СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ МОЧЕВИНЫ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-АМИНОТИАЗОЛОВ И 1-НАФТИЛИЗОЦИАНАТА

АННОТАЦИЯ

Проведены реакции нуклеофильного присоединения 1-нафтилизоцианата с некоторыми производными 2-аминотиазола. В результате были синтезированы новые производные мочевины. Выявлены факторы, влияющие на течение реакции. Строение полученных веществ подтверждено методами ИК- и ЯМР-спектроскопии.

ABSTRACT

The reactions of nucleophilic addition of 1-naphthyl isocyanate with some derivatives of 2-aminothiazole were carried out. As a result, new urea derivatives were synthesized. The factors influencing the course of the reaction are revealed. The structure of the obtained substances was confirmed by IR and NMR spectroscopy.

Ключевые слова: α-нафтилизоцианат, 2-амино-5-метилтиазол, нуклеофильное соединение, N,N'-дизамещенные производные мочевины, 1-(бензо[d]тиазол-2-ил)-3-(нафталин-1-ил))мочевина, 1-(нафталин-1-ил)-3-(тиазол-2-ил)мочевина.

Keywords: α-naphthyl isocyanate, 2-amino-5-methylthiazole, nucleophilic compound, N,N'-disubstituted urea derivatives, 1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-3-(naphthalene- 1-yl) urea, 1-(naphthalene-1-yl)-3-(thiazol-2-yl) urea.

Введение. В настоящее время в области современной фармакологии разрабатывается множество безвредных и высокоактивных синтетических препаратов. Среди этих активных веществ, необходимых для промышленности, сельского хозяйства и фармацевтики, много замещенных производных мочевины, содержащих различные функциональные группы.Эти производные используются в промышленности в качестве красок, ингибиторов коррозии [1-4], селективных гербицидов, фунгицидов в сельском хозяйстве [5], органокатализаторов в нефтехимии [6-8]. Производные мочевины обладают анти-ВИЧ, антибактериальной, противовирусной, противосудорожной и анти-Альцгеймеровской активностью [9-11]. В литературе имеется много исследований по синтезу производных мочевины, особенно научных результатов, основанных на противоопухолевой активности [12]. Анализ научной литературы в этой области исследований показывает высокую актуальность проблемы синтеза различных 1,3-замещенных производных мочевины и определение их активности.

Материалы и методы

Растворители: ДМФА, ацетон, этанол, ДМСО очищали по методике, описанной в литературе. ИК-спектры соединений получены в таблетках KBr на спектрометре SHIMADZU, а спектры ¹Н ЯМР  и ¹³С ЯМР получали на спектрометре UNITY-400+ (внутренний стандарт ГМДС, δ-шкала) с рабочей частотой 400 МГц в растворе ДМСО-d6. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) синтезированных веществ проводили на пластинах “Whatman® UV-254” (Германия). В качестве элюента использовали бензол:метанол в соотношении 5:1. Температуры плавления синтезированных соединений определяли на приборе «Mel-temp» (Германия).

1-(Нафталин-1-ил)-3-(тиазол-2-ил)мочевина (6)

В 100 мл круглодонную колбу налили  0,71 мл (5 ммоль, 0,84 г, ρ=1,177 г/мл) 1-нафтилизоцианата, 0,5 г (5 ммоль) 2-аминотиазола (2), 0,1 г поташа, 30 мл ДМФА и перемешивали. После полного растворения вещества, содержимое колбы, снабженной обратным холодильником,  перемешивали на магнитной мешалке в течение 4-8 часов. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на ночь. Осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали и сушили. Получили 1,04 г (78%) продукта (6). Т_пл.=260-262^oC. Rf=0,46 (бензол:метанол – 5:1). ¹Н ЯМР (ДМСО-d6+CCl₄): 6,88, (1Н, д, J=3,64, Ar-H-2), 7,27, (1Н, д, J=3,64, Het-H-5), 7,42, (1Н , д, J=7,80, Ar-H-7), 7,46, (1Н, д, J=6,63, Ar-H-6), 7,50, (1Н, т, J=6,82, Ar-H-3), 7,55, (1Н, д, J=8,32, Het-H-4), 7,82, (1Н, д, J=7,28, Ar-H-4), 8,06, (2Н, м, Ar-H-5, - Н-8), 9,03 (1Н, с, NH-10), 10,7 (1Н, с, NH-11). ¹³С ЯМР  (ДМСО-d6+CCl₄): 161.08, 152.87, 138.46, 134.93, 134.70, 129.52, 126.94, 126.73, 126.33, 124.42, 123.62, 122.55, 122.12.6, 118.62. ИК спектр ((ν, cм ^–1): 3085, 3060 (С–N арил), 2955 (для группы CH₂), 713 (C–S–C), 1629 (-C=N-), 1722 (>C= О).

1-(Бензо[d]тиазол-2-ил)-3-(нафтил-1-ил)мочевина (7)

По вышеуказанной методике из 0,32 мл (3,33 ммоль, 0,56 г, ρ=1,177 г/мл) 1-нафтилизоцианата (1), 0,1 г поташа, 0,5 г (3,33 ммоль) 2-аминобензотиазола (3), 30 мл ДМФА (85 %)и получили 0,9 г (85%) продукта (7). Т_пл.=270-280^oC. Rf =0,68 (бензол:метанол – 5:1). ¹Н ЯМР (ДМСО-d6+CCl₄): 7,16 (1Н, м, Ar-H-2), 7,31 (3H, т, J=7,15, Ar-H-5,8, Het-Ar-7), 7,51 (5H, м, Ar-H-3,4,6,7, Het-Ar-6), 7,75 (1H, д, J=6,37, Het-Ar-5), 7,83 (1H, д, J=8,05 , Het-Ar-4), 9,35 (1Н, с, NH-11), 10,94 (1Н, с, NH-12). ¹³С ЯМР (ДМСО-d6 + CCl₄): 160,88, 152,81, 129,95, 126,95, 126,71, 126,56, 126,56, 126,56, 123,56, 1226, 12224, 122,06, 1220,95, 118,5,5. ИК спектр (v, см^-1): 3061 (С-Н арил), 2957 (для группы CH₂), 728 (C-S-C), 1605 (-C-N=), 1637 (-C=N-), 1712 (>С=О).

1-(5-Этилтиазол-2-ил)-3-(нафтил-1-ил)мочевина (8)

По вышеуказанной  методике из 0,26 мл (1,6 ммоль, 0,26 г, ρ=1,177 г/мл) 1-нафтилизоцианата, 0,1 г поташа, 0,2 г (1,6 ммоль) 2-амино-5-этилтиазола (4) в среде ДМФА и катализатора K₂СO₃ получили 0,33 г (72%) продукта. Т_пл.=180-182^oC. Rf=0,49 (бензол:метанол – 5:1). ¹Н ЯМР (ДМСО-d6+CCl₄): 1,27 (3H, т, J=7,54, Alk-CH₃), 2,73 (2H, кв., J₁=7,54, J₂=15,07, Alk-CH2-), 6,93 (1H, в, Ar-H-2), 7,47 (4H, м, Ar-H-3,4,6,7), 7,81 (1H, д, J=7,8, Het-3), 8,06 (2H, м, Ar-H-5,8), 9,01 (1H, с, -NH-11), 10,5 (1H, с, -NH-12). ¹³С ЯМР (ДМСО-d6+CCl₄): 159,27, 152,77, 134,93, 134,93, 129,54, 126,87, 126,79, 126,70, 124,28, 122,12, 118,10, 96,77, 41,05, 40,83, 40,84. ИК спектр (ν, cм ^–1): 3055 (С–Н арил), 2970 (для группы CH₂), 726 (C–S–C), 1630 (-C=N-), 1719 (>C=O) .

2-(3-(Нафтил-1-ил) уреидо)тиазол-4-карбоновая кислота (9)

По указанной выше методике из 0,34 мл (2.3 ммоль, 0.4 г, ρ=1.177 г/мл) 1-нафтилизоцианата, 0,1 г поташа, 0,34 г (2.3 ммоль) 2-амино-4-карбокситиазола (5) в среде ДМФА ив присутствии катализатора K₂СO₃ получили 0.56 г (76%) продукта (9). Т_пл.=268-270^oC. Rf=0.75 (бензол:метанол – 5:1).¹Н ЯМР (ДМСО-d6+CCl₄): 6.91 (1Н, д, J=4.7, Ar-H-2), 7,44 (1Н, д, J=7.18, Ar-H-7), 7,51 (1Н, д, J=6.82, Ar-H-6), 7.57 (1Н, т, J=5.90, Ar-H-3), 7,75 (1H, д, J=5.22, Het-H-5), 7,92 (1H, д, J=7.44, Ar-H-4), 8,04 (2H, м, Ar-H-5, -H-8), 9,01 (1H, с, NH-10), 10,44 (1Н, c, NH-11). ¹³C ЯМР (ДМСО-d6 + CCl₄): 163.51, 163.07, 162.19, 128.07, 126.6, 114.10, 1135, 114.12, 113.61, 110.78, 65.37, 12.21. ИК-спектр (ν, cм^–1): 3052 (С–Н арил), 1094 (-С-OН), 2993 (для группы CH₂), 681, 706, 748 (C-S-C), 1633 (-C=N- ), 1695 (>C=O), 681 (=CH Ar-деформ.)

Полученные результаты и их анализ. Присоединение  органического изоцианата и аминов известно из литературы, с помощью этой реакции были получены многие сельскохозяйственные и фармацевтические вещества. В наших исследованиях мы провели реакции нуклеофильного присоединения некоторых первоначально синтезированных производных 2-аминотиазола и 1-нафтилизоцианата. Реакцию проводили смешиванием смеси 1-нафтилизоцианата (1) и 2-аминотиазолов при комнатной температуре в мольном соотношении 1:1 в присутствии поташа в различных растворителях.

Из производных тиазола использованы 2-аминотиазол, 2-аминобензотиазол, 2-амино-5-этилтиазол, 2-амино-5-карбокситиазолы (2-5). В качестве растворителей использовались бензол, ацетон, ДМФА. В эксперименте при использовании в качестве растворителя бензола выход реакции был значительно ниже и образовывалась смесь исходных материалов и продуктов. Реакции проводили при комнатной температуре, 40°С и при температуре кипения бензола. Время реакции варьировали в пределах от 2 до 14 часов, и ход реакции контролировали каждые два часа с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Повышение температуры и времени реакции существенно не повлияло на выход продукта. В дальнейших экспериментах в качестве растворителя использовали ацетон. В экспериментах с ацетоном при комнатной температуре выход продукта был значительно выше. Но из-за того, что полученное производное мочевины не растворялось в ацетоне, а выпадало в осадок вместе с поташем, провести реакции до конца стало затруднительно. При проведении экспериментов в ДМФА за счет растворения полученного продукта в растворителе, затруднений в проведении реакции не возникало и были получены продукты с высоким выходом. В качестве оптимальных условий был выбран метод, проводимый при комнатной температуре в растворителе ДМФА, в результате которого были выделены новые N,N'-дизамещенные  производные мочевины (6-9).

Таблица 1.

Выход синтезированных веществ, некоторые физические величины

Строение полученного производного мочевины - 1-(нафталин-1-ил)-3-(тиазол-2-ил)мочевины (6) проанализировано методами ¹Н ЯМР,¹³С ЯМР и ИК спектров(рис. 1, 2).

Рисунок 1. ¹Н ЯМР  спектр 1-(нафталин-1-ил)-3-(тиазол-2-ил)мочевины (6)

В его ¹Н ЯМР спектре (ДМСО-d6+CCl₄) ароматические протоны, принадлежащие нафтильной группе, имеютхимический сдвиг в области 6.88м.д. (1Н, д, J=3.64, Ar-H-2), 7,42, (1Н, д, J=7.80, Ar -H-7), 7.46, (1Н, д, J=6.63, Ar-H-6), 7,50, (1Н, т, J=6.82, Ar-H-3), 7.82, (1Н, д, J =7.28, Ar-H-4), 8.06, (2Н, м, Ar-H-5, -H-8), а протоны тиазольной группы равны в области 7.27 м.д. (1Н, д, J=3.64, Het-H-5), 7.55 (1Н, д, J=8.32, Het-H-4) имеют химический сдвиг в виде дублета. Протоны группы мочевины в области 9.03 и 10.70 м.д. проявляеюся в виде однопротонного синглета (рис. 1).

При анализе ИК спектра вещества (6) наблюдали частоты поглощения колебаний ароматической углерод-водородной связи (Ar C-H) в областях 3085, 3060, колебаний карбонильной группы (˃C=O)в области 1722 см^-1, колебаний двойной связи углерод-азот (-C=N-), в области 1629 см^-1, частоты поглощения колебаний углерод-сера-углерод (C-S-C)в области 713 см^-1 (рис. 2). Результаты анализа полученных спектров полностью доказывают, что вещество 6 соответствует подобающей структуре.

Рисунок 2. ИК-спектр 1-(нафталин-1-ил)-3-(тиазол-2-ил)мочевины (6)

Результаты анализа ИК, ¹Н ЯМР и ¹³С ЯМР спектров полученных веществ 7-9 полностью доказывают соответствие предлагаемым структурам этих веществ. Синтезированные производные мочевины являются новыми соединениями и в настоящее время изучается биологическая активность этих веществ.

Заключение. В ходе эксперимента осуществлены реакции нуклеофильного присоединения производных 2-аминотиазола и 1-нафтилизоцианата. Исследовано влияние растворителей и продолжительности реакции на протекание синтеза. Наибольший выход прдукта был достигнут при проведении реакции в среде ДМФА, при комнатной температуре в течение 8 часов. Строение полученных N,N'-дизамещенных производных мочевины изучены современными физическими методами исследования. В настоящее время изучаются биологическая активность полученных веществ. Простота и удобство предлагаемого метода синтеза в будущем может послужить для синтеза ряда фармакологически активных веществ, содержащих различные функциональные группы.

Список литературы:

1. Vishnyakova T. P., Golubeva I. A., Glebova E. V. Russ. Chem. Rev. (Engl. Transl.)1985, 54, 249-261.
2. Gallou I. Org. Prep. Proced Int. 2007, 39, 355-383
3. Tsopmo, A.; Ngnokam, D.; Ngamga, D.; Ayafor, J. F.; Sterner, O. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1435–1436;
4. V.I.Kucheryavyi and V.V.Lebedev, "Sintez i Primenenie Karbamida" (The Synthesis and Applications of Carbamide), Izd.Khimiya, Leningrad, 1970, p.448.
5. Getman, D. P.; Decrescenzo, G. A.; Heintz, R. M.; Reed, K. L.; Talley, J. J.; Bryant, M. L.; Clare, M.; Houseman, K. A.; Marr, J. J.; Mueller, R. A.; Vazquez,M. L.; Shieh, H. S.; Stallings, W. C.; Stegeman, R. A. J.Med. Chem. 1993,
6. Gallou, I. Org. Prep. Proced. Int. 2007, 39 (4), 355–383.
7. Volz, N.; Clayden, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50 (51),12148–12155.
8. Sivan, S.K.; Vangala, R.; Manga, V. Microwave assisted synthesis, molecular docking and HIV-1 gp120 - CD4 binding inhibition studies of symmetrical N, N'-disubstituted urea/thiourea. Chem. Sci. Trans. 2014, 3, 1418-1426.
9. Pochampally, J.; Valeru, A.; Macha, R.; Kishorekumar, A.; Tigulla, P.; Gandu, B.; Gangagnirao, A. Design, efficient new synthesis, evaluation of antimicrobial activity and molecular modeling studies of novel aryl substituted urea derivatives. Pharma Chem. 2014, 6, 269-282, 214.
10. Gok, N.; Akincioglu, A.; Binici, E.E.; Akincioglu, H.; Kilinc, N.; Goksu, S. Synthesis of novel sulfonamides with anti-Alzheimer and antioxidant capacities. Arch. Pharm. (Weinheim) 2021, 354,
11. Nagalakshmamma, V.; Venkataswamy, M.; Pasala, C.; Maheswari, A.U.; Raju, K.T.; Nagaraju, C.; Chalapathi, P.V. A study on MAPK/ERK and CDK2-Cyclin-E signal switch "on and off" in cell proliferation by bis urea derivatives of 1, 4-Diisocyanatobenzene. Bioorg. Chem. 2021, 112,
12. Sikka, P.; Sahu, J. K.; Mishra, A. K.; Hashim, Sr. Med. Chem.2015, 5(11), 479–483.