АЛКИЛИРОВАНИЯ ХИНАЗОЛИН-4-ОНА "МЯГКИМ" И "ЖЕСТКИМ" АЛКИЛИРУЮЩИМИ АГЕНТАМИ

ALKYLATIONS OF QUINAZOLIN-4-ONE WITH "SOFT" AND "HARD" ALKYLATING AGENTS
Цитировать:
Саиткулов Ф.Э., Элмурадов Б.Ж., Гиясов К. АЛКИЛИРОВАНИЯ ХИНАЗОЛИН-4-ОНА "МЯГКИМ" И "ЖЕСТКИМ" АЛКИЛИРУЮЩИМИ АГЕНТАМИ // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2022. 1(103). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/14723 (дата обращения: 24.05.2024).
Прочитать статью:

 

АННОТАЦИЯ

Впервые проведено алкилирование хиназолин-4-она «мягкими» и «жесткими» алкилирующими агентами (метил йодидом, диметилсульфатом, метилтозилатом) в полярных этаноле, аполярных, апротон диполярных растворителях (диоксан-1,4, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид). Показано, что реакция идет по двум направлениям на атоме азота N-3 и кислорода O-4. Установлено, что соотношение N-3/O-4 зависит от природы алкилрующих агентов, растворителя и температуры.

ABSTRACT

For the first time alkhilation of quinazolin-4-оne by “soft” and “hard” alkylation agents (methyl iodide, dimethyl sulfate, methyltosylate) in proton polar ethanol, aproton аpolar, aproton dipolar solvents (dioxane-1,4, acetonitrile, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide) was studied. It was shown, that the reaction goes in two directions on atom nitrogen N-3 and oxygen O-4. It is find, that N-3/O-4 relation depends on nature of methylation agents, solvent and temperature.

 

Ключевые слова: алкилирование, хиназолин-4-он, «мягкий» и «жесткий», алкилирующие агенты, йодистый метил, диметилсульфат, метилтозилат, полярный этанол, аполярный, апротондиполярный растворители, диоксан-1,4, ацетонитрил, диметилформамид., диметилсульфоксид.

Keywords: methylation, qinazolin-4-оn, “soft” and “hard”, alkylation agents, methyl iodide, dimethylsulfate, methyltosylate, proton polar ethanol, aproton аpolar, aproton dipolar solvents, dioxane-1,4, acetonitrile, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, atom nitrogen N-3 and oxygen O-4.

 

Введение

Известно, что метилирование производных пиримидина и хиназолин-4-она протекает в разных направлениях с образованием одного или двух изомеров [1]. Так, если 2-оксохиназолин-4-он алкилируется по атому N-1 и N-3 или одновременно по этим двум центрам [2], то метилирование 2-тиоксохиназолин-4-она идет, в основном, по «мягкому» реакционному центру, которым является атом серы [3]. Второй возможный изомер 2-тиоксо-3-метилхиназолин-4-он образуется в небольших количествах [1,3]. Метилирование 2-аминохиназолин-4-она метилирующими агентами различной природы происходит преимущественно по атому N-3 [5]. В случае использования «жестких» агентов, например, метилтозилат, в зависимости от природы растворителя продукты метилирования также образуются по атому О-2 2-оксохиназолин-4-он, О-4 2-оксо-, -тиоксо-, -метилтио-, -амино-, -метиламинохиназолин-4-оны [4-8]. Поэтому в случае этих субстратов можно ожидать изменения направления реакции алкилирования.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре UNITY 400 plus (Varian) с рабочей частотой 400 МГц в смеси растворителей ССl4+ДМСО-d6. Гексаметилдисилоксан (ГМДС) использовали в качестве внутреннего стандарта в спектрах ЯМР 1Н. Также проводили гахохроматографические исследования с применением хроматографов "Хроматэк - Кристалл 5000" и "ХРОМАТЭК КРИСТАЛЛ" с масс-спектрометрическим детектором (РФ).

Получение 4-хлорхиназолин-4-она

В ампулу помещали 2 ммоль хиназолин-4-она и 2 ммоль хлорокиси фосфора. Ампулу запаивали и нагревали на масляной бане при 140°С в течение шести часов. После этого реакционную массу охлаждали, растворяли в бензоле, промывали 5%-ным раствором основания гидроксида натрия и отгоняли растворитель после обычной обработки. Выделено 0,421 г (81%) продукта с Т.пл. = 206°С (гептан). Rf=0,88 (бензол: ацетон 5:2).

Получение 4-метоксихиназолин-4-она

Смесь 1,46 г (1 ммоль) 4-хлорхиназолин-4-она и 15 мл раствора метилата натрия, полученного растворением 0,023 г 1 (ммоль) натрия в метаноле, кипятили в течение двух часов. Охлаждали, разбавляли водой, сушили. Выделено 0,2 г (72%) продукта с Т.пл. = 262°С (этанол).

Rf=0,89 (бензол: ацетон 5:2).

Общая методика метилирования хиназолин-4-она

К раствору или суспензии (0,05 моль) хиназолин-4-она в 50 мл абсолютного растворителя добавляли гидрид натрия (0,05 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Капли (0,05 моль) йодистого метила (диметилсульфат, метилтозилат) добавляли к 5 мл растворителя. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов или при 80-90°С в течение 4 часов, отгоняли растворитель, остаток обрабатывали водой. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Изомерный состав и соотношение изомеров определяли с помощью спектроскопии ЯМР 1Н.

В данной работе мы решили использовать в качестве метилируюшего агента его простейшего представителя - хиназолин-4-она. В молекуле этого соединения в реакции метилирования должны участвовать, в основном, атомы азота N-3 и кислорода O-4. Возможность участия в реакции атома азота N-1 маловероятна из-за наличия двойной связи N-1-C2.

Молекула хиназолин-4-она [I] под действием гидридов щелочных металлов образует анионы [II], в которых происходит перераспределение отрицательного заряда по Система N-3-C-4-O-4:

Амбидентатный анион натриевой соли алкилируется действием алкилирующих агентов по атому N-3 и O-4. Действительно, метилирование натриевой соли йодидом метила, диметилсульфат или метилтозилат протекает по этим атомам с образованием 3-метилхиназолин-4-она [III] и 4-метоксихиназолина [IV].

Метилирование натриевой соли хиназолин-4-она проводили йодидом метила, диметилсульфатом и метилтозилатом. В качестве растворителя использовали неполярный диоксан-1,4, полярный протонный этанол, полярный апротонный ацетонитрил, полярные апротонные растворители диметилформамид (ДМФА) и диметилсульфоксид (ДМСО). Реакции проводили при 20-25°С и при нагревании на водяной бане (80-90°С). Полученные результаты соотношения изомеров приведены в таблице.

Таблица 1.

Соотношения изомеров N3/O4 при метилировании хиназолин-4-она

Исходное соединение

Алкилирующий агент

Растворитель

Темпера-тура 0С

Продолжи

тельность

в час

N1/N3,

O4%

1.

Хиназолин-4-он

СН3I

этанол

20-25

24

N3-100

2.

Хиназолин-4-он

СН3I

этанол

77-78

4

N3-90

O4-10

3.

Хиназолин-4-он

CH3OTs

этанол

20-25

24

-

4.

Хиназолин-4-он

CH3OTs

этанол

77-78

4

N3-100

5.

Хиназолин-4-он

(СН3)2SO4

этанол

20-25

24

-

6.

Хиназолин-4-он

(СН3)2SO4

этанол

77-78

4

-

7.

Хиназолин-4-он

СН3I

диоксан-1,4

20-25

24

N3-40

O4-60

8.

Хиназолин-4-он

СН3I

диоксан-1,4

80-90

4

N3-100

9.

Хиназолин-4-он

CH3OTs

диоксан-1,4

20-25

24

-

10.

Хиназолин-4-он

CH3OTs

диоксан-1,4

80-90

4

N3-60

O4-40

11.

Хиназолин-4-он

(СН3)2SO4

диоксан-1,4

20-25

24

N3-100

12.

Хиназолин-4-он

(СН3)2SO4

диоксан-1,4

80-90

4

N3-100

13.

Хиназолин-4-он

СН3I

ДМФА

20-25

24

N3-100

14.

Хиназолин-4-он

СН3I

ДМФА

80-90

4

O4-100

15.

Хиназолин-4-он

CH3OTs

ДМФА

20-25

24

N3-100

16.

Хиназолин-4-он

CH3OTs

ДМФА

80-90

4

N3-100

17.

Хиназолин-4-он

(СН3)2SO4

ДМФА

20-25

24

-

18.

Хиназолин-4-он

(СН3)2SO4

ДМФА

80-90

4

-

19.

Хиназолин-4-он

СН3I

ацетонитрил

20-25

24

-

20.

Хиназолин-4-он

СН3I

ацетонитрил

80-90

4

-

21.

Хиназолин-4-он

CH3OTs

ацетонитрил

20-25

24

-

22.

Хиназолин-4-он

CH3OTs

ацетонитрил

80-90

4

-

23.

Хиназолин-4-он

(СН3)2SO4

ацетонитрил

20-25

24

-

24.

Хиназолин-4-он

(СН3)2SO4

ацетонитрил

80-90

4

-

25.

Хиназолин-4-он

СН3I

ДМСО

20-25

24

-

26.

Хиназолин-4-он

СН3I

ДМСО

80-90

4

-

27.

Хиназолин-4-он

CH3OTs

ДМСО

20-25

24

-

28.

Хиназолин-4-он

CH3OTs

ДМСО

80-90

4

-

29.

Хиназолин-4-он

(СН3)2SO4

ДМСО

20-25

24

N3-100

30.

Хиназолин-4-он

(СН3)2SO4

ДМСО

80-90

4

N1-5

N3-87

O4-8

 

Как видно из данных, приведенных в таблице, метилирование натриевой соли йодидом метила в этаноле, диоксане-1,4, ацетонитриле приводит к образованию, в основном, продукта N-3-метилирования хиназолин-4-она (III), что объясняется «мягким» атомом азота N-3 и метилирующего агента, что коррелируется принципом Пирсона [8]. Доля 4-метоксихиназолина (IV) увеличивается в ходе реакции при нагревании (80-90°С).

При переходе на «жесткие» метилирующие агенты - диметилсульфат и метилтозилат, соотношение N-3/O-4 значительно снижается.

Оно составляло почти 1:3 для йодистого метила и диметилсульфата в этаноле, а также в ацетонитриле. При использовании ДМФА и ДМСО фракция (III) резко уменьшается или вообще не образуется.

Соотношение изомеров N-3/O-4 определяли путем измерения относительной интегральной интенсивности протонов метильных групп в N-3 и O-4. Химические сдвиги этих протонов сравнивали со сдвигами 3-метилхиназолин-4-она ((III)) и 4-метоксихиназолина (IV).

Соединение III синтезировано метилированием соединения 1 метил йодида в этаноле в присутствии гидрида натрия по схеме:

Синтез соединения (IV) осуществляли из (I) и хлорида фосфора с последующей обработкой полученного 4-хлорхиназолина (V) метилатом натрия в абсолютном метаноле по реакциям:

Таким образом, выявлено, что метилирование хиназолин-4-она, в отличие от соответствующих хиназолин-4-онов, протекает преимущественно через два реакционных центра N-3 и О-4.

 

Список литературы:

  1. Шахидоятов Х.М., Ходжаниязов Х.У. Функционально замещенные пиримидины. Ташкент: Наука, 2010. 314 с.
  2. Ураков Б.А. Множественная реакционная способность 2-оксо-, -тиоксо-, ацетиламино-, -метоксикарбониламино-4-оксихиназолинов в реакциях метилирования: Дис... канд. хим. наук. Алма-Ата. КазГУ, 1990. - 160 с.
  3. Самиев Р.А. Алкилирование окружающих анионов амино (тиоксо) хиназолонов-4: Дис... канд. хим. наук. Ташкент. ИХРВ имени Юнусова А. Ю. 1989 г. - 138 с.
  4. Нурбаев Х.И. Алкилирование полидент -анионов 2-оксо-, -тиоксо-, -селеноксо-, -метилэтил-, -амино-6-метил,2-тиоксо-6-фенилпиримидинонов-4-алкилгалогенидов С4-С9: Дисс...канд. Химические науки. Ташкент. ИХРВ имени Юнусова А. Ю. 1998 г. - 128 с.
  5. Саиткулов Ф.Э., Алимова М.Ж., Шахидоятов Х.М. Алкилирование 2-фенилхиназолин-4-она «мягкими» и «жесткими» метилирующими агентами. ИЗ РУЗ. 2011. №3 . –С.51
  6. F.E. Saitkulov, B.Zh. Elmuradov. Influence of the nature of the methylating agent and solvent on the directions of the methylation reaction of 2n (methyl-, -phenyl-, -p-nitrophenyl) quinazolin-4-ones.2022/7/30
  7. F.E. Saitkulov, B. J. Elmuradov, N. Sh. Ropijonova. Methylation of quinazolin-4-one with "soft" and "hard" methylating agents. International Journal of Development and Public Policy | e-ISSN: 2792-3991 | www.openaccessjournals.eu | Volume: 1 Issue: 8
Информация об авторах

канд. хим. наук, ст. преподаватель, Ташкентский государственный аграрный университет, Республика Узбекистан, г. Ташкент

Cand. chem. Sciences, Senior Lecturer, Tashkent State Agrarian University, Republic of Uzbekistan, Tashkent

DSc, профессор, Отдел органического синтеза, ИХРВ АН РУз, Республика Узбекистан, Ташкент

DSc, prof., Department of organic synthesis, Institute Chemistry of Plant Substances AS RUz, Republic of Uzbekistan, Tashkent

канд. хим. наук, ста. преподаватель Ташкентский государственный аграрный университет, Республика Узбекистан, г. Ташкент

Cand. chem. Sciences, Senior Lecturer, Tashkent State Agrarian University, Republic of Uzbekistan, Tashkent

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77-55878 от 17.06.2013
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Ларионов Максим Викторович.
Top