СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Α-АРИЛИДЕН (ФУРФУРИЛИДЕН-2)-2,3-ПОЛИМЕТИЛЕН-3,4-ДИГИДРОХИНАЗОЛИН-4-ТИОНОВ

АННОТАЦИЯ

Впервые взаимодействием 2,3-три-, -тетраметилен-3,4- дигидрохиназолин-4-тионов с ароматическими альдегидами и фурфуролом с хорошими выходами осуществлен синтез α-арилиден(фурфурилиден-2)-2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионов. Изучены фунгицидная и росторегулирующая активность   синтезированных соединений.

ABSTRACT

For the first time, by the reactions of 2,3-tri-, -tetra-methylene-3,4-dihydroquinozaline-4-thiones with aromatic aldehydes and furfurol, α-arilidene (furfurylidene-2)-2,3-polymethelene-3,4-dihydroquinozaline-4-thiones were carried out with high yield. The fungicidal, growth-regulating, bactericidal and insecticidal activity of the synthesized compounds was studied.

Ключевые слова: 2,3-три-,-тетраетилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионы, конденсация, бензальдегид, п-гидрокси-, -диметил, -амино, нитробензальде-гиды, фурфурол, α-арилиден (фурфурилиден-2)-2,3-три-,-тетраетилен-3,4- дигидрохиназолин-4-тионы.

Keywords: 2,3-tri-, -tetramethylene-3,4-dihydroquinozaline-4-thiones, condensa-tion, benzaldehyde, p-hydroxy-, -dimethylamino-, -nitrobenzaldehydes, furfurol, α-arilidene(furfurylidene-2)-2,3-tri-, -tetramethylene-3,4-dihydroquinozaline-4-thiones.

Введение

Производные трициклических 2,3-дигидрохиназолин-4-онов обладают широким спектром биологического действия. Среди них найдены вещества, оказывающие диуретическое, анальгетическое, антигистаминное, противовоспалительное, седативное, местно-анестезирующее, желчегонное и миорелаксантное действия. В этом ряду выявлены соединения для применения в сельском хозяйстве.

В молекулах этих соединений имеются несколько реакционных центров: атомы азота в положениях 1 и 3, карбонильная группа у С, ароматические кольца (атомы углерода в положениях 6 и 8), метиленовые группы (у атомов С² и N³). Их наличие делает возможным проведение реакции по тому, или иному реакционному центру с электрофильными и нуклеофильными реагентами.

В литературе имеются данные по изучению реакции конденсации трициклических 2,3-дигидрохиназолин-4-онов и их 6-замещенных производных с ароматическими и гетероциклическими альдегидами. Реакции были проведены в кислой, щелочной и нейтральных условиях, без растворителей и в растворителях разной полярности. Реакции конденсации идут с затрагиванием α-метиленовой группы. В результате чего, образуются соответствующие α-арилиден или α-(-арил-, -гидроксиметил) продукты. Заметное влияние на состав образующихся продуктов оказывают тип субстрата, строение альдегида, температура и продолжительность реакции. Например, при применении в качестве электрофильных реагентов ароматических альдегидов, содержащих электроноакцепторные (нитро) группы (м- или п-нитробензальдегиды) реакции останавливаются с образованием α-арил-, -гидроксиметил) продуктов электрофильного присоединения, т.е. реакции останавливаются на стадии (А) образования промежуточных продуктов [1-4]:

Реакции с другими ароматическими и гетероциклическими альдегидами или проведение их в кислой среде проводят к образованию α-арилиден или -гетерилиден-2,3-три, -тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4- онам.

Неизученным остается влияние тиокарбонильной группы на ход реакции и не проведено сравнение результатов синтеза с применением кислородных аналогов (трициклическими хиназолин-4-онами).

Цель настоящей работы заключается в изучении возможности распространения такого типа реакций на 2,3-три, -тетраметилен-3,4- дигидрохиназолин-4-тионы и определение влияющих факторов на их протекание.

Экспериментальная часть

Для достижения поставленной цели нами осуществлены реакции синтеза α-арилиден (фурфурилиден-2)-2,3-полиметилен-3,4-дигидро-хиназолин-4-тионов с применением ароматических альдегидов и фурфурола.

Для этого были проведены следующие операции:

Очистка антраниловой кислоты.  В плоскодонную колбу емкостью 500 мл помещали 10 г технической антраниловой кислоты и вливали 250мл дистиллированной воды. Суспензию кипятили до полного растворения исходного вещества. К образовавшемуся раствору коричневого цвета добавляли 2-3г активированного угля и перемешивали. Фильтрованием горячего раствора под вакуумом отделяли не растворившийся осадок. При охлаждении на водяной бане c холодной водой из раствора фильтрата выпадали чистые кристаллы антраниловой кислоты. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в сушильном шкафу. Выход 4 г. Тпл. =143 °C. Перекристаллизацию проводили до накопления необходимого количества антраниловой кислоты.

Получение фосфороксихлорида

В колбе емкостью 0,5 л приготовили смесь из 61 г бензойной кислоты и 105 г пятихлористого фосфора. Реакционную смесь оставляли на 30 минут и кипятили. Полученный фосфороксихлорид перегоняли в интервале 105-120 °C. Выход продукта 70,5 мл (72 г, 94%).

Синтез 2,3-Триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1)

В круглодонную колбу емкостью 250 мл, оснащенную обратным холодильником, помещали смесь 25 г (0,18 моль) антраниловой кислоты и 22,15 г (0,26 моль) γ-бутиролактама и в течение 1 часа из капельной воронки добавляли 83,75 г (0,545 моль) фосфороксихлорида. Затем реакционную смесь нагревали на водяной бане (95-98°C) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали на лед. При этом температура реакционной смеси поддерживалась при температуре 0-2°C. После полного разложения реакционной смеси нейтрализовали 25%-м раствором аммиака до рН=8-9. Щелочной раствор трижды экстрагировали хлороформом (3х100мл), экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Экстракт отфильтровывали, и хлороформ отгоняли в вакууме. Выход остатка 32,5г. Перекристаллизацией из реакционного остатка получили 27,25 г (80 %) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1). Тпл. 110-111°C (гексан). Rf=0,72(А).

Синтез 2,3-Тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2)

Аналогично вышеописанной методики, из смеси 30 г (0,219 моль) антраниловой кислоты, 32,9 г (0,32 моль) δ-валеролактама и 122 г (73 мл) (ρ = 1,675 г/cм³) (0,794 моль) фосфороксихлорида, было получено вещество (2) c выходом 35 г (80 %). Тпл. 99-100 °C, Rf=0,86(А).

Синтез 2,3-Триметилен -3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (15)

В круглодонной колбе емкостью 100 мл, снабженной обратным воздушным холодильником и мешалкой, приготовили раствор 6,7 г (0,036 моль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 8,3 г (0,037 моль) пентасульфида фосфора в 40 мл м-ксилола. Реакционную смесь кипятили при температуре 135-139 °C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли 80 мл (10 %) раствора гидроксида натрия и оставляли на 1час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой до нейтральной реакции и сушили. Выход продукта 5,24 г (72%) (гексан). Тпл. 138 °C. Rf = 072(А).

Масс-спектр: м/z (I, %): 203([М+I]⁺,100), 186(6,2), 169(73), 160(17),144(13.5), 129(17.7), 116(21), 102(10.4), 77(14.6).

Синтез 2,3-Тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (16)

Аналогично вышеописанной методике, из раствора 7,2г (0,036моль) 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 8,3г (0,037 моль) пентасуль-фида фосфора в 40 мл ксилоле, было получено вещество (16) c выходом 5,45 г (70 %).

I. Реакции 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с ароматическими альдегидами

Синтез α-Бензилиден-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (17)

К раствору 0,202 г (1 ммоль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона в 3 мл ледяной уксусной кислоты добавили 0,11 мл (0,117 г, 1,1 ммоль) (ρ=1,0498 г/см³) бензальдегида и нагревали с обратным холодильником на масляной бане в течение 2-4 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из циклогексана. Выход (17) 0,140 г (48,3%) (17). Тпл. 214°С. Rf = 0,89 (A).

Синтез α-(4'-Гидроксибензилиден)-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тион (18)

К раствору 0,404 г (2 ммоль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона в 6 мл ледяной уксусной кислоты добавили 0,268 г (2,2 ммоль) 4-гидроксибензальдегида и нагревали с обратным холодильником на масляной бане в течение 2-4 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из толуола. Выход 0,150 г (24,5%) (18). Тпл. 257-259 °С (Толуол). Rf= 0,52 (А).

Синтез α-(4¹-Диметиламинобензилиден)-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (19)

По вышеописанной методике взаимодействием 0,404 г (2 ммоль) 2,3- триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона в 6 мл ледяной уксусной кислоты 0,328 г (2,2 ммоль) 4-диметиламинобензальдегида было получено соединение (19) с 65,7 % - ным выходом. Тпл. 242 °С (из бензола). Rf = 0,87 (A).

Синтез α-(4¹-Нитробензилден)-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (20)

По вышеописанной методике взаимодействием 0,202 г (1ммоль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона в 3 мл ледяной уксусной кислоте и 0,166 г (1,1 ммоль) 4-нитробензальдегида было получено соединения (20) с 0,2 г (59,7 %- ным) выходом. Тпл. 288-290 °С (из 80% ного ДМФА). Rf = 0,88 (A).

Синтез α-(Фурфурилиден-2¹)-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (21)

По вышеописанной методике взаимодействием 0,404 г (2 ммоль) 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона в 6 мл ледяной уксусной кислоте и 0,18 мл (0,21 г, 2,2 ммоль) (ρ = 1,1598 г/см³) 4-фурфурола было получено соединение (21) с 62,5 %- ным выходом. Тпл. 250 °С (из бензола). Rf = 0,86 (A).

II. Реакции 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона с ароматическими альдегидами

Синтез α-Бензилиден-2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-

4-тиона (22)

К раствору 0,218 г (1 ммоль) 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона в 4 мл ледяной уксусной кислоты добавили 0,110 мл (0,116 г, 1,1 ммоль) (ρ=1,0498г/см³) бензальдегида и нагревали на масляной бане в течение 2-8 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из циклогексана. Выход 0,198 г (65%) (22). Тпл. 168 °С. Rf=0,86 (A).

Синтез α-(4'-Гидроксибензилиден)-2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (23)

По вышеописанной методике взаимодействием 0,432 г (2 ммоль) 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона в 8 мл ледяной уксусной кислоте и 0,684 г (2,2 ммоль) 4-гидроксибензальдегида было получено соединение (23) с 0,398 г (65 %-ным) выходом. Тпл. 146 °С (из спирта). Rf = 0,82 (A).

Синтез α-(4¹-Диметиламинобензилден)-2,3- тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (24)

По вышеописанной методике взаимодействием 0,317 г (1,5 ммоль) 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона в 6 мл ледяной уксусной кислоты и 0,224 г (1,65 ммоль) 4-диметиламинобензальдегида было получено соединение (24) с 0,312 г (60 % ным) выходом. Тпл. 184 °С (циклогексан). Rf = 0,87 (A).

Масс-спектр: m/z (1, %): 348([M+1]⁺, 22),  332 ([M-CH₃]⁺, 81), 318 (16.3), 227([M-C₆H₄-N(CH₃)₂]⁺, 11.66), 186 (4.6), 158 (9.3), 134 (100), 121 (21), 107(4.6).

Синтез α-(4¹-Нитробензилден)-2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (25)

По вышеописанной методике взаимодействием 0,432 г (2 ммоль) 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона в 8 мл ледяной уксусной кислоте и 0,332 г (2,2 ммоль) 4-нитробензальдегида было получено соединение (25) с 0,517 г (74 %-ным) выходом. Тпл 208-210 °С (циклогексан). Rf = 0,88 (A).

Масс-спектр:  m/z (1. %): 350 ([M+1]⁺,4.2), 303 ([M-NO₂]⁺,100), 289(35.1), 275(79), 270(58.5), 255(55), 243 (31) 229 (21.3), 227 (9.6), 213 (44.7), 200(19), 181(33), 168(8.5), 141(17), 128 (16), 115 (17), 90 (19).

Синтез α-(Фурфурилиден-2¹)-2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона (26)

По вышеописанной методике взаимодействием 0,432 г (2 ммоль) 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тиона в 8 мл ледяной уксусной кислоты и 0,18 мл (0,21 г, 2,2 ммоль) (ρ = 1,1598 г/см³) фурфурола было получено соединение (26) с 0,39 г (68 %-ным) выходом. Тпл. 168 °С (циклогексан). Rf = 0,88 (A).

III. Используемая аппаратура и оборудование

ИК-спектры сняты на спектрофотометре ИК-Фурье Системы 2000 фирмы Перкин-Элмер в таблетках КBr. Масс-спектры на приборе МS-30 (Кratos), ¹H ЯМР-спектры на приборе Unity-400 (растворитель CDCl₃, внутренний стандарт ТМДC, шкала-δ), значение Rf определены на пластинах “Sorbfil” (Россия), “Whаtmаn ^®UV-254” (Германия) и G60F-254 (Qingdao Haiyang Chemical Co., Китай) Элюенты бензол: метанол = 5:1 (система А), бензол: метанол = 3:1 (система В). Проявитель: пары йода, УФ-свет.

Результаты и их обсуждение

Циклизация антраниловой кислоты (13) с γ-бутиро – и δ-валеролактамами (14 а, в) присутствии хлорокиси фосфора, привела к получению 2,3-три-, -тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-оны (3,4):

Реакцией 2,3-три-, -тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-онов с пентасульфидом фосфора были синтезированы 2,3-три-, -тетраметилен-3,4-дигидро-хиназолин-4-тионы (15,16) [5,6]:

Реакции конденсации 2,3-три-, -тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионов (7,8) были проведены с бензальдегидом, п-гидрокси-, -диметиламино, нитробензальдегидом и фурфуролом. Реакции были проведены в тех же условиях, что и их кислородные аналоги (3,4), т.е. эквимолярные соотношения реагентов, нагревание в среде ледяной уксусной кислоты в течение 2-4-часов. При этом образуются α-арилиден (фурфурилиден-2) -2,3-три-, -тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионы (17-26):

При этом оказалось невозможным отделить промежуточные продукты реакций (В).

Так как полученные нами производные трициклических хиназолин-4-тионов являются аналогами алкалоидов трициклических хиназолин-4-тионов, было целесообразно изучить их биологическую активность.

Изучение фунгицидной активности соединений (17, 19, 20, 22, 24-26) проведены в лаборатории фитотоксикологии Института Химии Растительных Веществ АН РУз на фитопатогены хлопчатника - Fusarium oxysporum (фузариоз) и Xanthomonas malvacearum (гоммоз) показало отрицательный результат, т.е. эти вещества не обладают фунгицидной активностью. Для исследований были использованы водные суспензии в концентрации 0,1%.

Росторегулирующая активность вышеуказанных соединений была изучена на пшенице сорта «Москвич» в трёх концентрациях (0,01; 0,001; 0,0001 %). В качестве эталона был использован препарат «Новосил» (0,001%).

По результатам исследований было установлено, что росторегулирующая активность трёх концентраций синтезированных веществ (19, 22, 26) выше, чем в контрольном варианте (табл.1)

Таблица 1.

Биологическая активность синтезированных соединений

Исходя из полученных данных, можно сделают вывод о перспективности проведенных нами исследований. Первичные исследования бактерицидной и инсектицидной активности полученных нами соединений (17-26), показали низкий результат, относительно стандарта, в качестве которого использовался «Новосил».

Выводы

В ходе проведения исследований по предлагаемому методу синтеза α-арилиден(фурфурилиден-2)-2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионов и оценке их биологической активности пришли к следующему:

1. Предложены методики и осуществлен синтез α-арилиден (фурфурилиден-2)-2,3-полиметилен-3,4-дигидро-хиназолин-4-тионов с применением ароматических альдегидов и фурфурола.
2. Методами ИК-, масс-, ¹Н-ЯМР спектроскопии и тонкослойной хроматографии идентифицированы все синтезированные вещества.
3. Изучена биологическая активность синтезированных органических веществ и показано, что ряд синтезированных соединений (17, 19, 20, 22, 24-26) не обладаеют фунгицидной активностью по отношению к фитопатогенам хлопчатника - Fusarium oxysporum (фузариоз) и Xanthomonas malvacearum (гоммоз). В то же время, изучение росторегулирующей активности вышеуказанных веществ в различной концентрации на пшенице сорта «Москвич» показало более высокую эффективность по сравнению с применяемым в настоящее время росторегулирующим препаратом «Новосил».

Список литературы:

1. Шахидоятов Х.М., Яманкулов М.Я., Кадыров Ч.Ш. Хиназолины. ХI. Конденсация дезоксивазицинона с альдегидами // Химия природ. соедин.- Ташкент. -1977.-№ 24.-С.552-556.
2. Шахидоятов Х.М., Кайсаров И. Синтез 9-арилиден производных дезоксивазицинона // Химия природ. соедин. - Ташкент. -1998. -№ 1. -С. 79-81.
3. Абдуразаков А.Ш., Элмурадов Б.Ж., Шахидоятов Х.М. Взаимодействие 6-бром-2,3-дигидрохиназолин-4-она с ароматическими альдегидами// Узб.Хим.Журн. - Ташкент. -2007.- №-6. -С. 46-50.
4. Abdurazakov A.Sh., Elmuradov B.Zh., Turdibaev Zh.E., Shakhidoyatov Kh.M. Reaction of 2,3-tetramethylen-3,4-dihydroquinazolin-4-one and its derivatives with aldehydes and furfurol // Chem.Nat.Comp. -2009.-Vol.45. -№3. -P. 402-408.
5. Гайбуллаев Ш., Тухсанов Ф., Асроров Д.А., Насруллаев А.О., Тиллаев С.У., Захидов К.А. Cинтез и нитрование 2,3- полиметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионов // Научный Вестник СамГУ. -2022. - № 3(133). -С. 61-64.
6. Шахидоятов Х.М., Кадыров Ч.Ш. Хиназолины. XII. 4-Тиоанологи дезоксивазицинона, его производных и гомологов // Химия природ.соедин. -1997.- №5.- С. 668-670.