АЛКИЛИРОВАНИЯ ХИНАЗОЛИН-4-ОНА "МЯГКИМ" И "ЖЕСТКИМ" АЛКИЛИРУЮЩИМИ АГЕНТАМИ

АННОТАЦИЯ

Впервые проведено алкилирование хиназолин-4-она «мягкими» и «жесткими» алкилирующими агентами (метил йодидом, диметилсульфатом, метилтозилатом) в полярных этаноле, аполярных, апротон диполярных растворителях (диоксан-1,4, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид). Показано, что реакция идет по двум направлениям на атоме азота N-3 и кислорода O-4. Установлено, что соотношение N-3/O-4 зависит от природы алкилрующих агентов, растворителя и температуры.

ABSTRACT

For the first time alkhilation of quinazolin-4-оne by “soft” and “hard” alkylation agents (methyl iodide, dimethyl sulfate, methyltosylate) in proton polar ethanol, aproton аpolar, aproton dipolar solvents (dioxane-1,4, acetonitrile, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide) was studied. It was shown, that the reaction goes in two directions on atom nitrogen N-3 and oxygen O-4. It is find, that N-3/O-4 relation depends on nature of methylation agents, solvent and temperature.

Ключевые слова: алкилирование, хиназолин-4-он, «мягкий» и «жесткий», алкилирующие агенты, йодистый метил, диметилсульфат, метилтозилат, полярный этанол, аполярный, апротондиполярный растворители, диоксан-1,4, ацетонитрил, диметилформамид., диметилсульфоксид.

Keywords: methylation, qinazolin-4-оn, “soft” and “hard”, alkylation agents, methyl iodide, dimethylsulfate, methyltosylate, proton polar ethanol, aproton аpolar, aproton dipolar solvents, dioxane-1,4, acetonitrile, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, atom nitrogen N-3 and oxygen O-4.

Введение

Известно, что метилирование производных пиримидина и хиназолин-4-она протекает в разных направлениях с образованием одного или двух изомеров [1]. Так, если 2-оксохиназолин-4-он алкилируется по атому N-1 и N-3 или одновременно по этим двум центрам [2], то метилирование 2-тиоксохиназолин-4-она идет, в основном, по «мягкому» реакционному центру, которым является атом серы [3]. Второй возможный изомер 2-тиоксо-3-метилхиназолин-4-он образуется в небольших количествах [1,3]. Метилирование 2-аминохиназолин-4-она метилирующими агентами различной природы происходит преимущественно по атому N-3 [5]. В случае использования «жестких» агентов, например, метилтозилат, в зависимости от природы растворителя продукты метилирования также образуются по атому О-2 2-оксохиназолин-4-он, О-4 2-оксо-, -тиоксо-, -метилтио-, -амино-, -метиламинохиназолин-4-оны [4-8]. Поэтому в случае этих субстратов можно ожидать изменения направления реакции алкилирования.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н регистрировали на спектрометре UNITY 400 plus (Varian) с рабочей частотой 400 МГц в смеси растворителей ССl₄+ДМСО-d₆. Гексаметилдисилоксан (ГМДС) использовали в качестве внутреннего стандарта в спектрах ЯМР ¹Н. Также проводили гахохроматографические исследования с применением хроматографов "Хроматэк - Кристалл 5000" и "ХРОМАТЭК КРИСТАЛЛ" с масс-спектрометрическим детектором (РФ).

Получение 4-хлорхиназолин-4-она

В ампулу помещали 2 ммоль хиназолин-4-она и 2 ммоль хлорокиси фосфора. Ампулу запаивали и нагревали на масляной бане при 140°С в течение шести часов. После этого реакционную массу охлаждали, растворяли в бензоле, промывали 5%-ным раствором основания гидроксида натрия и отгоняли растворитель после обычной обработки. Выделено 0,421 г (81%) продукта с Т.пл. = 206°С (гептан). R_f=0,88 (бензол: ацетон 5:2).

Получение 4-метоксихиназолин-4-она

Смесь 1,46 г (1 ммоль) 4-хлорхиназолин-4-она и 15 мл раствора метилата натрия, полученного растворением 0,023 г 1 (ммоль) натрия в метаноле, кипятили в течение двух часов. Охлаждали, разбавляли водой, сушили. Выделено 0,2 г (72%) продукта с Т.пл. = 262°С (этанол).

R_f=0,89 (бензол: ацетон 5:2).

Общая методика метилирования хиназолин-4-она

К раствору или суспензии (0,05 моль) хиназолин-4-она в 50 мл абсолютного растворителя добавляли гидрид натрия (0,05 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Капли (0,05 моль) йодистого метила (диметилсульфат, метилтозилат) добавляли к 5 мл растворителя. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов или при 80-90°С в течение 4 часов, отгоняли растворитель, остаток обрабатывали водой. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Изомерный состав и соотношение изомеров определяли с помощью спектроскопии ЯМР 1Н.

В данной работе мы решили использовать в качестве метилируюшего агента его простейшего представителя - хиназолин-4-она. В молекуле этого соединения в реакции метилирования должны участвовать, в основном, атомы азота N-3 и кислорода O-4. Возможность участия в реакции атома азота N-1 маловероятна из-за наличия двойной связи N-1-C2.

Молекула хиназолин-4-она [I] под действием гидридов щелочных металлов образует анионы [II], в которых происходит перераспределение отрицательного заряда по Система N-3-C-4-O-4:

Амбидентатный анион натриевой соли алкилируется действием алкилирующих агентов по атому N-3 и O-4. Действительно, метилирование натриевой соли йодидом метила, диметилсульфат или метилтозилат протекает по этим атомам с образованием 3-метилхиназолин-4-она [III] и 4-метоксихиназолина [IV].

Метилирование натриевой соли хиназолин-4-она проводили йодидом метила, диметилсульфатом и метилтозилатом. В качестве растворителя использовали неполярный диоксан-1,4, полярный протонный этанол, полярный апротонный ацетонитрил, полярные апротонные растворители диметилформамид (ДМФА) и диметилсульфоксид (ДМСО). Реакции проводили при 20-25°С и при нагревании на водяной бане (80-90°С). Полученные результаты соотношения изомеров приведены в таблице.

Таблица 1.

Соотношения изомеров N³/O⁴ при метилировании хиназолин-4-она

Как видно из данных, приведенных в таблице, метилирование натриевой соли йодидом метила в этаноле, диоксане-1,4, ацетонитриле приводит к образованию, в основном, продукта N-3-метилирования хиназолин-4-она (III), что объясняется «мягким» атомом азота N-3 и метилирующего агента, что коррелируется принципом Пирсона [8]. Доля 4-метоксихиназолина (IV) увеличивается в ходе реакции при нагревании (80-90°С).

При переходе на «жесткие» метилирующие агенты - диметилсульфат и метилтозилат, соотношение N-3/O-4 значительно снижается.

Оно составляло почти 1:3 для йодистого метила и диметилсульфата в этаноле, а также в ацетонитриле. При использовании ДМФА и ДМСО фракция (III) резко уменьшается или вообще не образуется.

Соотношение изомеров N-3/O-4 определяли путем измерения относительной интегральной интенсивности протонов метильных групп в N-3 и O-4. Химические сдвиги этих протонов сравнивали со сдвигами 3-метилхиназолин-4-она ((III)) и 4-метоксихиназолина (IV).

Соединение III синтезировано метилированием соединения 1 метил йодида в этаноле в присутствии гидрида натрия по схеме:

Синтез соединения (IV) осуществляли из (I) и хлорида фосфора с последующей обработкой полученного 4-хлорхиназолина (V) метилатом натрия в абсолютном метаноле по реакциям:

Таким образом, выявлено, что метилирование хиназолин-4-она, в отличие от соответствующих хиназолин-4-онов, протекает преимущественно через два реакционных центра N-3 и О-4.

Список литературы:

1. Шахидоятов Х.М., Ходжаниязов Х.У. Функционально замещенные пиримидины. Ташкент: Наука, 2010. 314 с.
2. Ураков Б.А. Множественная реакционная способность 2-оксо-, -тиоксо-, ацетиламино-, -метоксикарбониламино-4-оксихиназолинов в реакциях метилирования: Дис... канд. хим. наук. Алма-Ата. КазГУ, 1990. - 160 с.
3. Самиев Р.А. Алкилирование окружающих анионов амино (тиоксо) хиназолонов-4: Дис... канд. хим. наук. Ташкент. ИХРВ имени Юнусова А. Ю. 1989 г. - 138 с.
4. Нурбаев Х.И. Алкилирование полидент -анионов 2-оксо-, -тиоксо-, -селеноксо-, -метилэтил-, -амино-6-метил,2-тиоксо-6-фенилпиримидинонов-4-алкилгалогенидов С4-С9: Дисс...канд. Химические науки. Ташкент. ИХРВ имени Юнусова А. Ю. 1998 г. - 128 с.
5. Саиткулов Ф.Э., Алимова М.Ж., Шахидоятов Х.М. Алкилирование 2-фенилхиназолин-4-она «мягкими» и «жесткими» метилирующими агентами. ИЗ РУЗ. 2011. №3 . –С.51
6. F.E. Saitkulov, B.Zh. Elmuradov. Influence of the nature of the methylating agent and solvent on the directions of the methylation reaction of 2n (methyl-, -phenyl-, -p-nitrophenyl) quinazolin-4-ones.2022/7/30
7. F.E. Saitkulov, B. J. Elmuradov, N. Sh. Ropijonova. Methylation of quinazolin-4-one with "soft" and "hard" methylating agents. International Journal of Development and Public Policy | e-ISSN: 2792-3991 | www.openaccessjournals.eu | Volume: 1 Issue: 8