РЕАКЦИИ ВЗАИМНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ ПРОПАРГИЛОВОГО ЭФИРА МОНОХЛОРУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И НЕКОТОРЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ АЗИДОВ

АННОТАЦИЯ

Синтезирован пропаргиловый эфир монохлоруксусной кислоты путем этерификации монохлоруксусной кислоты с пропаргиловым спиртом. Проведена реакция 1,3-биполярного циклоприсоединения полученного пропаргилового эфира с фенилазидом и пара-бромфенилазидами в присутствии катализатора. В качестве катализаторов использовали галогениды меди (I). В результате были синтезированы 1,4-изомеры производных 1,2,3-триазола. Структура полученных веществ подтверждены ИК- и ЯМР -спектрами.

ABSTRACT

Propargyl ester of monochloroacetic acid was synthesized by esterification of monochloroacetic acid with propargyl alcohol. A 1,3-bipolar cycloaddition reaction of the resulting propargyl ether was carried out with phenylazide and para-bromophenylazides in the presence of a catalyst. Copper(I) halides were used as catalysts. As a result, 1,4-isomers of 1,2,3-triazole derivatives were synthesized. The structure of the obtained substances was confirmed by IR and NMR spectra.

Ключевые слова: монохлорпропаргилацетат, 1,3-диполярное циклоприсоединение, галогениды меди (I), (1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил 2-хлорацетат, пара-бромфенилазид, пропаргиловый эфир.

Keywords:monochloropropargyl acetate, 1,3-dipolar cycloaddition, copper (I) halides, (1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl 2-chloroacetate, para-bromophenylazide, propargyl ether.

Введение. В настоящее время весьма распространены исследования на основе производных триазола, относящиеся к классу гетероциклических соединений. Это связано с тем, что среди пятичленных триазольных соединений, содержащих три атома азота, обнаружено множество веществ, обладающих фармакологической и биологической активностью. Синтезированные вещества привлекают химиков-органиков своей высокой биологической активностью и низкой токсичностью.

Одним из важных вопросов является успешное применение производных 1,2,3-триазола в сельском хозяйстве и медицине против различных заболеваний. В частности, на основе 1,2,3-триазолов создаются препараты с высокой активностью против микробов, рака, воспаления, лейшмании, туберкулеза, малярии [1-7]. Исследования в области 1,2,3-триазолов начались гораздо раньше, и в настоящее время исследования на основе соединений этого класса проводятся во многих странах мира. Это можно узнать также из статей, которые были опубликованы в последние годы в авторитетных журналах. Ранее ученые из Узбекистана (Максумов А.Г., Мадиханов Н., Абдугафуров И.А.) также осуществили синтез и модификацию 1,2,3-триазолов; некоторые из полученных веществ проявили положительный противовоспалительный эффект [8-9]. Данные, приведенные в этих источниках, свидетельствуют о том, что исследования по синтезу и биологической активности новых производных 1,2,3-триазолов являются актуальными.

Материалы и методы

Использовались растворители: этилацетат, этиловый спирт, гексан, ацетон, бензол, толуол. Структура синтезированных соединений была надежно проанализирована с помощью современной ИК-, ¹Н и ¹³С ЯМР-спектроскопии. За ходом реакций наблюдали методом тонкослойной хроматографии (ТСX). В качестве элюента использовали смесь гексан:этилацетат в соотношении 3:1. Температуры плавления синтезированных соединений определяли в приборе "MEL-TEMP" (США).

Синтез  (1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил 2-хлорацетата (2)

В круглодонную колбу, объемом 100 мл вносили 0.595 г (0.005 моль) фенилазида, 0.66 г (0.005 моль) пропаргилового эфира монохлоруксусной кислоты (1), 0.05 г (0.16 ммоль) йодида меди(I) и 25.0 мл толуола. Колбу, снабженную обратным холодильником, устанавливали в масляную ванну и нагревали при температуре кипения толуола (~110°C) в течение 6 часов. Ход протекания реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Со временем из реакционной смеси начал выпадать желтый осадок. Через 6 часов реакцию остановили и оставили на ночь при комнатной температуре. Толуол выпарили и осадок перекристаллизовали в гексане. Масса полученного продукта (2) 105 г, выход 74%.Т_плавл=82-84^оС. Rf 0.44 (система: гексан:этилацетат – 3:1).

¹Н ЯМР(600 MHz, CDCl₃): 4.09 (2Н, с, Cl-CH₂-), 5.40 (2Н, c, -СОО-СН₂-), 7.44 (1H, т, J=7.43, Ar-H- 4), 7.52 (2H, т,J=7.89, Ar- H- 3, 5), 7.71 (2H, д, Ar-H- 2, 6), 8.09 (1H, с, Het-CH).

¹³C ЯMР(CDCl₃): 40.85, 59.11, 120.75, 122.72, 129.17, 129.93, 136.90, 167.47.

ИК-спектр (KBr, ν, cм^-1): 3153 (Ar C-H), 3061(C=C-H), 2960 (CH₂), 1751(˃C=O), 1636 (С=С), 1595 (N=N), 1501 (Ar-NO₂), 1321 (C-O-),  1231 (C-N),1173 (C-O-C).

Синтез (1-(4-бромфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил 2-хлорацетата (3)

По вышеуказанному способу было взято 0.99 г (0.005 моль) пара-бромфенилазида (5), 0.66 г (0.005 моль) пропаргилового эфира монохлоруксусной кислоты (1), 0.05 г (0.16 ммоль) йодида меди(I) и 25.0 мл толуола. Перекристаллизовали в гексане. Получили продукт массой 1.33 г, с выходом  81% (3). Т_плавл=136-138^оС.

¹Н ЯМР (600 MHz, CDCl3): 4.10 (2Н, с, Cl-CH₂-), 5.38 (2Н, c, -СОО-СН₂-), 7.14 (2H, д, J=7.32, Ar-H- 2, 6), 7.68 (2H, д, J=7.64, Ar- H- 3, 5), 8.06 (1H, с, Het-CH).

13C ЯMР (CDCl3): 41.36, 57.43, 119.14, 121.91, 129.33, 131.47, 137.24, 167.58.

ИК-спектр (KBr, ν, cм-1): 3151 (Ar C-H), 3058 (C=C-H), 2962 (CH₂), 1743 (˃C=O), 1641 (С=С), 1597 (N=N), 1508 (Ar-NO₂), 1317 (C-O-),  1234 (C-N), 1169 (C-O-C).

Полученные результаты и их анализ. Анализируя научную литературу, изданную в последние годы, мы поставили перед собой цель синтезировать пропаргиловый эфир монохлоруксусной кислоты и провести каталитические реакции циклоприсоединения с некоторыми ароматическими азидами. Первоначально, на первом этапе, из монохлоруксусной кислоты и пропаргилового спирта реакцией этерификации был синтезирован соответствующий пропаргилхлорацетатный эфир (3). Для удаления воды из реакционной среды использовали пара-толуолсульфокислоту (ПТСК). Полученный эфир тщательно промывали водой, высушили и очистили перегонкой в вакууме.

На второй стадии проведена реакция циклизации пропаргилхлорацетата с помощью реакции Хюсгена. Необходимые фенилазид и пара-бромфенилазиды синтезированы с помощью методов, приведенных  в литературе [10].

Проведена взаимная реакция синтезированного пропаргилхлорацетата и ароматических азидов. Реакцию циклизации проводили путем нагревания смеси реагентов в соотношении 1:1 в присутствии катализатора и растворителя. В качестве катализаторов использовали галогениды меди(I). В качестве растворителя использовали толуол. Реакцию проводили при температуре кипения толуола в присутствии разных количеств катализатора в течении раличного времени.

Наибольший выход реакции был достигнут, когда в качестве катализатора использовали йодид меди (I), а реакцию проводили при температуре кипения толуола в течение 6-8 часов. После завершения эксперимента реакционную смесь охлаждали, толуол удалили перегонкой, а твердую остаточную часть перекристаллизовали из гексана. Выделенные вещества высушили и изучили физические константы (таблица 1). Результаты показали, что получены новые производные 1,4-изомера 1Н-1,2,3-триазолов (2-3) с более высокими выходами.

Таблица 1.

Некоторые физические характеристики и выход реакции синтезированных веществ

Структуру полученного производного триазола (1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил-2-хлорацетата (2) анализировали с помощью ¹Н ЯМР-  и ¹³С ЯМР-спектров (рисунки 1-2. ). В его ¹Н – ЯМР (CDСl₃) спектре протоны метиленовых групп в остатке уксусной кислоты и связанные c триазольным кольцом, находятся в относительно слабом поле - 4,09 и 5,40 м.д. и имеют химический сдвиг в виде двухпротонного синглета (4.09 2H, c, ClCH₂-; 5.43 2H, c, -СOO-СН₂-Het).

Рисунок 1. ¹Н ЯМР  спектр  (1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил 2-хлорацетата

Протоны бензольного кольца в молекуле имеют химический сдвиг в области  7.44 м.д. (1H, т, J=7.43, Ar-H- 4), 7.52 м.у. (2H, т,J=7.89, Ar-H- 3,5) 7.71 м.у. (2H, д, J=7.24, Ar-H- 2,6).  Протон триазольного кольца (C-H) в слабом поле при 8.09 м.д имеет химческий сдвиг в виде однопротонного синглета (1H, с).

Рисунок 2.¹³С ЯМР спектр (1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил 2-хлорацетата (2)

При анализе ИК-спектра вещества 2 можно увидеть соответствующие частоты колебаний поглощения, характерные для ароматической углерод-водородной связи (Ar C-H), которые находятся в области 3153 см^-1, для углерод-водородной связи (C=C-H) в триазольном кольце в области 3061 см^-1, для карбонильной группы (˃C=O) находится в области 1751 см^-1, для двойной углерод-углерод связи частоты поглощения наблюдаются в областях 1231 см^-1, в то время как соответствующие колебания в связях углерод-кислород-углерод (С-О-C) имели частоты поглощения в области 1173см^-1. Структура (1-(4-бромфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) метил 2-хлорацетата (3) также была изучена и проанализирована с помощью ИК-, ЯМР-спектров. Согласно результатам полученного спектра было полностью доказано полное соответствие веществ этим структурам. Синтезированные производные триазола являются новыми соединениями, и биологическая активность этих веществ в настоящее время изучается.

Выводы

Путем взаимной этерификации монохлоруксусной кислоты и пропаргилового спирта был синтезирован пропаргилхлорацетат. Были проведены реакции циклизции полученного пропаргилхлорацетатного эфира с фенилазидом и пара-бромфенилазидом. В качестве катализаторов использовали галогениды меди (I). Наибольший выход реакции был достигнут, когда использовали йодид меди (I). В результате были выделены новые производные 1Н-1,2,3-триазолов в 1,4-изомерном состоянии (2, 3). Эти исследования могут быть успешно применены в будущем для целенаправленных реакций. Простота и удобство этих методов обусловливают их преимущества.

Список литературы

1. Kothare S, Kluger G, Sachdeo R, Williams B, Olhaye O, et al. Dosing
2. considerations for rufinamide in patients with Lennox-Gastuat syndrome: phase
3. III trial results and the real world clinical data // Seizure. -2017.-Vol 47. -P. 25-33.
4. Menendez C, Gau S, Lherbet C, Rodriguez F, Inard C, et al. Synthesis and biological activities of triazole derivatives as inhibitors of InhA and antituberculosis agents //Eur J Med Chem. -2011.-Vol. 46. -P. 5524-5531.
5. Wang Q, Zhang J, Damu GLV, Wan K, Zhang HZ, et al. Synthesis and biological activities of thio-triazole derivatives as novel antibacterial and antifungal agents // Sci China Chem. -2012. -Vol. 55. –P. 2134-2153.
6. Nadeem H, Mohsin M, Afzaal H, Riaz S, Zahid A, et al. Synthesis and in vitro biological activities of 4,5-disubstituted 1,2,4-triazol-3-thols //Adv Microbiol. 2013. - Vol. 3. -P. 366-375.
7. Asif M. A mini review on antimalarial activities of biologically active substituted triazole derivatives //Int J Adv Res Chem Sci. -2014 Vol. 1 22-28.
8. Li L, Zhang Z. Development and applications of the copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CUAAC) as a bioorthogonal reaction //Molecules-2016.-Vol. 21.–P. 1-22
9. Martinelli M., Milcent T., Ongeri S., Crousse B. Synthesis of new triazole-based trifluoromethyl scaffolds // Beilstein Journal of Organic Chemistry. -2008. -Vol. 4. No. 19. –P. 1–4.
10. 8.Абдугафуров И.А., Махсумов А.Г., Мадиханов Н.1,3-Диполярное циклопри соединение фенилазида к 3-(2-R-фенокси)-1- пропинам и ИК-, ПМР- спектры изомеров 1,2,3-триазолов // Журн.орг.хим.-1987. -Т. 23,-№ 9. - С. 1986-1990.
11. Патент. Яллиғланишгақарши«Фентриазолин» суртмадориси. -УзР. IAP. -№ 01960, 2000. / Мадиханов Н., Жураев А.Дж., Абдугафуров И.А., Махсумов А.Г., Зокиров У.Б. /
12. Аbdugafurov I.A., Qirgizov F.B., Ortikov I.S. Synthesisof 1,2,3-triazolederivativesbasedonpropargylesterofasaturatedsingle-basiccarbonic acid and para-azidobenzoic acid // European Journal of Chemistry-2021. -№ 12 (1). -P. 13-17.