ЭФФЕКТИВНЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА ВОЗМОЖНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 8-ФОРМИЛ-1,4-БЕНЗОДИОКСАНОВ В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНЫХ ПРОДУКТОВ

АННОТАЦИЯ

В статье исследуется эффективный метод синтеза новых исходных нитро-, бром-, хлор- и карбоксизамещенных 8-формил-1,4-бензодиоксанов. Изучены пути получения ароматических альдегидов с 1,4-бензодиоксановыми фрагментами, их хлорметилирование, превращения в соответствующие формилпроизводные и реакции электрофильного замещения для бензодиоксана в условиях реакции Соммле. Изучены некоторые физико-химические свойства. С помощью программы для предсказания спектра биологической активности веществ (online) спрогнозирована биологическая активность синтезированных соединении 8-формил-1,4-бензодиоксанов и исследованы in vitro на антимикобактериальную активность.

ABSTRACT

The article investigates an effective method for the synthesis of new starting nitro-, bromine-, chlorine- and carboxy-substituted 8-formyl-1,4-benzodioxanes. Ways of obtaining aromatic aldehydes with 1,4-benzodioxane fragments, their chloromethylation, transformations into the corresponding formyl derivatives, and electrophilic substitution reactions for benzodioxane under Sommle reaction conditions were studied. Some physical and chemical properties have been studied. Using the program for predicting the spectrum of biological activity of substances (Online), the biological activity of the synthesized 8-formyl-1,4-benzodioxane compounds was predicted and examined in vitro for antimycobacterial activity.

Ключевые слова: синтез, хлорметилирование, реакция Соммле, 8-хлорметил-, 8-формил-1,4-бензодиоксаны, скрининг.

Keywords: synthesis, chloromethylation, Sommle reaction, 8-chloromethyl-, 8-formyl-1,4-benzodioxanes, screening.

Введение

Все флавоноиды принадлежат к веществам «вторичного синтеза», но это не означает, что они играют второстепенную роль в жизни растений. Множество «вторичных соединений» имеют важное значение в выживании и адаптации растений, во взаимоотношениях растений с окружающей средой, то есть синтез огромного разнообразия полифенолов наряду с фотосинтезом является одной из характерных особенностей растений [6].

Кислородсодержащие гетероциклические системы пирана, диоксола, диоксана и их бензоаналоги широко распространены в растительном мире. Особенно 1,4-бензодиоксановые циклы входят во многие фенольные соединения: халконы, флавоны, флаваноны, изофлавоны, кумарины и другие [18].

Некоторые производные (2-аминоалкил) бензодиоксана обладают различными видами биологической активности, в частности, они угнетают или стимулируют деятельность центральной нервной системы. Отечественной промышленностью выпускаются препараты «Бензодиоксин», «Пирроксан», «Бутироксан» [14]. Первый из них относится к группе β-адреноблокаторов, два других применяются при гипертонических и диэнцефальных кризах.

6-Формил-1,4-бензодиоксан используется в парфюмерной промышленности [13]. Что касается производных и аналогов диоксана, то большинство литературных сведений об их практическом использовании относятся к сфере изучения биологической активности и, прежде всего, в области медицины. Наиболее интенсивно в этом плане изучаются производные 1,4-бензодиоксана.

Во многих сообщениях приводится широкий спектр действия. Так, в частности, для продуктов конденсации 6-формил-1,4-бензодиоксана с производными ацетилрезорцина отмечаются сосудорасширяющая, противоязвенная, седативная, диуретическая, бронхорасширяющая, антихоменергическая, спазмолитическая, антигистаминная, гипотензивная и гипертензивная активности [2]. Гипотензивная, антигистаминная, α-адренолитическая активности обнаружены у производных 1,4-бензодиоксана с различными заместителями в гетероцикле [5].

Патентуются способы получения производных 1,4-бензодиоксана с имидазолиновым фрагментом, которые обладают гипотензивной активностью и являются антагонистами пресинаптических α₂-рецепторов [2]. Это относится и к пирролидиновым производным, для пиперазиновых и пиперидиновых производных 1,4-бензодиоксана с аминогруппами или имидазольным фрагментом в боковой цепи гетероцикла. Способностью подавлять чувство тревоги обладают и замещенные в ароматическое ядро – производные 8-окси-1,4-бензодиоксана. Противовоспалительная активность констатирована для производных этилендиоксииндолов [9; 10].

Многие уже известные производные 1,4-бензодиоксановых аналогов флавоноидов, ранее полученные нами [3; 16; 17; 15], обладают значительной гепатозащитной, антицитолитической, цитопротекторной, гипогликемической и другими свойствами.

Ранее авторами [1] методом синтеза были получены замещенные 1,3-бензодиоксаны, которые в дальнейшем использовались в качестве исходных продуктов. Также, принимая во внимание ценные биологические свойства природных и синтетических производных гетероциклов, можно предположить, что сочетание в одной молекуле хромонового и бензодиоксанового ядра позволит получить гетероциклические системы с новыми биологическими свойствами. Поэтому нашей целью явилось усовершенствованным способом осуществить синтез некоторых замещенных 8-формил-1,4-бензодиоксанов для использования их в качестве основных исходных продуктов, что позволит получить новые соединения с полезными биологическими свойствами и для дальнейшего применения их в химической модификации.

Экспериментальная часть

Течение реакции и чистоту полученных соединений контролировали тонкослойной хроматографией на стандартных пластинках Silufol UV-254 (Чехословакия) в системах бензол : этанол (9 : 1), пятна детектировали в ультрафиолетовом свете. Спектры 1Н-ЯМР регистрировали на приборе Unity-400⁺ (Varian, USA, 400 МГц) в ацетоне – d₆ (δ, м.д.; J, Гц); в качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан. Элементный анализ проводили на приборе для микроопределения углерода, водорода и галогена (Россия). Данные элементного анализа соединений отвечали вычисленным. Соединения (VI) – (XV) синтезированы и охарактеризованы, как описано в работах [16; 17]. Все остальные реактивы производства «Реахим» (Россия) и ЗАО Ximreaktivkomplekt (Узбекистан).

Методика синтеза 1,4-бензодиоксанов (I) – (V). В двухлитровую колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, загружают 370 г (3,4 моля) пирокатехина, 500 г (4,7 моля) соды, 500 г (5,1 моля) сухого дихлорэтана и 330 мл этиленгликоля и кипятят смесь в течение 25 ч. За это время практически прекращается выделение СО₂. Реакционную смесь перегоняют с водяным паром и обратный холодильник заменяют нисходящим. Нижний слой дистиллята отделяют и высушивают над сульфатом натрия. Отгоняют дихлорэтан, остаток перегоняют в вакууме при 98°/15 мм или при 81–82°/8 мм, n_D²⁰ 1,5492, n₂₀²⁰ 1,1707. Выход 412 г (90%).

Результаты и обсуждение

В подавляющем большинстве способов получения природных и синтетических флавоноидов и изофлавоноидов в качестве основных исходных продуктов используют различные ароматические альдегиды.

Одним из многочисленных путей получения ароматических альдегидов с 1,4-бензодиоксановыми фрагментами (XI) – (XV) является хлорметилирование ароматических соединений и дальнейшие их превращения в соответствующие формилпроизводные (схема 1).

Схема 1. Синтез замещенных 1,4-бензодиоксанов (I) – (XV)

Классическим методом синтеза этих соединений является циклизация пирокатехина или его производных под воздействием вицинальных дигалогенопроизводных. Взаимодействие пирокатехина с 1,2-дибромэтаном в щелочной среде приводит к образованию бензодиоксана (I) – (V) с выходом 30–50% при проведении реакции в водном растворе щелочи или в спиртовых растворах алкоголятов и 60–75% при проведении ее в гликоле или глицерине в присутствии карбонатов натрия и калия, иногда с использованием медного катализатора. Для бензодиоксана характерно протекание реакции электрофильного замещения. Так, при хлорметилировании образуются 8-хлорметилпроизводные [11].

С целью улучшения и упрощения способа получения 1,4-бензодиоксана и его некоторых производных нами проведена реакция соответствующего пирокатехина с дихлорэтаном в присутствии соды в этиленгликоле в атмосфере инертного газа. При этом выход 1,4-бензодиоксанов (I) – (V) достигает 85–90%. Хлорметилирование полученных 1,4-бензодиоксанов (I) – (V) осуществляли по реакции Бланка [11] в кислой среде с катализатором ZnCl₂ действием хлорметилирующего агента параформа в среде концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре. Эти условия протонируют карбонильную группу формальдегида, повышая электрофильные свойства углерода. Затем альдегид атакуется ароматическими пи-электронами с последующей реароматизацией ароматического кольца. Образующийся при этом бензиловый спирт быстро превращается в хлорид при данных условиях.

В результате реакции получили замещенные 8-хлорметил-1,4-бензодиоксаны (VI) – (X) с выходом 58–60% (схема 1).

Надо отметить, что для получения наиболее высоких выходов хлорметилпроизводных на основе п-нитрофенола 7 и п-гидроксибензойной кислоты (X), необходимо поднимать температуру реакционной смеси до 100 °С.

Взаимодействие соответствующих 8-хлорметил-1,4-бензодиоксанов (VI) – (X) с избытком гексаметилентетрамина (уротропина) в условиях реакции Соммле [7] приводит к замещенным 8-формил-1,4-бензодиоксанам (XI) – (XV) с выходом 60–63,8% (схема 1). В реакции образующуюся при этом соль непосредственно гидролизуют до альдегида. Достоинством этого способа является то, что в ходе реакции практически не образуются побочные продукты.

Характерным является сигнал протона 8-Н 1,4-бензодиоксанового ядра. Он расположен при 6,9–7,0 м.д. и не совпадает с мультиплетом остальных ароматических протонов. Рассмотрение вопросов структурного анализа соединений (XI) – (XV) свидетельствует о том, что при решении структуры тех веществ, в молекуле которых содержится 1,4-диоксановое кольцо, обязательны не только спектральные методы, но и химические превращения, включая опыты по синтезу и расщеплению исходных соединений и модельных образцов.

Следовательно, нами усовершенствованным вариантом разработаны эффективные и простые способы получения 6-нитро-, 6-карбокси-, 6-галоген-8-хлорметил-1,4-бензодиоксанов (VI) – (X) и пути их превращения в 6-нитро-, 6-карбокси-, 6-галоген-8-формил-1,4-бензодиоксаны (XI) – (XV), для которых были изучены некоторые физико-химические константы (табл. 1).

Таблица 1.

Некоторые физико-химические константы 8-формил-1,4-бензодиоксанов (XI) – (XV)

Прогноз биологической активности синтетических соединении (VI) – (XV) проведен с помощью компьютерной программы PASS, разработанной в ГУ НИИ Биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН [12; 8]. Прогноз в соответствии с требованием программы осуществлялся на основе анализа базы данных о взаимосвязях между химической структурой соединения и биологической активностью веществ. Проведенные расчеты показали, что ряд синтезированных соединений (VI) – (XV) могут проявлять различную активность (табл. 2 и 3).

Таблица 2.

Результат прогноза биологической активности синтезированных 8-хлорметил-1,4-бензодиоксанов (VI) – (X)

Примечание: ٭ Прогноз основывается на клинических проявлениях, которые иногда наблюдаются у нескольких или даже у одного больного.

Таблица 3.

Результат прогноза биологической активности синтезированных 8-формил-1,4-бензодиоксанов (XI) – (XV)

Примечание: ٭ Прогноз основывается на клинических проявлениях, которые иногда наблюдаются у нескольких или даже у одного больного.

В таблицах 2 и 3 приведены наиболее высокие результаты прогноза биологической активности и возможные побочные и токсические эффекты полученных соединении (VI) – (XV).

На основе результатов прогноза биологической активности можно наблюдать у новых соединений (XI) – (XV) усиление наличия активностей по сравнению с соединениями (VI) – (X), а по возможным побочным и токсическим эффектам наблюдается понижение активностей соединений (XI) – (XV) по сравнению с соединениями (VI) – (X). Соединение (XI) показало наиболее высокую биологическую активность агониста целостности мембран (91%).

 Далее были исследованы in vitro на антимикобактериальную активность против M. Tuberculosis штаммов H₃₇Rv в BACTEC-12B и Erdman в сравнении с изониазидом как стандартом (эффективная доза 6,25 мкг/мл). В результате исследований обнаружено, что из полученной группы соединения (XII) и (XV) (6-нитро- и 6-карбокси-, 8-формил-1,4-бензодиоксан) проявили 39 и 40% противотуберкулезную активность [4].

Таким образом, в данной группе веществ, наибольшую активность проявили соединения (XII) и (XV), но по величине фармакологического эффекта в изученной дозе не превосходит препарат «Рифампицин».

Выводы

Соединения (XII) и (XV) являются перспективными в плане использования их в качестве исходных компонентов для создания новых эффективных антимикобактериальных и других видов препаратов.

Синтезированные исходные соединения (I) – (V) позволят использовать их для синтеза модифицированными методами ряд новых аналогов флавоноидных соединений с полезными биологическими свойствами, мы можем предоставить их применение в последующих статьях.

Список литературы:

1. Айтмамбетов А., Ибрагимова З.Ю., Кубжетерова А.А. Усовершенствованный вариант синтеза 1,3-бензодиоксола, 5-хлорметил-1,3- бензодиоксола и 5-формил-1,3-бензодиоксола и 5-цианметил-1,3-бензодиоксола // Вестник ККО АН РУз. – 2005. – № 1–2. – С. 20–21.
2. Болки К., Баво Ф., Аппиани Р. 1,4-Бензодиоксан, вечнозеленый, универсальный каркас в медицинской химии: обзор его недавних применений в разработке лекарств // Европ. журн. мед. химии. – 2020. – Т. 200. 112419. – С. 1–16.
3. Исмаилова Г.О. Дис. … канд. хим. наук. Синтез аналогов природных флавоноидов, изофлавоноидов и кумаринолигнанов – Ташкент: Ин-т биоорганической химии АН РУз, 2000.
4. Исмаилова Г.О., Зиямутдинова З.К., Нурмаматова С.У. Cовременные тенденции развития науки и технологий : сб. статей. – Белгород, 2016. – № 2-2. – С. 39–41.
5. Некоторые успехи органической и фармацевтической химии : сборник трудов. Вып. 2 / гл. ред. В.О. Топузян. – Ереван : Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии НАН РА, 2015. – 430 с.
6. Природные флавоноиды / Д.Ю. Корулькин, Ж.А. Абилов, Р.А. Музычкина, Г.А. Толстиков. – Новосибирск : Академическое издательство «ГЕО», 2007. – С. 43.
7. Реутов О.А., Курц А.Л., Бутин К.П. Лаборатория знаний. – М. : БИНОМ, 2021. – Ч. 3. – С. 17.
8. Садым А.В., Лагунин А.А., Филимонов Д.А.  Интернет-программа прогноза спектра биологической активности химических соединений// Хим. технолог. журн. – 2002. – V. 36. – С. 10, 21–26.
9. Сохда Т., Макино Х., Баба А. Производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средствоRU2132330C1. 1999.
10. Трушков И.В. Дис. … д-ра хим. наук. Фураны в синтезе азагетероциклов – М. : МГУ имени М.В. Ломоносова, 2015.
11. Турдиалиев М.З. Дис. … канд. хим. наук. Синтез и химические превращения некоторых производных 1,4-бензодиоксана– Душанбе : Институт химии имени В.И. Никитина Академии наук Республики Таджикистан, 2019.
12. Химия и медицина / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, Т.А. Глориозова, А.А. Лагунин // Материалы VIII Всерос. конф. – Уфа, 2010. – C. 36–37.
13. Химия, биология и косметология. 1,4-диоксан (диэтилендиоксид) / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://cosmetology-info.ru/395/1-4-dioksan--dietilendioksid-/ (дата обращения: 14.10.2013).
14. Электронная энциклопедия лекарств. Сервис. 2023 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/news/elektronnaya-enciklopediya-lekarstv-2023-dostupna-dlya-skacivaniya-13980.
15. Ismailova G.O. Synthesis of Analogues of Natural Coumarins and Coumarinolignans// Russ. J. Bioorg. Chem. – 2005. – V. 31, № 3. – С. 292–296.
16. Ismailova G.O., Mavlyanov S.M., Kamaev F.G. Synthesis of Structural Fragments of Natural Flavonoids and Flavolignans from 2'-Hydroxychalcones// Russ. J. Bioorg. Chem. – 2012. – V. 38, № 3. – С. 335–337.
17. Ismailova G.O., Mavlyanov S.M., Kamaev F.G. Synthesis of Structural Fragments of Natural 3-Phenoxycoumarins // Russ. J. Bioorg. Chem. – 2012. – V. 38, № 4. – С. 435–437.
18. Ismailova G.O., Yuldashev N.M., Akbarhodjaeva Kh.N. Biologically Active Natural 2'-Hydroxychalcones// Russ. J. Bioorg. Chem. – 2021. – V. 47, № 3. – Р. 660–669.