и технологии готовой лекарственной формы антибактериального средства Сульфапект необходимо изучить физико-химические, фармацевтико-технологические параметры субстанции, так как данные характеристики напрямую влияют на качество и обеспечивают высокую терапевтическую активность конечного продукта.

Целью данной работы является изучение технологических и физико-химических параметров субстанции оригинального антибактериального средства Сульфапект.

Материалы и методы

Объектом исследования является субстанция оригинального антибактериального средства Сульфапект, полученная в Инситуте биоорганической химии АН РУз.

Субстанция Сульфапект представляет собой от желтого до коричневого цвета аморфный порошок без запаха, легко растворим в воде, практически нерастворим в ацетоне, хлороформе, этаноле, гексане и петролейном эфире. На основании проведенного фармакологического эксперимента установленная суточная дозировка Сульфапект составила 4000 мг.

Проведение исследований технологических и физико-химических параметров (форма и фрационное распределение частиц, сыпучесть, насыпная плотность, влагосодержание, угол естественного откоса и др.) объекта проводили согласно  ГФ РФ XIII,  EP 7th ed и USP 38 [4,7,8].

Форма и размер частиц субстанции имеет большое значение при выборе лекарственной формы и метода его получения. Определение формы кристаллов частиц субстанций были проведены в условиях лаборотории по методике ГФ XIII и ОФС.1.2.1.0009.15 на приборе Leica Icc 50 с объективом 10х10/0.22 [7].

Изучение форм и размеров частиц показало, что субстанция Сульфапект состоит из анизометрических частиц округленной формы неравномерного размера, что ухудшает сцепление между частицами.  

Рисунок 1. Снимок частиц субстанции   Сульфапект

Определение фракционного состава проводили в соответствии с ОФС.1.1.0015.15 «Ситовой анализ» на приборе CIPL-VS30-GMP (ChitraImpexPvt. Ltd., Индия). [7]

Гигроскопичность субстанции Сульфапект определяли по методике, представленной в  EP 7th ed. Заранее взвешенную (0,2г) и высушенную в сушильном шкафу ШС–80-01СПУ субстанцию до постоянной массы  при температуре 100-105°C, поместили в климатическую камеру Memmert HPP 110 (Memmert, Германия) при температуре 25 °С и относительной влажности 80 % на 24 ч. Измеряли прирост массы через 24 часа. Гигроскопичность субстанции в % вычисляли по формуле 1 [8]:

,                                         (1)

где     ‒ масса бюкса с пробкой, г;    ‒ масса бюкса с пробкой и образцом, г;  ‒ масса бюкса с пробкой и образцом, после выдержки в климатической камере, г.

Потерю в массе при высушивании (%HR) определяли в соответствии с ОФС.1.2.1.0010.15 «Потеря в массе при высушивании». Для проведения испытания использовали влагомер SF-1 (Китай) [7].

Сыпучесть порошка и угол естественного откоса субстанции определяли в соответствии с требованиями ОФС.1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков» при помощи тестера сыпучести ERWEKA GTD-63150 (ERWEKA GmbH, Германия), снабженного металлической воронкой с затвором, приемной
емкостью и весами [7].

Измерение насыпной плотности до (Da) и после уплотнения (Dc) порошка проводили на тестере для определения насыпной плотности фирмы ERWEKA SVM 221 (ERWEKA GmbH, Германия) в соответствии с требованиями ОФС.1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков». Вычисление насыпной плотности проводили по нижеследующей формуле 2 [7]:

ρ=                                                              (2)

Число Хауснера (IH) рассчитывается по формуле 3 [4]:

IH=                                                                (3)

где  D_a- насыпная плотность субстанции до уплотнения;

D_c- насыпная плотность субстанции после уплотнения.

Расчет индекса Карра производится по формуле 4 [4]:

CI = x100 %                                                 (4)

Внутренняя пористость порошка (Ie) определяется как пространство между частицами порошка, которая рассчитывается по формуле 5 [4]:

Ie=                                                            (5)

Результаты и их обсуждение

Результаты определения технологических и физико-химических характеристик субстанции оригинального антибактериального средства Сульфапект, полученные в 5 образцах, приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Результаты исследования фармацевтико-технологических и физико-химических свойств субстанции Сульфапект

Как видно из таблицы 2, все технологические и физико-химические параметры субстанции Сульфапект соответствуют нормам, кроме остаточной влажности, которая превышает нормы. Фракционный состав показал, что количество мелких частиц не превышает нормы и тем самым улучшает сыпучесть и угол естественного откоса порошка. Согласно таблице 1, по результатам величин индексов Карра и Хауснера прессуемость и сыпучесть субстанции Сульфапект «очень хорошая». Благодаря высоким технологическим и физико-химическим свойствам возможна подборка нескольких лекарственных форм.

Высокие параметры остаточной влажности добавит в технологию стадию предварительной сушки субстанции. Однако из-за большой суточной дозы субстанции, которая обусловливает неудобный большой размер таблеток или капсул, приводит к разделению суточной дозы на 4 части с учетом необходимости введения в состав капсульной лекарственной формы значительного количества скользящего вещества – кальция стеарата.

Список литературы:

1. International Conference On Harmonisation Of Technical Requirements For Registration Of Pharmaceuticals For Human Use ICH Harmo nised Tripartite Guideline Pharmaceutical De velopment Q8(R2). Current Step 4 version dated August 2009.
2. Чуешов В.И, Е.В. Гладух, И.В. Сайко, О.А. Ляпунова, А.А. Сичкарь, Т.В. Крутских, Е.А. Рубан, С.В. Черняев. Промышленная технология лекарств: учебник в 2-х ч. / В.И. Чуешов. - Винница: Нова Книга. -2014. Ч.1. – 183-189 с.
3. Н.Б. Демина. Разработка технологии производства таблеток. Глава в монографии Фармацевтическая разработка. Концепция и практические рекомендации. Москва, Изд-во Перо- 2015. С. 83-134.
4. USP 38 - NF 33 United States Pharmacopoeia and National Formulary, 2015.
5. Инструкция по применению лекарственного препарата Бисептол.
6. Патент на изобретение № IAP 06523 от 25.01.2019. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальным действием. Салихов Ш.И., Тураев А.С., Сагдуллаев Б.Т., Шомуродов Ш.А., Ахмедов О.Р., Бекназарова Н.С., Абрекова Н.Н., Шеримбетов С.Г., Махмудов С.Д., Маматмусаева Н.Э., Атамуратов Ф.Н., Сагдуллаев Б.Б., Аиса А.А., Абулимити Й.
7. Государственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. – XIII изд.  – Москва, 2015.
8. European Pharmacopoeia / European Pharmacopoeia commission. 7th ed. Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines. Vol. 1, 2010.