ЗНАЧЕНИЕ ИММУНИТЕТА ПРИ ВОСПАЛЕНИИ КИШЕЧНИКА

АННОТАЦИЯ

Данная статья посвящена литературному обзору значения иммунитета при воспалительных заболеваниях кишечника. В статье описывается иммунная система кишечника, иммунный ответ и его значение при воспалительных заболеваниях кишечника.

ABSTRACT

This article is devoted to a literary review of the importance of immunity in inflammatory bowel diseases. The article describes the immune system of the intestine, the immune response and its significance in inflammatory bowel diseases.

Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, иммунитет, болезнь крона, колит.

Keywords: inflammatory bowel diseases, immunity, Crohn's disease, colitis.

Иммунологическая регуляция при кишечных заболеваниях, повреждении эпителия (аномальная продукция секреции слизи и дефекты восстановления), индуцированное кишечной флорой расширение воспаления кишечника и приток большого количества клеток, включая Т-клетки, В-клетки, макрофаги, дендритные клетки (ДК) и нейтрофилов в свои бляшки и характеризуется неспособностью иммунной системы контролировать воспаление [1]. Активированные клетки в своих бляшках продуцируют большое количество воспалительных цитокинов TNF, IL-1β, IFN-γ, IL-NF, IL-1β, IFN-γ, IL-23/Th17 [2].

Иммунная система кишечника делится на два типа: врожденный и адаптивный иммунитет. Врожденный иммунитет включает в себя функцию барьера слизистой оболочки кишечника, антибактериальных белков (комплемент, дефенсин и др.), создаваемую в желудке кислую рН-среду, денатурирующую микроорганизмы, клетки врожденного иммунитета (нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки (ДК) и естественные Т-клеточные киллеры и др.), а также цитокины и молекулы (ИЛ-1, ФНО и дефенсины) [3]. Адаптивный иммунитет в основном специфичен для патогена и возникает, когда врожденный иммунитет не может атаковать патоген [4]. После воздействия патогена адаптивному иммунитету требуется несколько дней для развития и полной активации адаптивных клеток, таких как Т- и В-клетки [5]. Инициация иммунного ответа на кишечную флору строго контролируется, и эта регуляция определяет, возникают ли иммунная толерантность или защитные воспалительные реакции [6]. Нарушение баланса этих реакций вызывает воспалительные заболевания кишечника [7].

Рисунок 1. Схематическая диаграмма иммунной системы кишечника

Иммунная система включает врожденные и адаптивные иммунные реакции (рис. 1). Слизистая оболочка и эпителиальные клетки определяют первую линию защиты. Целостность кишечного эпителия регулируется рецепторами, активируемыми лигандами. Увеличенная эпителиальная клетка отражает регулирующую транскрипцию активность ядерных рецепторов, таких как рецептор прегнана X (PXR) и рецептор арилуглеводородов (AhR) [8].

После активации PXR и AhR перемещаются в ядро ​​и инициируют транскрипцию генов-мишеней. Антимикробные пептиды, высвобождаемые клетками Панета, и муцины собираются в секреторном слое слизи бакловидными клетками и ингибируют рост и инвазию бактерий. Клетки врожденного иммунитета, например макрофаги и дендритные клетки, обнаруживают инвазию чужеродных патогенных микроорганизмов с помощью Toll- и NOD-подобных рецепторов [9].

Макрофаги M1 с экспрессией IL-10 снижают тяжесть воспалительного заболевания кишечника, индуцируя переход макрофагов M1 в M2, снижая пролиферацию клеток TH17 и индуцируя дифференцировку Treg-клеток [10].

В то же время врожденные лимфоидные клетки запускают иммунный ответ, продуцируя цитокины и хемокины в своих бляшках. CD4+ T-клетки могут дифференцироваться в 3 типа TH1, TH2 и TH17 через пути имитации IL-12/IL-18, IL-4 и IL-6/TGF. Также наблюдается, что цитокины, продуцируемые клетками TH1 и TH2, TH17, разрушают ткани, повышают проницаемость кишечника и вызывают апоптоз эпителиальных клеток. Клетки Treg уменьшают воспалительные реакции и индуцируют V-клетки для продукции антител IgA (sIgA) [11].

М-клетки обнаруживаются в эпителии кишечника, ассоциированном с фолликулами, и играют важную роль в процессинге антигенов и адаптивном иммунитете. Нарушение гомеостаза иммунной системы кишечника приводит к воспалению кишечника за счет воздействия на иммунную систему [12].

Лейкоцитарная сеть медиаторов воспаления играет важную роль в развитии хронического воспаления толстой кишки, способствуя разрушению тканей и функциональным изменениям, характерным для воспалительного заболевания кишечника. Эйкозаноиды, в том числе лейкотриены, продуцируемые 5-липоксигеназными (5-ЛО) путями метаболизма, а также простаноиды, продуцируемые ЦОГ-1 и ЦОГ-2, влияют на тонус и проницаемость сосудов, секрецию слизистой оболочки и продукцию лейкоцитов в патофизиологических процессах воспалительных процессов. заболевания кишечника являются липидными медиаторами, участвующими в высвобождении. Лейкотриены (LT) B4 являются мощными липидными медиаторами воспалительных реакций и высокоэффективными хемотаксинами для нейтрофилов, моноцитов и эффекторных Т-клеток. Они участвуют в патофизиологии острых и хронических воспалительных заболеваний, включая астму, артрит, псориаз и воспалительные заболевания кишечника [13]. Цистеинил-ЛТ (LTC4, LTD4, LTE4) увеличивают проницаемость микрососудов и избирательно атакуют эозинофилы.

Цистеинил-ЛТ (LTC4, LTD4, LTE4) увеличивают проницаемость микрососудов и избирательно атакуют эозинофилы [14-16], а LTB4 и цистеинил-LT продуцировались в больших количествах у здоровых людей по сравнению с людьми с воспалением кишечника [17-20] 5-аминосалицилат и глюкокортикоиды имеют клиническое значение в лечении воспаления кишечника за счет снижения количества LTB4 в слизистой оболочке толстой кишки и ректальных диализатах больных с воспалением кишечника [21-22]. Согласно исследованиям, проведенным на грызунах, специфические ингибиторы 5-ЛО снижают количество LTB4 в слизистой оболочке толстой кишки [23-26] ингибиторы 5-ЛО и делеция этих генов вызывали уменьшение воспаления в толстой кишке [27].

Образование всех лейкотриенов из арахидоновой кислоты (АК) зависит от фермента арахидонатлипоксигеназы (5ЛО). Превращение арахидоновой кислоты в лейкотриен А4 (LTA4) под действием фермента 5LO является первой стадией образования лейкотриенов. Затем LTA4 может быть преобразован в лейкотриен B4 (LTB4) ферментом гидролазой LTA4 или конъюгирован с глутатионсинтазой LTC4 с образованием лейкотриена C4 (LTC4). Биологическая активность лейкотриенов свидетельствует о том, что они являются медиаторами острых воспалительных реакций и реакций гиперчувствительности. Пептидиллейкотриены, продуцируемые лейкоцитами в ответ на воспалительные иммунологические стимулы, вызывают сокращение эндотелиальных клеток и, как следствие, повышение посткапиллярной венозной проницаемости [28]. Так, пептидиллейкотриены, как и LTB4, вызывают усиление адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам [29]. За последние несколько лет различные исследования выявили причастность специфических молекул адгезии и медиаторов к рекрутированию полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) в очагах воспаления, т. промежутков между эндотелиальными клетками в посткапиллярных венулах и, наконец, установил, что хемокины имеют большое значение в таких процессах, как миграция по градиенту. Таким образом, ПЯЛ играют ключевую роль в разрушении антигенных тел, регенерации и разрушении латентных клеток.

В заключение, болезнь Крона вызывается избыточной продукцией Т-хелперов Th1 и Th17, IL-17, IFN-γ и TNF-α, тогда как язвенный колит вызывается реакцией Th2. Поскольку несколько ферментов, таких как лиофилоксигеназа и янус-киназа, ответственны за развитие хронических и острых воспалительных заболеваний, в последние годы активизировался поиск новых терапевтических стратегий, нацеленных на цитокины и иммунологические пути, и использование препаратов, которые являются ингибиторами ферментов, таких как в качестве предусмотренных IL-12/23, IL-6 и янус-киназы.

Список литературы:

1. Shaw MH, Kamada N, Warner N, Kim YG, Nuñez G. The ever-expanding function of NOD2: autophagy, viral recognition, and T cell activation. Trends Immunol. 2011 and Scholar], 32:73–79.
2. Di Sabatino, A. et al. Functional modulation of Crohn’s disease myofibroblasts by anti-tumor necrosis factor antibodies. Gastroenterology 133, 137–149 (2007).
3. Shaw MH, Kamada N, Warner N, Kim YG, Nuñez G. The ever-expanding function of NOD2: autophagy, viral recognition, and T cell activation. Trends Immunol. 2011 and Scholar], 32:73–79.
4.  Di Sabatino, A. et al. Functional modulation of Crohn’s disease myofibroblasts by anti-tumor necrosis factor antibodies. Gastroenterology 133, 137–149 (2007).
5. Henderson Jr WR. The role of leukotrienes in inflammation. Ann Intern Med and 121:684–697.1994, 3.
6. Funk CD. Spada CS, Nieves AL, Krauss AH, Woodward DF. Comparison of leukotriene B4 and D4 effects on human eosinophil and neutrophil motility in vitro. J L.2001, 4.Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science. and 294:1871–1875.
7. Crooks SW, Stockley RA. Leukotriene B4. Int J Biochem Cell Biol. 1998, 2003, 30:173–178. 5. Schoenberger SP. BLT for speed. Nat Immunol. and 4:937–939.
8. Cheng, Jie et al. “Pregnane X receptor as a target for treatment of inflammatory bowel disorders.” Trends in pharmacological sciences vol. 33,6 (2012): 323-30. doi:10.1016/j.tips.2012.03.003.
9. Shaw MH, Kamada N, Warner N, Kim YG, Nuñez G. The ever-expanding function of NOD2: autophagy, viral recognition, and T cell activation. Trends Immunol. 2011 and Scholar], 32:73–79.
10. Henderson Jr WR. The role of leukotrienes in inflammation. Ann Intern Med and 121:684–697.1994
11.  Gálvez J. Role of Th17 Cells in the Pathogenesis of Human IBD. ISRN Inflamm. and doi:10.1155/2014/928461, 2014:928461. Published 2014 Mar 25.
12. Funk CD. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science. and 294:1875.2001, 2.
13. Bennett KM, Parnell EA, Sanscartier C, et al. Induction of Colonic M Cells during Intestinal Inflammation. Am J Pathol. 2016 and doi:10.1016/j.ajpath.2015.12.015, 186(5):1166-1179.
14. Henderson Jr WR. The role of leukotrienes in inflammation. Ann Intern Med and 1994, 121:684–697.
15. Funk CD. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science. and 2001, 294:1871–1875.
16. Spada CS, Nieves AL, Krauss AH, Woodward DF. Comparison of leukotriene B4 and D4 effects on human eosinophil and neutrophil motility in vitro. J Leukoc Biol. 1994 and 55:183–191.
17. Crooks SW, Stockley RA. Leukotriene B4. Int J Biochem Cell Biol. 1998, 2003, 30:173–178. 5. Schoenberger SP. BLT for speed. Nat Immunol. and 4:937–939.
18. Sharon P, Stenson WF. Enhanced synthesis of leukotriene B4 by colonic mucosa in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1984 and 86:453–460.
19. Peskar BM, Dreyling KW, Peskar BA, May B, Goebell H. Enhanced formation of sulfidopeptide-leukotrienes in ulcerative colitis and Crohn’s disease: inhibition by sulfasalazine and 5-aminosalicylic acid. Agents Actions. 1986 and 18:381–383.
20. Schmidt C, Kosche E, Baumeister B, Vetter H. Arachidonic acid metabolism and intracellular calcium concentration in inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995 and 7:865–869.
21. Lobos EA, Sharon P, Stenson WF. Chemotactic activity in inflammatory bowel disease. Role of leukotriene B4. Dig Dis Sci. 1987 and 32:1380–1388.
22. Lauritsen K, Laursen LS, Bukhave K, Rask-Madsen J. In vivo profiles of eicosanoids in ulcerative colitis, Crohn’s colitis, and Clostridium difficile colitis. Gastroenterology. 1988 and 95:11–17.
23. Lauritsen K, Laursen LS, Bukhave K, Rask-Madsen J. Effects of topical 5-aminosalicylic acid and prednisolone on prostaglandin E2 and leukotriene B4 levels determined by equilibrium in vivo dialysis of rectum in relapsing ulcerative colitis. Gastroenterology. 1986 Oct;91(4):837-44. doi: 10.1016/0016-5085(86)90684-0. PMID: 3017804.
24.  Lauritsen K, Laursen LS, Bukhave K, Rask-Madsen J. In vivo effects of orally administered prednisolone on prostaglandin and leucotriene production in ulcerative colitis. Gut. 1987 and 28:1095–1099.
25. Hawthorne AB, Boughton-Smith NK, Whittle BJ, Hawkey CJ. Colorectal leukotriene B4 synthesis in vitro in inflammatory bowel disease: inhibition by the selective 5-lipoxygenase inhibitor BWA4C. Gut. 1992 and 33:513–517.
26. Laursen LS, Naesdal J, Bukhave K, Lauritsen K, Rask-Madsen J. Selective 5-lipoxygenase inhibition in ulcerative colitis. Lancet. 1990 and, 335: 683–685.
27. Kjeldsen J, Laursen LS, Hillingso J, Mertz-Nielsen A, Bukhave K, Rask-Madsen J, Lauritsen K. Selective blockade of leukotriene production by a single dose of the FPL 64170XX 0.5% enema in active ulcerative colitis. Pharmacol Toxicol. 1995 and 77:371–376.
28. Hillingso J, Kjeldsen J, Laursen LS, Lauritsen K, von Spreckelsen S, Depre M, Friedman BS, Malmstrom K, Shingo S, Bukhave K, . Blockade of leukotriene production by a single oral dose of MK-0591 in active ulcerative colitis. Clin Pharmacol Ther. 1995 and 57:3.
29. Jupp J, Hillier K, Elliott DH, Fine DR, Bateman AC, Johnson PA, Cazaly AM, Penrose JF, Sampson AP. Colonic expression of leukotriene-pathway enzymes in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2007 May and 1, 13(5):537-46. doi: 10.1002/ibd.20094.