САЛИВОДИАГНОСТИКА: ПРОШЛОЕ, НАСТОЯЩЕЕ, БУДУЩЕЕ

АННОТАЦИЯ

Слюна и сегодня является недооцененной из всех жидкостей организма. Тем не менее, этот небольшой по объему секрет играет жизненно важную роль в сохранении интеграции тканей полости рта и может служить объектом исследования при диагностике заболеваний и функционального состояния организма. В качестве диагностической жидкости слюна обладает отличительными преимуществами по сравнению с кровью и ее сывороткой, поскольку ее можно собирать неинвазивно персоналом клиники без специальной подготовки, и даже самими пациентами вне лечебного учреждения. Для отбора слюны не требуется специального оборудования, и слюна в отличие от крови не свертывается. Неинвазивный отбор биопробы позволяет применить его для людей, у которых забор крови затруднен, например, у пациентов с ожирением и гемофилией. Цельная слюна используется для диагностики системных заболеваний, поскольку она содержит компоненты сыворотки. Эти компоненты получают из местной сосудистой сети слюнных желез и десневой цервикулярной жидкости.

В этом обзоре рассматривается диагностическое применение слюны при установлении наследственных, аутоиммунных, инфекционных заболеваний, злокачественных новообразований и эндокринных расстройств, а также при оценке терапевтических уровней наркотиков и мониторинге их незаконного употребления. Показана роль слюны в криминалистике и судебно-медицинской экспертизе. В будущем, следует ожидать более широкое использование слюны в качестве диагностической жидкости, поскольку наступает эра геномной медицины, в которой сиалохимия будет играть все более важную роль в раннем выявлении, мониторинге и прогрессировании системных заболеваний и заболеваний полости рта.

ABSTRACT

Saliva is still the undervalued of all body fluids today. Nevertheless, this small secret plays a vital role in preserving the integration of oral tissues and can serve as an object of research in the diagnosis of diseases and the functional state of the body. As a diagnostic fluid, saliva has distinctive advantages over blood and its serum, since it can be collected noninvasively by clinic staff without special training, and even by patients themselves outside the medical institution. No special equipment is required for the selection of saliva, and saliva, unlike blood, does not clot. Noninvasive sampling of the bioassay allows it to be used for people whose blood collection is difficult, for example, in patients with obesity and hemophilia. Whole saliva is used to diagnose systemic diseases because it contains serum components. These components are obtained from the local vascular network of the salivary glands and gingival cervicular fluid.

This review examines the diagnostic use of saliva in the detection of hereditary, autoimmune, infectious diseases, malignant neoplasms and endocrine disorders, as well as in assessing therapeutic levels of drugs and monitoring their illegal use. The role of saliva in criminology and forensic medical examination is shown. In the future, we should expect more widespread use of saliva as a diagnostic fluid, as the era of genomic medicine is coming, in which sialochemistry will play an increasingly important role in the early detection, monitoring and progression of systemic diseases and diseases of the oral cavity.

Ключевые слова: слюна, саливодиагностика, наследственные, аутоиммунные, системные заболевания, биомониторинг.

Keywords: saliva, saliva diagnostics, hereditary, autoimmune, systemic diseases, biomonitoring.

Введение

Наиболее часто используемые лабораторные диагностические процедуры включают анализ клеточного и химического состава крови. Слюна же обладает некоторыми отличительными преимуществами при использовании для диагностики заболеваний. Известно, что слюна вырабатывается тремя парами слюнных, каждая из которых производит специфичные для нее жидкости:  серозную, или околоушную, серозно-слизистую, и подъязычную – слизистую [1]. Источниками, влияющими на состав ротовой жидкости, являются десневые щели и слюнные каналы (расположенные на языке, щечной слизистой оболочке и небе) и носоглотка [2, 3].

Таким образом, слюну можно рассматривать как специфическую для желез слюну, так и цельую, или смешанную, слюну. Оценка секрета отдельных слюнных желез, в первую очередь, полезна для выявления специфической для желез патологии, т.е. инфекции и непроходимости. Однако цельная слюна чаще всего исследуется для оценки системных нарушений.

Цельная слюна может быть собрана неинвазивно персоналом клиники без специальной подготовки, и даже самими пациентами вне лечебного учреждения, так как для этого не требуется специального оборудования. Особенно ценно для детей, поскольку сбор жидкости связан с меньшим количеством проблем, возникающих, например, при заборе крови у таких пациентов [4-6]. Кроме того, анализ слюны может обеспечить экономически эффективный подход к скринингу больших групп населения. На успехи в использовании слюны в качестве диагностической жидкости повлияли современные технологические разработки: технология флуоресценции, связанная с ферментами, вестерн-блот–анализы, полимеразная цепная реакция (ПЦР) [7-13].

Цельная слюна - это вязкая жидкость с с рН 5,8 – 7,6, состав которой меняется в зависимости от скорости ее секреции. Нормальный ежедневный поток слюны колеблется от 0,5 до 1,5. Около 99 – 99,4% слюны составляет вода[14]. Оставшиеся 1 –0,6% – минеральные и органические вещества. Неорганические компоненты слюны находятся в виде растворённых в ней анионов макроэлементов – хлоридов, фосфатов, бикарбонатов, роданидов, иодидов, бромидов, сульфатов, а также катионами Na⁺, К⁺, Са²⁺ , Mg²⁺ (табл.1).

Таблица 1.

Неорганические компоненты нестимулированной смешанной слюны и плазмы крови (в ммоль/л)

В слюне определяются микроэлементы: Fe, Сu, Mn, Ni, Li, Zn, Cd, Pb, Li и др.[15,16]. Все минеральные макро- и микроэлементы находятся и в виде простых ионов, и в составе соединений – солей, белков и хелатов.

Наиболее целесообразно использовать диагностику по слюне для выявления следующих патологий: наследственные и аутоиммунные заболевания, инфекции, злокачественные новообразования, мониторинг уровня гормонов, лекарственных и наркотических препаратов, нарушение кислотно-щелочного баланса, кариес зубов и заболевания пародонта. Рассмотрим некоторые из них.

1. Наследственные заболевания

Муковисцидоз (МВ) - это генетически передаваемое заболевание детей и молодых людей, которое считается генерализованной экзокринопатией. Дефектный транспорт электролитов в эпителиальных клетках и вязкие слизистые выделения из желез и эпителия характеризуют это расстройство. Органами, которые в основном поражаются при МВ, являются: потовые железы, легкие и поджелудочная железа.

В подчелюстной слюне пациентов с МВ наблюдалось повышение содержания электролитов (натрия, хлорида, кальция и фосфора), мочевины и мочевой кислоты, общего белка и липидов [17]. Большинство исследований, касающихся диагностического применения слюны при МВ, являются относительно старыми, и в настоящее время слюна не используется для диагностики этого заболевания. Дефицит 21-гидроксилазы - это наследственное нарушение стероидогенеза, которое приводит к врожденной гиперплазии надпочечников. Ранний утренний уровень 17-гидроксипрогестерона (17-OHP) в слюне, определяемый методом ИФА, является отличным скрининговым тестом для диагностики неклассического дефицита 21-гидроксилазы, поскольку уровень 17-OHP в слюне точно отражает сывороточный уровень [18].

2. Аутоиммунные заболевания

Синдром Шегрена (SS) представляет собой аутоиммунную экзокринопатию неизвестной этиологии. Химический анализ сыворотки крови может продемонстрировать поликлональную гипергаммаглобулинемию и повышенные уровни ревматоидного фактора, антиядерных антител, анти-SS-A и анти-SS-B антител. Кроме того, сообщалось о повышенных концентрациях натрия и хлорофилла, IgA, IgG, лакоферрина и альбумина, а также о снижении концентрации фосфата в слюне пациентов с SS [19].

Следует отметить, что практически ни один отдельный компонент слюны или сыворотки крови не может точно служить диагностическим маркером синдрома Шегрена. Наиболее важным аспектом диагностики этого заболевания является редуцированный поток слюны, хотя он и не является патогномоничным для SS, но имеет клиническое значение и может привести к различным признакам и симптомам полости рта, таким как прогрессирующий зубной кариес, грибковые инфекции, боль в полости рта и дисфагия. Стоматологи, как правило, первыми сталкиваются с такими пациентами. Пострадавшие лица должны быть направлены на всестороннее обследование причины снижения слюноотделения.

3. Злокачественные новообразования

Анализ слюны может помочь в раннем выявлении и скрининге некоторых злокачественных опухолей. Слюна также помогает контролировать эффективность лечения. Уровни матричной РНК (mRNA) специфических белков повышены в слюне больных раком головы и шеи.

р53 - это белок-супрессор опухолей, который вырабатывается в клетках, подвергающихся различным типам ДНК-повреждающего стресса. Инактивация этого супрессора в результате мутации считается частым явлением при развитии рака у человека. Происходит накопление неактивного белка р53, что, в свою очередь, приводит к выработке антител, направленных против этого белка р53. Антитела к р53 могут быть обнаружены в слюне пациентов с диагнозом плоскоклеточный рак полости рта (SCC) и, таким образом, могут способствовать раннему выявлению и скрининге этой опухоли [20].

Было обнаружено, что повышенные уровни слюнного дефензина-1 указывают на наличие орального SCC. Наблюдалась высокая положительная корреляция между уровнями дефензина-1 в слюне и сывороточными уровнями антигена, связанного с SCC [21].

Повышенные уровни установленных опухолевых маркеров c-ErbB-2 и ракового антигена CA15-3 были обнаружены в слюне женщин с диагнозом рак молочной железы, по сравнению со здоровыми пациентками контрольной группы. Эти биомаркеры, по-видимому, имеют большие перспективы для раннего скрининга и выявления рака молочной железы [22].

CA125 также является онкомаркером рака. Повышенный уровень СА125 в слюне был обнаружен у пациентов с нелеченным раком молочной железы по сравнению со здоровыми контрольными группами и пациентами, получавшими лечение от рака молочной железы. Была обнаружена положительная корреляция между уровнями СА125 в слюне и сыворотке крови [23]. Более высокие уровни нитратов и нитритов в слюне и повышенная активность нитратредуктазы были обнаружены у пациентов с раком полости рта по сравнению со здоровыми людьми [24]. К настоящему времени разработаны микрофлюидные оптоэлектронные сенсоры для саливодиагностики рака желудка [ 25]

4. Инфекционные заболевания

Слюна содержит иммуноглобулины (IgA, IgM, IgG), которые поступают из двух источников: слюнных желез и сыворотки. Антитела против вирусов, бактерий, грибков и паразитов обнаруженные в слюне, могут помочь в диагностике инфекций.

Инфекция Helicobacter pylori была связана с язвенной болезнью и хроническим гастритом [26-28]. Сама ротовая полость может быть источником инфекции. Наблюдались значительные различия в частоте обнаружения ДНК H.pylori в образцах слюны. Существует противоречивое мнение о том, является ли слюна постоянной средой для этой бактерии, а желудочные и слюнные железы содержат идентичные или разные штаммы? ПЦР не может отличить живой организм от мертвого [29].

Далее, у детей, инфицированных шигеллой, выявляются более высокие титры антител к токсину Шига по сравнению со здоровым контролем [30].

Обнаружение полисахарида пневмококка С в слюне методом ИФА может стать ценным дополнением к традиционным методам диагностики пневмококковой пневмонии. Количественное измерение капсульного антигена пневмококка в слюне может быть полезным для постановки этиологического диагноза у детей с пневмонией [31].

Болезнь Лайма, вызыванная спирохетой Borrelia burgdorferi, передается человеку кровососущими клещами. Обнаружение антител против клещей в слюне служит механизмом скрининга лиц, подверженных риску заболевания болезнью Лайма [32].

Специфические антитела к личинкам Taenia solium в сыворотке крови продемонстрировало большую чувствительность, чем антитела в слюне, для идентификации нейроцистицеркоза. Однако, учитывая простой и неинвазивный характер отбора проб слюны, было высказано предположение, что слюна также может быть использована в эпидемиологических исследованиях этого заболевания [33]. Неинвазивная диагностика амебного абсцесса печени является сложной задачей, обнаружение ДНК E. histolytica в слюне с помощью ПЦР-анализа в реальном времени может быть использовано в качестве диагностического инструмента амебного абсцесса печени [34].

5. Вирусные заболевания

Антитела к ВИЧ в цельной слюне инфицированных людей были обнаружены методом ИФА и Вестерн-блоттинга, что коррелировало с уровнями антител в сыворотке крови [35]. Уровень IgA в слюне к ВИЧ снижается по мере того, как инфицированные пациенты становятся симпатичными. Было высказано предположение, что обнаружение антител IgA к ВИЧ в слюне может быть прогностическим показателем прогрессирования ВИЧ-инфекции. Анализ антител в слюне в качестве диагностического теста на ВИЧ (или другие инфекции) дает несколько отличительных преимуществ по сравнению с сывороткой [36].

Во-первых: Слюну можно собирать неинвазивно, что исключает риск заражения для медицинского работника, который отбирает образец крови.

Во-вторых: Передача вируса через слюну маловероятна, поскольку инфекционный вирус редко выделяется из слюны.

В-третьих: Сбор слюны также упрощает диагностический процесс в особых группах населения, у которых забор крови затруднен, т.е. у лиц с нарушенным венозным доступом, пациентов с гемофилией и детей.

Для диагностики ВИЧ было разработано несколько тестов на слюну и ротовую жидкость. Так, для обнаружения антител к антигену р24 ВИЧ была разработана коммерчески доступная система тестирования. Для проведения анализа тампон-аппликатор осторожно втирают вдоль наружных десен и помещают во флакон, содержащий раствор проявителя, который обнаруживает антитело к антигену р24 ВИЧ [37].

Таким образом, сбор и анализ слюны предлагают простой, безопасный, хорошо переносимый и точный метод диагностики ВИЧ-инфекции. Применимо как для клинического применения, так и для эпидемиологического надзора.

Было обнаружено, что слюна является полезной альтернативой сыворотке крови при диагностике вирусного гепатита. Острый гепатит А (HAV) и гепатит В (HBV) были диагностированы на основании наличия антител IgM в слюне. ДНК вируса гепатита В выявляется методом ПЦР в слюне, что также указывает на возможную роль слюны как источника инфекции HBV [38,39]. Слюна также использовалась для скрининга поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) в эпидемиологических исследованиях.

Слюна также может быть использована для определения иммунизации и выявления инфекцирования корью, паротитом и краснухой [40].

У новорожденных было обнаружено, что реакция IgA в слюне является лучшим маркером ротавирусной инфекции (RV), чем реакция сывороточных антител. Антитела к слюне можно было бы использовать для мониторинга иммунной реакции на вакцинацию и заражение RV [41].

Реактивация вируса простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) участвует в патогенезе паралича Белла, и ПЦР-идентификация вирусной ДНК в слюне является полезным методом для раннего выявления реактивации ВПГ-1 у пациентов с параличом Белла [42].

Денге - это вирусное заболевание, разносчиками которого являются комары. Различные уровни IgM и IgG против лихорадки денге продемонстрировали чувствительность 92% и специфичность 100% при диагностике инфекции. Таким образом, обнаружение специфических для денге слюнных IgG и IgM антител является полезным маркером инфекции денге [43].

6. Обнаружение лекарственных и наркотических средств

Было предложено использовать слюну для мониторинга системных уровней лекарственных средств (табл. 2).

Таблица 2.

Мониторинг лекарственных препаратов и наркотиков в слюне

Фундаментальной предпосылкой для такого диагностического применения слюны является определяемая взаимосвязь между концентрацией терапевтического препарата в крови и концентрацией в слюне. Только несвязанная фракция лекарственного средства в сыворотке крови доступна для диффузии в слюну и является фармакологически активной фракцией. Это может представлять собой преимущество мониторинга лекарственного средства в слюне по сравнению с мониторингом лекарственного средства в крови, где могут быть обнаружены как связанные, так и несвязанные фракции лекарственного средства.

Слюна может быть использована для контроля соблюдения пациентом режима приема психиатрических препаратов. Слюна также полезна для мониторинга противоэпилептических препаратов и противораковых препаратов. Оценка уровня карбамазепина в слюне является предсказуемым и удобным методом медикаментозного мониторинга у пациентов с эпилепсией, и наблюдалась положительная корреляция (r = 0,659) между уровнями карбамазепина в слюне и сыворотке крови [44].

Особый интерес представляет использование слюны для оценки незаконного употребления наркотиков. После употребления наркотиков появление препарата в слюне происходит по времени, аналогичному таковому в сыворотке крови. Для медицинских целей обычно достаточно доказательство наличия запрещенных наркотиков, а не их концентрации.

Этанол растворяется в сыворотке крови, не связывается с белками и обладает низкой молекулярной массой и растворимостью в липидах. В результате он быстро диффундирует в слюну. Следовательно, отношение слюны к сыворотке обычно составляет около 1. Концентрация этанола в слюне может быть использована в качестве показателя концентрации этанола в крови при условии, что образец слюны получен, по меньшей мере, через 20 мин после приема внутрь. Это позволит абсорбировать и распределять алкоголь, а также предотвратит ложно повышенные показатели из-за перорального способа потребления.

Другими рекреационными наркотиками, которые можно идентифицировать в слюне, являются амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, фенциклидин (ПХФ) и опиоиды [45].

Никотинсодержащая слюна может быть использована для контроля за курением табака и воздействием табачного дыма. Основной метаболит никотина котинин был исследован в качестве показателя склонности к курению табака. Котинин специфичен для табака и имеет относительно длительный период полураспада (17 часов) по сравнению с никотином. Было обнаружено, что уровень котинина в слюне указывает на активное и пассивное курение. Мониторинг уровня котинина в слюне оказался полезным при мониторинге соблюдения программ отказа от курения [46].

7. Мониторинг уровня гормонов

Слюна может быть проанализирована как часть оценки эндокринной функции.

Кортизол Из-за их растворимости в липидах стероидные гормоны могут быть обнаружены в слюне. Было обнаружено, что уровень кортизола в слюне полезен для выявления пациентов с синдромом Кушинга, болезнью Аддисона и воздействием стресса [47,48].

Альдостерон Последние данные демонстрируют повышенную частоту первичного альдостеронизма (ПА) примерно у 10% населения с артериальной гипертензией, что делает необходимыми неинвазивные и простые методы скрининга. Уровень альдостерона в слюне значительно коррелировал с уровнем альдостерона в плазме крови (r = 0,60), и повышенные уровни альдостерона были обнаружены как в сыворотке, так и в слюне пациентов с первичным альдостеронизмом (синдром Конна) [49].

Тестостерон и дегидроэпиандростерон также были обнаружены в слюне. Было показано, что концентрация этих гормонов в слюне составляет 1,5-7,5% от сывороточных концентраций. Корреляция между концентрацией тестостерона в слюне и концентрацией свободного тестостерона в сыворотке крови лучше, чем с общим тестостероном в сыворотке крови. Поскольку большая часть тестостерона в слюне находится в свободной форме [50], мониторинг уровня тестостерона в слюне может быть полезен для оценки функции яичек и поведенческих исследований агрессии, депрессии, жестокого обращения, насильственного и антисоциального поведения.

Прогестерон - Уровни прогестерона в слюне показали хорошую корреляцию с уровнями свободного прогестерона в сыворотке крови. Повышенный уровень салицилового эстриола связан с повышенным риском преждевременных родов [51].

Инсулин - инсулин может быть обнаружен в слюне, как сообщалось в работе [52] о положительной корреляции между уровнем инсулина в слюне и сыворотке крови при проведении теста на толерантность к глюкозе у здоровых людей и больных сахарным диабетом. В то же время, в этой же статье отмечается, что  необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, возможность использования показателя уровня инсулина в слюне для его оценки в сыворотке крови. Слюна также содержит множество компонентов, концентрация которых изменяется при диабете, некоторые из которых (глюкоза, α-амилаза и грелин) обладают сильным диагностическим потенциалом [53-56].

При всем этом следует отметить, что в целом, уровни белковых гормонов в сыворотке крови и слюне не достаточно хорошо коррелируют. Эти гормоны слишком велики, чтобы попасть в слюну путем пассивной диффузии через клетки или ультрафильтрации, и обнаружение этих гормонов в слюне происходит главным образом из-за загрязнения сыворотки через GCF или раны полости рта. Белковые гормоны, такие как гонадотропины, пролактин и тиреотропин, нельзя точно контролировать с помощью анализа слюны [57].

8. Маркер обмена костной ткани в слюне

Слюну можно использовать для измерения подвижности костей. Макги и Джонсон использовали коммерчески доступный ИФА для тестирования на наличие остеокальцина (OC) и пиридинолина (PYD) в смешанной слюне женщин. Уровень OC и PYD в слюне достаточно хорошо коррелировал с показателями минеральной плотности костей пяточной кости BMD/t. Предполагается, что слюна может быть ценным инструментом для оценки человеческих маркеров обмена костной ткани.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, коррелирует ли уровень маркера костного обмена в слюне с уровнем сыворотки крови [58].

9. Криминалистика и судебно-медицинская экспертиза

Слюна может быть обнаружена у жертв нескольких насильственных преступлений. Слюну потенциально можно извлечь из следов укусов, окурков сигарет, клеевого слоя почтовых марок, почтовых конвертов и других предметов. Пятна засохшей слюны невидимы, что затрудняет их распознавание и сбор. Однако наличие слюны может быть подтверждено, скажем, амилазой. Во время процесса укуса слюна оседает на коже или поверхности предмета в достаточном количестве, чтобы можно было типировать дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). Полимеразная цепная реакция (ПЦР) позволяет воспроизвести тысячи копий определенной последовательности ДНК in vitro, что позволяет изучать небольшие количества ДНК [59].

10. Кариес зубов и заболевания пародонта

Количество стрептококков Mutans и лактобацилл при кариесе зубов, скорость секреции слюны и буферная способность оказались чувствительными параметрами в моделях прогнозирования кариеса.

Высокое количество S.Mutans и Lactobacillus указывает на сдвиг микрофлоры полости рта от здоровой к более кариесогенной. Диагностические наборы для подсчета S. mutans и Lactobacillus широко используются в стоматологической практике и могут проводиться без дополнительного лабораторного оборудования.

В здоровой ситуации нет никакой корреляции между скоростью секреции слюны и кариесом зубов [60]. Однако, когда скорость секреции слюны падает ниже определенного минимума, количество кариеса резко возрастает, скорость секреции слюны легко измерить, взвесив объем слюны, который собирается при отхаркивании, деленный на время сбора. Низкая буферная способность слюнных желез является фактором риска развития кариеса, а также указывает на низкую секрецию слюны. Имеются коммерческие наборы для определения буферной способности слюнных желез.

Многочисленные исследования были направлены на выявление корреляции между кариесом зубов и компонентами слюны, причем корреляции были лишь слабыми. Высокая активность бактериальной агрегации слюны была связана с низким риском развития кариеса [61]. Поскольку существует длинный список белков слюны, которые связывают и агрегируют бактерии полости рта, агрегация не может быть соотнесена с конкретным белком слюны.

Заболевание пародонта. Еще одним заболеванием полости рта, при котором проводится профилактическая диагностика, является заболевание пародонта. Переход от гингивита к заболеванию пародонта определяется генетической восприимчивостью и присутствием патогенных бактерий.

Существует большая генетически обусловленная вариабельность восприимчивости к заболеваниям пародонта [62]. Мутации в гене катепсина С были идентифицированы как причина синдрома Папийона-Лефевра. Кроме того, множественные гены были связаны с менее тяжелыми формами заболеваний пародонта. Людей с высоким риском развития заболеваний пародонта можно определить с помощью генетического скрининга. ДНК можно легко выделить из эпителиальных клеток полости рта, собранных с помощью буккального тампона, одного из наиболее распространенных методов диагностики полости рта. Потеря прикрепления и углубление периодонтального кармана приводит к увеличению утечки похожей на сыворотку жидкости, называемой десневой щелевой жидкостью, в полость рта. Поскольку концентрация белка в сыворотке крови в 50-70 раз выше, средняя концентрация белка в слюне резко возрастает, а концентрация альбумина увеличивается в 8 раз. Во время активных периодов заболевания в слюне могут быть обнаружены повышенные уровни маркеров воспаления, таких как интерлейкины.

Несколько бактерий были связаны с заболеваниями пародонта. Эти бактерии чувствительны к различным антибактериальным препаратам. Поэтому перед лечением антибиотиками патогенные микроорганизмы должны быть определены методами культивирования или ПЦР. Для этого можно использовать ротовую жидкость или небольшие бумажные полоски из метилцеллюлозы для сбора жидкости из десневой щели.

Тем не менее, проведенные исследования потенциальной роли заболеваний пародонта как фактора риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний придают новое значение этому аспекту анализа слюны [63].

11. Диагностика заболеваний полости рта, имеющих отношение к системным заболеваниям

Некоторые системные заболевания прямо или косвенно влияют на слюнные железы и могут влиять на количество и качество слюны. Эти характерные изменения могут способствовать диагностике и раннему выявлению этих заболеваний. Системные нарушения, которые могут повлиять на слюнные железы и слюну, представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Системные заболевания, поражающие слюнную железу и слюну

Оценка количества слюны в целом может дать информацию, имеющую системное значение. Количественные изменения в слюне могут быть результатом приема лекарств. По меньшей мере, 400 препаратов могут вызывать ксеростомию [63]. Это - диуретики, гипотензивные средства, нейролептики, антигистаминные препараты, антидепрессанты, антихолинергические средства, антинеопластики и рекреационные наркотики, такие как опиаты, амфетамины, барбитураты, галлюциногены, каннабис и алкоголь.

Снижение слюноотделения может привести к прогрессирующему кариесу, грибковой инфекции, боли в полости рта и дисфагии [64]. Причины таких клинических проявлений должны быть тщательно исследованы, поскольку они могут быть признаками лежащей в основе системной проблемы.

Качественные изменения в составе слюны также могут дать диагностическую информацию о проблемах полости рта. Повышенный уровень альбумина в цельной слюне был обнаружен у пациентов, получавших химиотерапию, у которых впоследствии развился стоматит.

Мониторинг уровня альбумина в слюне может помочь в выявлении стоматита на доклинической стадии и позволить начать лечение стоматита на ранней стадии. Аналогичным образом эпидермальный фактор роста (EGF) в слюне снижается во время курса лучевой терапии, и тяжесть мукозита связана со снижением концентрации EGF в слюне [65].

Протеомы слюнных желез будут всесторонне расшифрованы, каталогизированы, аннотированы и доступны научному сообществу. Уже достигнут большой прогресс в идентификации белков слюны [66]. Предполагается, что при наличии протеома слюнных желез человека можно начать исследовать и сравнивать протеомы слюнных желез при таких заболеваниях, как синдром Шегрена, остеопороз, ревматоидный артрит, диабет и рак [67].

Заключение

Хотя кровь и ее сыворотка  по-прежнему является золотым стандартом диагностики заболеваний, слюна представляет им значительную альтернативу для диагностических целей. Слюна особенно полезна для выявления вирусной инфекции (особенно ВИЧ из-за неинвазивного метода сбора), выявления незаконного употребления наркотиков, мониторинга уровня гормонов, особенно стероидов.

Долгое время считалось, что функциональная ценность слюны перевешивает ее диагностические возможности. В современных исследованиях быстро сокращается разрыв между использованием слюны и других биожидкостей для диагностики целого ряда заболеваний. Развивающаяся область микробиологии и биосенсенсорики на основе нанотехнологий позволит преодолеть барьеры обнаружения биомаркеров [68-74].

С уверенностью можно отметить, что в ближайшие несколько лет будет наблюдаться эволюция спектра скрининга слюнных желез. Начнут появляться даже домашние наборы для тестирования, и слюна превзойдет другие биомедицинские средства в диагностике заболеваний [75-80].

Список литературы:

1. Lee J. M., Garon E., Wong D.T. Analyzing saliva to diagnose and monitor health status // Dental Abstracts. ‒ 2011. ‒ V. 56, № 1. ‒ P. 53-54.
2. Aps J.K. M., Martens L.C. Review: The physiology of saliva and transfer of drugs into saliva // Forensic Science International. ‒ 2005. ‒ V. 150, № 2-3. ‒ P. 119-131.
3. Crouch D.J. Oral fluid collection: The neglected variable in oral fluid testing // Forensic Science International. ‒2005. ‒V.150, № 2-3. ‒ P. 165-173.
4. Kuwayama K., Miyaguchi H., Yamamuro T. et al. Effectiveness of saliva and fingerprints as alternative specimens to urine and blood in forensic drug testing // Drug. Test. Anal. – 2016. V. 8(7). – P. 644–651.
5. Кочурова Е.В., Козлов С.В.  Диагностические возможности слюны // Клиническая лабораторная диагностика.-  2014.- №1. –С.13-15.
6. Mittal S., Bansal V., Garg S., Atreja G., Bansal S. The diagnostic role of Saliva — A Review // J. Clin. Exp. Dent. – 2011. –V. 3(4): e314-e320.
7. Jaspard M., Le Moal G., Saberan-Roncato M. et al. Finger-stick whole blood HIV-1/-2 home-use tests are more sensitive than oral fluidbased in-home HIV tests // PLoS One. – 2014.V. 9(6):e101148.
8. Old J.B., Schweers B. A., Boonlayangoor P.W., Reich K.A. Developmental validation of RSIDTM-Saliva: a lateral flow immunochromatographic strip test for the forensic detection of saliva // J. Forensic Sci. -2009. –V. 54(4). –P. 866–873.
9. Mishra S., Saadat D., Kwon O. et al. Recent advances in salivary cancer diagnostics enabled by biosensors and bioelectronics // Biosens. Bioelectron. – 2016/ - V/ 81. – P. 181–197.
10. Aydin E.B., Aydin M., Sezginturk M.K. A highly sensitive immunosensor based on ITO thin films covered by a new semi-conductive conjugated polymer for the determination of TNFα in human saliva and serum samples//Biosens. Bioelectron. – 2017. – V. 97. – P. 169–176.
11. Adornetto G., Fabiani L., Volpe G. et al. An electrochemical immunoassay for the screening of celiac disease in saliva samples //Anal. Bioanal. Chem.-  2015. –V.407(23): 7189-96.
12. Dong T., Pires N.M.M. Immunodetection of salivary biomarkers by an optical microfluidic biosensor with polyethylenimine-modified polythiophene-C70 organic photodetectors // Biosens. Bioelectron. – 2017. – V. 94. – P. 321–327.
13. Pinto V., Sousa P., Catarino S.O., Correia-Neves M., Minas G. Microfluidic immunosensor for rapid and highly-sensitive salivary cortisol quantification // Biosens .Bioelectron.-  2017. –V. 90. – P.308–313.
14. Еловикова Т.Н., Григорьев С.С. Слюна как биологическая жидкость и ее роль в зхдоровье полости рта. Учебное пособие.-Екатеринбург: Из-во «Тираж», 2018. – 136 с.
15. Бельская Л.В., Сарф Е.А., Косенок В.К., Массард Ж. Хронологические особенности электролитного состава слюны человека в норме // Гигиена и санитария. – 2015. т.94.-№4. – С. 44-47.
16. Guo L., Wang Y., Zheng Y., et al. Study on the potential application of salivary inorga65.nic anions in clinical diagnosis by capillary electrophoresis coupled with contactles66.s conductivity detection // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. -  2016 - V. 1014. – P. 70–74.
17. Slomiany B.L., Aono M., Murty V.L., Slomiany A., Levine M.J., Tabak L.A. Lipid composition of submandibular saliva from normal and cystic fibrosis individuals. // J. Dent. Res.-  1982. – V. 61. – P.1163–1166.
18. Ueshiba H., Zerah M., New M.I. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method for screening of non-classical steroids 21- hydroxylase deficiency// Horm Metab Res. – 1994. –V.26. – P.43-45.
19. Iwasaki K., Okawa-Takatsuji M., Aotsuka S., Ono T. Detection of anti-SS-A/Ro and anti-SS-B/La antibodies of IgA and IgG isotypes in saliva and sera of patients with Sjogren’s syndrome // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. – 2003. –V.26. –P.346-354.
20. Warnakulasuriya S., Soussi T., Maher R., Johnson N., Tavassoli M. Expression of p53 in oral squamous cell carcinoma is associated with the presence of IgG and IgA p53 autoantibodies in sera and saliva of the patients // J. Pathol. – 2000.-V.192. – P.52-57.
21. Mizukawa N., Sugiyama K., Fukunaga J., Ueno T., Mishima K., Takagi S., et al. Defensin-1, a peptide detected in the saliva of oral squamous cell carcinoma patients // Anticancer Res.- 1998.-V.18. – P.4645–4649.
22. Agha-Hosseini F., Mirzaii-Dizgah I., Rahimi A. Correlation of serum and salivary CA15-3 levels in patients with breast cancer // Med Oral Patol. Oral Ci.r Bucal- 2009. –V.14. - e521-e524.
23. Agha-Hosseini F., Mirzaii-Dizgah I., Rahimi A., Seilanian-Toosi M. Correlation of serum and salivary CA125 levels in patients with breast cancer // J. Contemp. Dent. Pract. – 2009. – V.10: e001-8.
24. Badawi A.F., Hosny G., El-Hadary M., Mostafa M.H. Salivary nitrate, nitrite and nitrate reductase activity in relation to risk of oral cancer in Egypt // Dis Markers. -1998. – V.14. – P.91–97.
25. Zilberman Y., Sonkusale S.R. Microfluidic optoelectronic sensor for salivary diagnostics of stomach cancer // Biosens. Bioelectron. -2015.-V.67 - P.465–471.
26. Бардин Д.С., Эмбутниекс Ю.В., Хомерики С.Г., Войнован И.Н. Методы диагностики инфекции Helicobacter pylori. Методические рекомендации. – М.: ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова», 2019. - 36 с.
27. Корниенко Е.А., Милейко В.Е., Самокиш В.А. Неинвазивные методы диагностики инфекции, вызванной Helicobacter pylori // Педиатрия. -  1999, №1. - С.37-41.
28. Барышникова Н. В. Актуальные проблемы диагностики хеликобактериоза // Экспериментальная и клиническая гастроэнторология. – 2009. -№2. – С.50-56]..
29. Kabir S. Detection of helicobacter pylori DNA in feces and saliva by polymerase chain reaction: a review//Helicobacter.–2004.–No 9.–P.115- 123.
30. Schultsz C., Qadri F., Hossain S.A., Ahmed F., Ciznar I. Shigella- specific IgA in saliva of children with bacillary dysentery // FEMS Microbiol Immunol. – 1992. –No.4. –P.65–72.
31. Foo R.L., Graham S.M., Suthisarnsuntorn U., Parry C.M. Detection of pneumococcal capsular antigen in saliva of children with pneumonia. Ann. Trop. Paediatr. – 2000. – V.20. –P.161-163.
32. Schwartz B.S., Ford D.P., Childs J.E., Rothman N., Thomas R.J.. An- ti-tick saliva antibody: a biologic marker of tick exposure that is   a risk factor for Lyme disease seropositivity // Am. J. Epidemiol. – 1991.-V.134. – P.86–95.
33. Bueno E.C., Vaz A.J., Machado L.D., Livramento J.A. Neurocysticercosis: detection of IgG, IgA and IgE antibodies in cerebrospinal fluid, serum and saliva samples by ELISA with Taenia solium and Taenia crassiceps antigens // Arq. Neuropsiquiatr.- 2000. – V.58. –P. 18-24.
34. Haque R., Kabir M., Noor Z., Rahman S.M., Mondal D., Alam F., et al. Diagnosis of amebic liver abscess and amebic colitis by detection of Entamoeba histolytica DNA in blood, urine, and saliva by a real- time PCR assay // J. Clin. Microbiol. – 2010. – V.48. – P.2798-2801.
35. Malamud D. Oral diagnostic testing for detecting human immuno-deficiency virus-1 antibodies: a technology whose time has come // Am. J. Med. -1997. – V.102. –P.9–14.
36. Visseaux B., Larrouy L., Calin R. et al. Anti-hepatitis C virus antibody detection in oral fluid: influence of human immunodeficiency virus co-infection // J. Clin. Virol. – 2013. –V. 58(2). – P. 385–90.
37. Cordeiro M.L., Turpin C.S., McAdams S.A. A comparative study of
38. saliva and OraSure oral fluid. Ann N.Y. Acad. Sci.- 1993. – V.694. –P.330–331.
39. Oba I.T., Spina A.M., Saraceni C.P., Lemos M.F., Senhoras R., Moreira RC, et al. Detection of hepatitis A antibodies by ELISA using saliva as clinical samples // Rev.Inst.Med.Trop Sao Paulo.- 2000.-V.42.–P.197- 200.
40. Zhang Y.L., Pan H.Y., Chen C.R., Lou G.Q., YE R.X., Lu D.R. The roles of saliva testing for preventing hepatitis B virus spreading //Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. – 2008. –V.42. – P.596-598.
41. Jin L, Vyse A, Brown DW. The role of RT-PCR assay of oral fluid for diagnosis and surveillance of measles, mumps and rubella // Bul.l World Health Organ.-  2002. –V.80. – P.76-77.
42. Aiyar J., Bhan M.K., Bhandari N., Kumar R., Raj P., Sazawal S.. Rotavirus-specific antibody response in saliva of infants with rotavirus diarrhea. // J. Infec.t Dis. – 1990. –V.1620 – P.1383-1384.
43. Lazarini P.R., Vianna M.F., Alcantara M.P., Scalia R.A., Caiaffa Filho H.H. Herpes simplex virus in the saliva of peripheral Bell’s palsy patients  // Braz. J. Otorhinolaryngol. – 2006. – V.72. – P.7-11.
44. Chakravarti A., Matlani M., Jain M.. Immunodiagnosis of dengue virus infection using saliva // Curr. Microbiol. – 2007. – V.55. –P.461-464.
45. Vasudev A., Tripathi K.D., Puri V. Correlation of serum and salivary carbamazepine concentration in epileptic patients: implications for therapeutic drug monitoring //Neurol. India. – 2002. –V.50. – P.60-62.
46. Cone E.J., Huestis M.A. Interpretation of oral fluid tests for drugs of abuse. Saliva testing for drugs of abuse // Ann N.Y. Acad. Sci. – 2007. – V. 1098. –P.51–103.
47. Figueiredo V.C., Szklo M., Szklo A.S., Benowitz N., Lozana J.A., Ca- sado L., et al. Determinants of salivary cotinine level: a population- based study in Brazil // Rev. Saude Publica.- 2007.-V.41:954-962.
48. Raff H. Utility of salivary cortisol measurements in Cushing’s syndrome and adrenal insufficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009. –V. 94. –P.3647-3655.
49. Thorn L., Hucklebridge F., Evans P., Clow A. The cortisol awakening response, seasonality,stress and arousal: a study of trait and state influences// Psychoneuroendocrinology. -2009. – V.34.-P.299- 306.
50. Manolopoulou J., Mulatero P., Maser-Gluth C., Rossignol P., Spyroglou A., Vakrilova Y., et al. Saliva as a medium for aldosterone measurement in repeated sampling studies //Steroids – 2009. –V.74.-P.853-858.
51. Jinrui H., Itoh N., Nitta T., Kurohata T.,Tsukamoto T., Kumamoto Y., et al. Changes in the salivary testosterone level in aged // Hinyokika Kiyo.- 1994. – V.40. – P.807-811.
52. Heine R.P., McGregor J.A., Goodwin T.M., Artal R., Hayashi R.H., Robertson P.A., Varner M.W. Serial salivary estriol to detect an increased risk of preterm birth // Obstet Gynecol. -2000. – V.96. –P.490-497.
53. Pasic J., Pickup J.C. Salivary insulin in normal and type I diabetic subjects // Diabetes Care. – 1988. –No.11. –P.489–494.
54. Aydin S. A comparison of ghrelin, glucose, alpha-amylase and protein levels in saliva from diabetics //J.Biochem.Mol. Biol. -2007. V.40. –P. 29-35.
55. Soares M.S., Batista-Filho M.M., Pimentel M.J, Passos I.A., Chimenos-Küstner E. Determination of salivary glucose in healthy adults // Med. Ora.l Patol. Oral. Cir. Bucol. – 2009.  – V.14(10). –P. 510–513.
56. Arana C., Moreno-Fernández A.M., Gómez-Moreno G., et al. Increased salivary oxidative stress parameters in patients with type 2 diabetes: Relation with periodontal disease // Endocrinol Diabetes Nutr. – 2017. – V.64. – P.258–264. / doi: 10.1016/j.endien.2017.03.010.
57. Миронова Т.И., Шевцова А.А., Якушенко М.В.,  Чагина Е.А. Патогенетическая роль сахарного диабета в развитии осложнений полости рта // Инновационная наука. - 2022.- №4.ч.1. – С.55-59.
58. Groschl M. Current status of salivary hormone analysis //Ann. Biol. Clin. (Paris). – 2009. –V.67. –P.493-504.
59. McGehee J.W. Jr., Johnson R.B. Biomarkers of bone turnover can be assayed from human saliva // J. Gerontol A. Biol. Sci. Med. Sci. – 2004. –V.59. – P.196-200.
60. Sweet D., Hildebrand D.. Saliva from cheese bite yields DNA profile of burglar: a case report // Int. J. Legal. Med. – 1999. –V.112. – P.201-203.
61. Lenander-Lumikari M., Loimaranta V. Saliva and dental caries // Adv. Dent. Res. – 2000. – V.14. – P.40-47.
62. Van Nieuw Amerongen A., Bolscher J.G., Veerman E.C. Salivary proteins: protective and diagnostic value in cariology? // Caries Res. – 2004. –V.38. –P.247-253.
63. Pihlstrom B.L., Michalowicz B.S., Johnson N.W. Periodontal disease. // Lancet.- 2005. –V.366. – P. 1809-1820.
64. Rees T.D.. Drugs and oral disorders // Periodontol - 2000.–1998.–V.18- P.21– 36.
65. Samaranayake L.P., Keung Leung W., Jin L. Oral mucosal fungal infections // Periodontol – 2000. – 2009. –V. 49. –P. 39–59.
66. Epstein J.B., Gorsky M., Guglietta A., Le N., Sonis S.T. The correlation between epidermal growth factor levels in saliva and the severity of oral mucositis during oropharyngeal radiation therapy // Cancer.-2000 -V.89. –P. 2258-2265.
67. Khurshid Z., Zohaib S., Najeeb S. et al. Human saliva collection devices for proteomics: an update // Int. J. Mol. Sci. – 2016. – No. 17. –P. 846.
68. Lazaro A.S., Mussavira S., Bindhu O.S. Clinical and diagnostic utility of saliva as a noninvasive diagnostic fluid: a systematic review // Biochemia Medica. – 2015. – V.25(2). -  177–192.
69. Mou L., Jiang X. Materials for microfluidic immunoassays: a review //Adv. Healthc. Mater. – 2017. – V. 6(15). - 1601403.
70. Du Y., Zhang W., Wang M.L. An on-chip disposable salivary glucose sensor for diabetes control // J. Diabetes Sci. Technol.- 2016. – V. 10(6): - P.1344–1352.
71. Wanklyn C., Burton D., Enston E. et al. Disposable screen-printed sensor for the electrochemical detection of delta-9-tetrahydrocannabinol in undiluted saliva // Chem. Cent. J. – 2016. – V. 10: eCollection 2016.
72. Du Y., Zhang W., Wang M.L. An on-chip disposable salivary glucose sensor for diabetes control // J. Diabetes Sci. Technol. – 2016. –V. 10(6). – P. 1344–1352.
73. Barbosa A.I., Reis N.M. A critical insight into the development pipeline of microfluidic immunoassay devices for the sensitive quantitation of protein biomarkers at the point of care // Analyst.–2017 P.–V.142(6) –P.858–882.
74. Anderson K., Poulter B., Dudgeon J. et al. A Highly sensitive nonenzymatic glucose biosensor based on the regulatory effect of glucose on electrochemical behaviors of colloidal silver nanoparticles on MoS2.// Sensors (Basel). – 2017. – V.17(8): pii: E1807.
75. Oncescu V., O’Dell D., Erickson D. Smartphone based health accessory for colorimetric detection of biomarkers in sweat and saliva // Lab. Chip. – 2013. – V. 13(16). – P. 3232–3238.
76. Carrio A., Sampedro C., Sanchez-Lopez J.L. et al. Automated lowcost smartphone-based lateral flow saliva test reader for drugs-ofabuse detection //  Sensors (Basel). – 2015. – V/ 15(11). – P. 29569–29593.
77. Zhang D, Liu Q. Biosensors and bioelectronics on smartphone for portable biochemical detection // Biosens. Bioelectron. – 2016. – V.75. – P/ 273–284.
78. Jung Y., Kim J., Awofeso O. et al. Smartphone-based colorimetric analysis for detection of saliva alcohol concentration // Appl. Opt. -2015. – V/ 54(31). – P. 9183–9189.
79. Roda A., Guardigli M., Calabria D. et al. A 3D-printed device for a smartphone-based chemiluminescence biosensor for lactate in oral fluid and sweat //  Analyst. – 2014. – V. 139(24). – P. 6494–6501.
80. Calabria D., Caliceti C., Zangheri M., et al. Smartphone-based enzymatic biosensor for oral fluid L-lactate detection in one minute using confined multilayer paper reflectometry // Biosens. Bioelectron. – 2017. – V. 94. – P. 124–130.