РЕАКЦИЯ АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЯ НЕКОТОРЫХ ПРОПАРГИЛОВЫХ ЭФИРОВ НАСЫЩЕННЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ДИЭТАНОЛАМИНОМ

АННОТАЦИЯ

Пропаргиловые эфиры соответствующих кислот были синтезированы путем этерификации насыщенных монокарбоновых кислот нормальной структуры с пропаргиловым спиртом. Были проведены реакции аминометилирования полученного пропаргилового эфира с моно-этаноламином и параформом, в присутствии катализатора. В качестве катализатора использовали соли меди. В итоге были синтезированы производные N,N-дигидроксиэтиламино(бутин-2-ил-1). Строение полученных веществ были подтверждены методами ИК-, ЯМР-спектроскопии.

ABSTRACT

Propargyl ethers of the corresponding acids were synthesized by esterification of saturated monocarboxylic acids of normal structure with propargyl alcohol. Aminomethylation reactions of the obtained propargyl ether with mono-ethanolamine and paraform were carried out in the presence of a catalyst. Copper salts were used as a catalyst. As a result, N,N-dihydroxyethylamino(butyn-2-yl-1) derivatives were synthesized. The structure of the obtained substances was confirmed by the methods of IR-, NMR-spectroscopy.

Ключевые слова: пропаргилвалерат, аминометилирование, параформ, реакция Манниха,  ацетат меди (II), синтез 4-(бис(2-гидроксиэтил)амино)бут-2-ин-1-ил валерата, диэтаноламин, пропаргиловый эфир.

Keywords: propargylvalerate, aminomethylation, paraform, Mannich reaction, copper (II) acetate, synthesis of 4-(bis(2-hydroxyethyl)amino)but-2-yn-1-yl valerate, diethanolamine, propargyl ether.

Введение. В настоящее время в мире считается важной задачей создание целенаправленных методов синтеза высокоэффективных биологически активных соединений и успешно применять их в различных областях народного хозяйства. В связи с этим важно создавать недорогие и эффективные местные препараты, дополнительно улучшая их физико-химические и биологические свойства.

В последние годы, согласно анализу статей в престижных научных журналах мира, было проведено много экспериментальных работ, посвященных введению тройных связей в природные и синтетические органические вещества, полимеры и осуществлению их химических модификаций [1, 3]. Вещества с тройной связью и их производные используются в фармацевтике как противовоспалительные, антибактериальные, противогрибковые средства; в сельском хозяйстве в качестве гербицидов, инсектицидов, фунгицидов; в промышленности используются в качестве антикоррозионных средств для металлов [2, 4-7, 9, 11, 14].

Известно, что введение тройных связей в молекулу повышает биологическую активность вещества, снижая его токсичность. Кроме того, существует множество химических реакций, которые протекают с терминальными алкинами (циклизация, галогенирование, гидрирование, соединение, обмен), что позволяет углубленно изучить химические свойства этого вещества. Нами была проделана большая работа по синтезу соединений с тройной связью и их химическим превращениям, и было идентифицировано несколько новых биологически активных веществ [8, 10, 12-14]. Результаты исследований, приведенные в этих источниках , свидетельствуют о том, что изучение процесса аминометилирования и биологической активности новых производных, полученных на основе реакции Манниха пропаргиловых эфиров карбоновой кислоты со вторичными аминами, является актуальным.

Методы и материалы

Растворители: использовали этилацетат, этиловый спирт, гексан, ацетон, бензол, толуол. Структура соединений была надежно проанализирована на основе результатов, полученных с помощью современной ИК-, ¹H и ¹³C ЯМР-спектроскопии. Строение соединений проанализированы на основе достоверных результатов современных методов ИК-, ¹Н и ¹³С ЯМР-спектроскопии. За ходом реакций наблюдали методом тонкослойной хроматографии (ТСX). В качестве элюента использовали смесь гексан:этилацетат - 7:1. Температуры плавления синтезированных соединений определяли в приборе "MEL-TEMP" (США).

Синтез 4-(Бис(2-гидроксиэтил)амино)бут-2-ин-1-ила (6)

В круглодонную колбу ёмкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, вносили 1,26 г  (1.34 мл, ρ= 0.94 г/мл, 0,01 моли) пропаргила бутирата, 0.45 г (0.015 моли) параформа (1), 1.05 г (0.96 мл, ρ= 1.097 г/мл 0.01 моли) диэтаноламина, 0.05 г (0.27 ммоли) ацетата меди (II) и 25.0 мл 1,4-диоксана. Колбу поместили в масляную баню, подсоединили обратный холодильник и кипятили при температуре кипения диоксана (101-102^о С) в течение 6 часов. Ход реакции контролировали методом ТСХ. После охлаждения реакционной смеси налили 30 мл 5% соляной кислоты и экстрагировали два раза 30 мл петролейным эфиром. После выделения слоя петролейного эфира, водную часть нейтрализовали аммиаком. Затем ещё дважды экстрагировали 30 мл петролейным эфиром. Часть петролейного эфира отделяли и сушили на сульфате натрия. После разделения петролейный эфир перегоняли с использованием роторного испарителя. Был получен продукт (6) массой 2,05 г с выходом 84%. Т_кип= 172-174^оС (8 мм.рт.ст.). Rf 0.66 (система гексан:этилацетат – 5:1).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃): 0.88 (3Н, т, J=7.34,  CH₃-), 1.32 (2Н, м, СН₃-СН₂-),1.59 (2Н, т, J=5.88, -СН₂-СН₂-),  2.31 (2Н, т, J=7.28, -СН₂-СН₂-ОН), 2.44 (2Н, т, J=7.14, -СН₂-СН₂-ОН), 2.70 (2Н, т, J=5.26, -СН₂-N<), 2.98 (2H, c, , -OH), 3.61 (4H, т, J=5.20, -СН₂-СН₂-ОН), 4.65 (2H, т, J=4.10, -О-СН₂-)

¹³C ЯMР (CDCl₃): 15.24, 21.11, 38.54, 48.78, 56.15, 60.21, 62.80, 85.47. 85.734, 170.11

ИК-спектр (KBr, ν, cм^-1): 2958 (CH₃), 2932, 2873 (CH₂), 1742 (˃C=O), 1244 (-С-N-), 1166 (-C-O-C-), 1109 (-C-OH). 

Синтез 4-(бис(2-гидроксиэтил)амино)бут-2-ин-1-ил валерата (7)

Аналогично, выше приведенным методом было взято 1.40 г (1.52 мл, ρ= 0.92 г/мл, 0.01 моли) пропаргил валерата, 0.45 г (0.015 моли) параформа (1), 1.05 г (0.96 мл, ρ= 1.097 г/мл 0.01 моли) диэтаноламина, 0.05 г (0.27 ммоли) ацетата меди (II) и 25.0 мл 1,4-диоксана.  Был получен продукт (7) массой 2.11 г. и  выходом 82 %. Т_кип=176-178 ^оС. (8 мм. рт.ст.) Rf 0.68 (система гексан:этилацетат – 5:1).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃): 0.88 (3Н, т, J=7.18,  CH₃-), 1.26 (4Н, м, СН₃-(СН₂)₂-), 2.12 (2Н, т, J=5.36, -СН₂-СН₂-),  2.46 (4Н, т, J=6.14, -СН₂-СН₂-ОН), 2.81 (2Н, т, J=6.18, -СН₂-N<), 3.06 (2H, c, , -OH), 3.58 (4H, т, J=5.26, -СН₂-СН₂-ОН), 4.81 (2H, т, J=5.41, -О-СН₂-)

¹³C ЯMР (CDCl₃): 16.24, 22.65, 26.37, 38.35, 49.86, 58.04, 59.88, 61.16, 75.87. 85.48, 175.24.

ИК-спектр (KBr, ν, cм^-1): 2961 (CH₃), 2923, 2867 (CH₂), 1742 (˃C=O), 1243 (-С-N-), 1159(-C-O-C-), 1112 (-C-OH), 

Синтез 4-(бис(2-гидроксиэтил)амино)бут-2-ин-1-ил капроната (8)

По аналогии с вышеприведенными методами синтеза, было взято 1.54 г (1.69 мл, ρ= 0.91 г/мл, 0.01 моли) пропаргил валерата, 0.45 г (0.015 моли) параформа (1), 1.05 г (0.96 мл, ρ= 1.097 г/мл 0.01 моли) диэтаноламина, 0.05 г (0.27 ммоли) ацетат меди (II) и 25.0 мл 1,4-диоксана.  Был получен продукт (8) массой 2.16 г. с выходом 80 %. Т_кип=184-185 ^оС. (8 мм. рт.ст.) Rf 0.69 (система гексан:этилацетат – 5:1).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃): 0.87 (3Н, т, J=7.16,  CH₃-), 1.22 (6Н, м, СН₃-(СН₂)₃-), 2.15 (2Н, т, J=5.44, -СН₂-СН₂-),  2.49 (4Н, т, J=6.16, -СН₂-СН₂-ОН), 2.83 (2Н, т, J=6.14, -СН₂-N<), 3.07 (2H, c, , -OH), 3.66 (4H, т, J=5.28, -СН₂-СН₂-ОН), 4.76 (2H, т, J=5.23, -О-СН₂-)

¹³C ЯMР (CDCl₃): 15.21, 20.81, 25.74, 31.71, 38.36, 49.81, 57.26, 59.98, 60.86, 85.97. 84.69, 176.12.

ИК-спектр (KBr, ν, cм^-1): 2961 (CH₃), 2926, 2874 (CH₂), 1751 (˃C=O), 1241 (-С-N-), 1168 (-C-O-C-), 1109 (-C-OH), 

Синтез 4-(бис(2-гидроксиэтил)амино)бут-2-ин-1-ил энантата (9)

Синтез проводили по методике, описанной в предыдущих случаях. Для этого было взято 1.68 г (1.83 мл, ρ= 0.916 г/мл, 0.01 моли) пропаргил валерата, 0.45 г (0.015 моли) параформа (1), 1.05 г (0.96 мл, ρ= 1.097 г/мл 0.01 моли) диэтаноламина, 0.05 г (0.27 ммоли) ацетата меди (II) и 25.0 мл 1,4-диоксана.  Был получен продукт (9) массой 2.30 г. с выходом 81 %.  Т_кип=196-198 ^оС. (8 мм. рт. ст.) Rf 0.72 (система гексан:этилацетат – 5:1).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃): 0.87 (3Н, т, J=7.08,  CH₃-), 1.21 (6Н, м, СН₃-(СН₂)₃-), 1.44 (2Н, м, -СН₂-СН₂-), 2.16 (2Н, т, J=5.38, -СН₂-СН₂-),  2.47 (4Н, т, J=6.84, -СН₂-СН₂-ОН), 2.81 (2Н, т, J=6.12, -СН₂-N<), 3.06 (2H, c, , -OH), 3.67 (4H, т, J=5.32, -СН₂-СН₂-ОН), 4.75 (2H, т, J=5.06, -О-СН₂-)

¹³C ЯMР (CDCl₃): 15.14, 20.92, 26.86, 31.44, 39.47, 49.83, 57.15, 58.94, 61.17, 86.16. 84.68, 175.57.

ИК-спектр (KBr, ν, cм^-1): 2959 (CH₃), 2931, 2872 (CH₂), 1743 (˃C=O), 1232 (-С-N-), 1167 (-C-O-C-), 1108 (-C-OH), 

Синтез 4-(бис(2-гидроксиэтил)амино)бут-2-ин-1-ил каприлата (10)

Синтез осуществляли аналогичным методом. Было взято 1.82 г (2.02 мл, ρ= 0.90 г/мл, 0.01 моли) пропаргил валерата, 0.45 г (0.015 моли) параформа (1), 1.05 г (0.96 мл, ρ= 1.097 г/мл 0.01 моли) диэтаноламина, 0.05 г (0.27 ммоли) ацетата меди (II) и 25.0 мл 1,4-диоксана.  Был получен продукт (10) массой 2.36 г. с выходом 79 %. Т_кип=211-213^оС. (8 мм. рт. ст.) Rf 0.74 (система гексан:этилацетат – 5:1).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃): 0.84 (3Н, т, J=7.18,  CH₃-), 1.22 (8Н, м, СН₃-(СН₂)₄-), 1.48 (2Н, м, -СН₂-СН₂-), 2.12 (2Н, т, J=5.36, -СН₂-СН₂-),  2.34 (4Н, т, J=7.16, -СН₂-СН₂-ОН), 2.77 (2Н, т, J=5.34, -СН₂-N<), 3.01 (2H, c, , -OH), 3.65 (4H, т, J=5.20, -СН₂-СН₂-ОН), 4.72 (2H, т, J=4.12, -О-СН₂-)

¹³C ЯMР (CDCl₃): 14.71, 21.11, 25.26, 29.59, 31.72, 38.79, 48.75, 56.48, 59.85, 62.66, 85.17. 84.71, 174.27.

ИК-спектр (KBr, ν, cм^-1): 2960 (CH₃), 2933, 2871 (CH₂), 1746 (˃C=O), 1239 (-С-N-), 1165 (-C-O-C-), 1110 (-C-OH).

Полученные результаты и их анализ

Анализируя литературу, опубликованную в последние годы, целью настоящей работы был синтез некоторых пропаргиловых эфиров насыщенной монокарбоновой кислоты, проведение реакций аминометилирования с диэтаноламином и параформом. Вначале, на первой стадии были синтезированы соответствующие пропаргиловые эфиры (3) из монокарбоновой кислоты и пропаргилового спирта. Основной способ синтеза пропаргилового эфира карбоновой кислоты – взаимная этерификация кислоты и спирта. Этим методом эквимолярная смесь одноосновной насыщенной карбоновой кислоты и пропаргилового спирта нагревали в присутствии серной кислоты. В реакции использовали одноосновные нормальные карбоновые кислоты: масляная кислота, валериановая, капроновая, энантовая, каприловая кислоты.  Полученные продукты очищали перегонкой при 8-9 мм рт.ст. с помощью вакуумного насоса и получены соответствующие пропаргиловые эфиры с высоким выходом (1-5). Полученный эфир промыли в воде, высушили и перегнали в ваакуме. Уравнение реакции следующая:

Строение полученных эфиров изучали методами ИК- и ЯМР-спектросокпии и подтверждены структуры полученных веществ (рис.1).

Рисунок 1. ¹Н ЯМР  спектр пропаргилвалерата (2)

На второй стадии проводили реакции аминометилирования пропаргиловых эфиров диэтаноламина и параформа реакцией Манниха.  Реакция аминометилирования проводили в среде смеси соответствующие эфиры:диэтаноламин:параформ в соотношении 1:1:1,5 моль, в среде растворителя, нагреванием при температуре 80-110^оС, в течение 6-8 часов. В реакции в качестве растворителя были использованы толуол, ацетонитрил и 1,4-диоксаны. В качестве катализатора использовали соли меди: хлорид меди (I), хлорид меди (II), ацетат меди (II). Реакцию проводили при температуре кипения растворов толуола, ацетонитрила, 1,4-диоксана при разных соотношениях катализаторов и разной продолжительности времени.  Наиболее высокий выход был достигнут, когда использовали в качестве катализатора ацетат  меди (II), кипячением в 1,4-диоксане в течение 6 часов. В результате были выделены соответствующие аминометилированные производные (6-10).

После окончания опытов, реакционную смесь остудили, основной продукт выделили петролейным эфиром. Вещества высушили и очистили вакуумной перегонкой. Ввиду того, что вещества в основном находились в жидком агрегатном состоянии, было несколько сложно выделить их в чистом виде. Были изучены некоторые физические константы полученных веществ (таблица 1).

Таблица 1.

Выход синтезированных веществ, их некоторые физические константы

Строение полученных веществ изучены методами ИК- и 1Н ЯМР-спектроскопии. Так, при анализе ¹Н ЯМР спектра 4-(Бис(2-гидроксиэтил)амино)бут-2-ин-1-ил бутирата (6) (рис.2) протоны остатка масляной кислоты проявляют сигналы в виде двухпротонного триплета в области  0.88 м.д. (3Н, т, J=7.34,  CH₃-), 1.32 (2Н, м, СН₃-СН₂-),1.59 (2Н, т, J=5.88, -СН₂-СН₂-), метиленовые группы, соседние с тройной связью в середине молекулы проявляют сигнал в области 2,70 м.д. (2Н, т, J=5.26, -СН₂-N<), 4.65 (2H, т, J=4.10, -О-СН₂-) в виде двухпротонного триплета, протоны метиленовой группы в остатке диэтаноламина в области 2,31 м.д. (2Н, т, J=7.28, -СН₂-СН₂-ОН), 2.44 м.д. (2Н, т, J=7.14, -СН₂-СН₂-ОН), 3.61 (4H, т, J=5.20, -СН₂-СН₂-ОН) проявляют сигналы  в виде двухпротонного триплета и четырехпротонного триплета, а протоны гидроксильной группы в остатке диэтаноламина в области 2,98 м.д. (2H, c,  -OH), проявляют сигнал в виде двухпротонного синглета.

Рисунок 2. ¹Н ЯМР спектр 4-(Бис(2-гидроксиэтил)амино)бут-2-ин-1-ил бутирата (6)

Анализ ИК-спектров вещества (6) показал (рис.3), что частоты колебания метиловой группы (-СН₃) молекулы проявляют сигналы в области 2958 см^-1, метиленовой группы (-СН₂-) в области 2932, 2873см^-1, колебания карбонильной группы (˃C=O) в области 1742 см^-1, колебания (C-N) группы в области 1244 см^-1, колебания связи углерод-кислород-углерод (С-О-С) в области 1166 см^-1, колебания связи углерод-гидрокисльная группа (-С-ОН) в области 1109 см^-1 (рис.3). Строение других новых веществ (7-10) также были проанализированы методами ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Рисунок 3. ИК-спектр 4-(Бис(2-гидроксиэтил)амино)бут-2-ин-1-ил бутирата (6)

Согласно анализа результатов полученных спектров, было доказано, что строение синтезированных веществ полностью подходят соответствующим структурам. Синтезированные производные аминометила, являются новыми соединениями, и в настоящее время изучается их биостимулирующая и ингибирующая активность.

Выводы. Заключение. Осуществлен синтез ряда пропаргиловых эфиров этерификацией монокарбоновых кислот и пропаргилового спирта. Проведено аминометилирование полученных сложных эфиров с параформом и диэтаноламинами. В качестве растворителей использовали толуол, 1,4-диоксаны ацетонитрила. А в качестве катализаторов использовались соли меди (II). Наибольший выход реакции был достигнут, когда использовали катализатор ацетат меди (II) и нагревали в растворе 1,4-диоксана, нагреванием в течение 6 часов. Результатом синтеза является получение производных 4-(бис(2-гидроксиэтил)амино)бут-2-в-1-ил, которые сохранили остаток монокарбоновых кислот. Предлагаемые методы синтеза, которые несомненно обладают рядом преимуществ, в будущем смогут найти свое применение в целенаправленном синтезе подобных веществ.

Список литературы:

1. Н. А. Куликова, Г. Ф. Лебедева. Гербициды и экологические аспекты их применения. – М:.  «Либроком», 2010. — 152 с.
2. Valentina K. Yu, Kaldybay D. Praliyev, Aissulu Zh. Kabdraissova, Kanitar Kanitar Synthesis of Biological Active [N-(2-Ethoxyethyl)piperidyl-4]propargyl Derivatives of Natural Alkaloids and Their Synthetic Analogs //2 nd Annual Russian-Korean Conference “Current issues of natural products chemistry and biotechnology”, March 15-18, 2010, Novosibirsk, Russia. -P. 41.
3. Исмаилов Б.М., Махсумов А.Г. Технология получения нового азокрасителя для органических материалов // Universum: технические науки: электрон. научн. журн. 2021, 11(92). ч.4. - С.41-43.
4. Elizabeth Perozo-Rondon, Laureano Costarrosa, Rosa M. Martın-Aranda,Marıa L. Rojas-Cervantes, Miguel A. Vicente-Rodrıguez Microwave enhanced synthesis of  N-propargylderivatives of imidazoleA green approach for the preparation of fungicidal compounds // Applied Surface Science, 252 (2006) 6067–6070.
5. Yeray A. Rodriguez Núnez, Maximiliano Norambuena, Arnold R. Romero Bohorquez, Alejandro Morales-Bayuelo, Margarita Gutíerrez. Efficient synthesis and antioxidant activity of novel N-propargyl tetrahydroquinoline derivatives through the cationic Povarov reaction // Heliyon 5 (2019) e 02174. doi:10.1016/j.heliyon.2019.e02174.
6. М. М. Ганиев, В. Д. Недорезков Химические средства защиты растений// МОСКВА «Колос» -2006  247 с.
7. B. Ismailov, A. Makhsumov, N.Valeeva - Synthesis of derivative pyrazols based on 2,2¹-diproparghyl ether azobenzene, structure and its coloring properties // “Proceedings of the international conference on integrated innovative development of zarafshan region achievements, challenges and prospects” International conference on integrated innovative development of Zarafshan region: Achievements, challenges and prospects // Navoi-2019 y., 27-28 November.- PP.361-366.
8. Махсумов А.Г., Исмаилов Б.М. Синтезы на основе 4,4’-дипропаргилового диэфира азобензола, строение и их свойства // Life Sciences and Agriculture электронный научн.-практ. ж. ISSN:2181-0761, DOI: 10.24411/2181-  0761/2020-10038. Выпуск: №2.2-2020.-С.15-19.
9. Mahsumov A.G., Ibragimov A.A., Valeeva N.G., Ismailov B.M., Saidahmetova Sh.R. Synthesis and properties of the 2-chlorophenyl-azotymol-4 derivative, and its application // International Scientific Journal Austria-science, 2018, №14.- РP.45-50.
10. Абдугафуров И.А., Махсумов А.Г., Мадиханов Н. 1,3-Диполярное циклопри соединение фенилазида к 3-(2-R-фенокси)-1- пропинам и ИК-, ПМР- спектры изомеров 1,2,3-триазолов // Журн.орг.хим.-1987. -Т. 23,-№ 9. - С. 1986-1990.
11. Патент. Яллиғланишга қарши «Фентриазолин» суртма дориси. -УзР. IAP. -№ 01960. -2000./ Мадиханов Н., Жураев А.Дж., Абдугафуров И.А. [и др.].
12. Шомуродов А.И., Махсумов А.Г., Исмаилов Б.М., Обидов Ш.Б. Синтез N-диэтанолоилоамино-(бутин-2-ил)-сорбината и его физико-химические свойства // Universum: химия и биология: электрон. научн. журн. (Российская Федерация, Москва) – ч.2, июнь-2021. № 6(84). - С.20-24. ISSN: 2311-5459, http://7universum.com/ru/nature/archive/category/684. DOI - 10.32743/UniChem.2021.84.6.11856.
13. Исмаилов Б.М., Рахматуллаев А.Х., Валеева Н.Г., Махсумов А.Г. Алифатик ва ароматик иккиламчи аминлар билан пропаргил эфирларини аминометиллаш реакциялари жараёнида  ҳосил бўладиган аминоацетилен эфирлари // Техник ва ижтимоий-иқтисодий фанлар соҳаларининг муҳим масалалари Республика Олий ўқув юртлараро ИИТ, г.Ташкент-2020, май. - Б.73-74.
14. Makhsumov A.G., Valeeva N.G., Nabiev U.A., Ismailov B.M. Synthesis of new bromine acetylene dithiocarbamates derivatives and their growth-stimulating activity// Journal of Critical Reviews, ISSN-2394-5125, DOI: http://dx.doi.org/10.31838/jcr.07.04.20, Vol 7, Issue 4, 2020- PP.113-119.