ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИКЛИЗАЦИИ N-ОКСИДОВ НЕКОТОРЫХ AРИЛМЕТИЛИДЕНАМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

STUDY OF THE CYCLIZATION OF SOME ARYLMETHYLIDENEAMINOCARBOXYLIC ACID N-OXIDES
Цитировать:
Урмонов Д.Г., Жалолов И.Ж. ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИКЛИЗАЦИИ N-ОКСИДОВ НЕКОТОРЫХ AРИЛМЕТИЛИДЕНАМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2022. 10(100). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/14332 (дата обращения: 24.09.2023).
Прочитать статью:

 

АННОТАЦИЯ

В данной статье рассматриваетсявозможность образования тетрагидро-1,3-оксазин-6-оновых и 1,3-оксазол-5-оновых фрагментов за счет циклизации (R-метилиденамино)уксусной и 3-(R-метилиденамино) пропионовой кислот N-оксидов. Кроме того, предложены механизмы, которые предполагают образование циклических форм соответствующих N-оксидов.

ABSTRACT

This article discusses the possibility of the formation of tetrahydro-1,3-oxazin-6-one and 1,3-oxazol-5-one fragments due to the cyclization of N-oxides of (R-methylidenamino)acetic and 3-(R-methylidenamino)propionic acids, respectively. In addition, the mechanismsinvolving the formation of cyclic forms of the corresponding N-oxides have also been proposed.

 

Ключевые слова: Циклизация, оксазолоны, оксазиноны, азлактоны, оксимы, N-оксиды.

Keywords: Cyclization, oxazolones, oxazinones, azlactones, oximes, N-oxides.

 

Введение. Тетрагидро-1,3-оксазин-6-оновые и 1,3-оксазол-5-оновые фрагменты являются важными фармакофорными группами, которые входят в структуру биологически активных соединений, в том числе природных, проявляющих антивирусные, антибактериальные и противоопухолевые свойства [1-3]. С другой стороны, гидролиз этих соединений лежит в основе синтеза непротеиногенных энантиомерно чистых аминокислот, производные которых используются в качестве химиотерапевтических средств при лечении онкологических заболеваний [4-6].  Свойства и синтетические возможности этих классов соединений и их производных хорошо изучены. Однако этого нельзя сказать об N-оксидах этих соединениях, их химические превращения изучены недостаточно, хотя потенциально эти соединения могут стать основой для синтеза широкого спектра классов соединений, в том числе нитроксильных радикалов.

Цель исследования. Синтез N–оксидов 2-(R-метилиденамино) уксусной, (R-метилиденамино)пропионовой кислот и изучение их циклизации для получения замещенных N-окси-1,4-оксазин- и 1,4-оксазолидин-2-онов.

Методика и обсуждение результатов. Для решения поставленной задачи был синтезирован Z-изомер 2-фуральдегидоксима (1) из коммерчески доступного фурфурола. Реакцию проводили с использованием гидроксиламина солянокислого, поскольку известно, что замена его на гидроксиламин сернокислый в тех же условиях (так же как повышение температуры) приводит к образованию Е-изомера [7].

Из оксима1 под действием этилата натрия была получена соль, которую далее (без выделения) вводили в реакцию с бромацетатом натрия, образующимся в реакции insitu (Схема 1).  Реакционную смесь выдерживали при температуре  40 °С в течение 2 часов согласно методике [7].

 

           1                                                                                 2

Схема 1.

 

После удаления растворителя остаток был проанализирован методом спектроскопии ЯМР 1Н. Из данных спектра следует, что реакция протекает селективно, поскольку образование продукта О-алкилирования не обнаружено. Более того, сигнал протона в спектре ЯМР 1Н при 7.98 м.д. (НС=N) свидетельствует о том, что в ДМСО-d6 N-оксид 2-(1-фурилметилиденамино)ацетат натрия (2) в циклической форме не существует. На основании литературных данных [8], соответствующий сигнал для циклической формы следует ожидать  в области 6-6.5 м.д.

По методике [7] из соли 2 был получен N-оксид 2-(1-фурилметилиденамино)уксусной кислоты (3), однако выход продукта составил 30%, что значительно ниже литературного. Одной из возможных причин снижения выхода соединения 3 является его гидролиз с образованием фурфурола и N-гидроксиглицина в процессе выделения [7].

Следует отметить, что методом ЯМР 1Н циклическая форма кислоты 3 в ДМСО-d6 также не обнаружена, что согласуется с литературными данными [7].

Для синтеза N-оксида 3-(1-фурилметилиденамино)-3-фенил- пропионовой кислоты была использована реакция оксима1 с 3-бром-3-фенилпропионовой кислотой в присутствии этилата натрия. Однако, вместо ожидаемого продукта из реакционной смеси была выделена 2-фуранкарбоновая кислота. Для объяснения полученного результата был предложен механизм, который предполагает образование циклической формы N-оксида 3-(1-фурилметилиденамино)-3-фенилпропионата натрия, с последующей дегидратацией и раскрытием цикла, гидролиз этилового эфира N-фураил-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты происходит за счет образовавшейся воды (Схема 2). Следует отметить, что раскрытие цикла может происходить несколькими альтернативными путями.

 

Схема 2.

 

Таким образом, в соответствии с предложенным механизмом N-оксид 3-(1-фурилметилиденамино)-3-фенилпропионата натрия образует циклическую форму, которая является нестабильной и легко подвергается дальнейшим превращениям.

Необходимо отметить, что подобное превращение не было отмечено авторами [9] при щелочном гидролизе этил-3-(1-фенилметилиденамино) пропионата, полученного в реакции Z-бензальдоксима с этиловым эфиром коричной кислоты в присутствии триэтиламина. С другой стороны, ранее было показано, что взаимодействие N-оксида3-(1-фенилметилиденамино) пропионовой кислоты с хлористым тионилом приводит к N-бензоилглицину, что согласуется с предложенным механизмом [9].

Таким образом, образование циклической формы для N-оксида3-(1-фенилметилиденамино)пропионовой кислоты становится возможным только при дополнительном содействии. Из этого следует вывод, что замена фенильной группы на фурильную в N-оксидах3-(1-R-метилиденамино) пропионовых кислот облегчает процесс циклизации.

Известно, что циклизацию замещенных N-оксидов 2-(1-фенилметилиденамино)уксусных кислот  проводят под действием уксусного ангидрида или хлористого ацетила, при этом образуется продукт, который далее может подвергаться элиминированию с образованием азлактона [7].  Для проверки возможности циклизации кислоты 3 была проведена реакция этого соединения с уксусным ангидридом в ТГФ. Обнаружено, что основным продуктом этой реакции является N-фуроилглицин.

Для объяснения полученного результата был предложен механизм, который предполагает образование циклической формы N-оксида 3-(1-фурилметилиденамино)ацетата натрия, с последующей стадией элиминирования и раскрытием цикла за счет присутствующей в ТГФ воды (Схема 3).

 

Схема 3.

 

Таким образом, образование циклической формы для N-оксидов2-(1-R-метилиденамино)уксусных кислот (R = Ph, C4H3O) возможно только при дополнительном содействии. Более того, азлактон, полученный в этой реакции, является нестабильным и раскрывается в присутствии воды.

Экспериментальная часть

N-оксид 2-(1-фурилметилиденамино)уксусной кислоты (3)

Раствор готовили из 0,46 г (0,02 моль) натрия, 1,11 г (0,01 моль) Z-фуральдоксима и 40 мл абсолютного этанола. К прозрачному раствору добавляли одной порцией 0,011 моль α-бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали примерно при 70 ± 2 ч. Растворитель упаривают, оставшееся твердое вещество растворяли в небольшом количестве воды, охлаждали и подкисляли 10-15 мл 1 н. соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровали, высушили на воздухе. Выход: 56%.

1H-NMR (ДМСО-d6) δ: 6.67 (1H, dd, furan-H4), 7.58 (1H, d, furan-H3 ), 7.83 (1H, d, furan-H5), 8.08 (1H, s, N=CH), 4.754 (2H, s, N-CH-CO), 13.2 (1H, brs, COOH)

Взаимодействие кислоты 3 с уксусным ангидридом

0,3 г (1,77 ммоль) кислоты 3 растворяли в 15 мл ТГФ  и добавляли 0,19 мл (1,95 ммоль) ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при температуре около 60 ° С в течение дня. На следующий день добавили еще 1 эквивалент уксусного анидрида (0,19 мл), и перемешивали еще один день при 60 °С. После выпаривания растворителя получали продукт коричневатого цвета. Выход 90%.

1H-NMR (ДМСО-d6) δ: 6.62 (1H, дд, фуран-H4), 7.12 (1H, д, фуран-H3), 7.84 (1H, с, фуран-H5), 8.61 (1H, с, N-H), 3.87 (2H, д, CH2), 9.6 (1H, с, COOH)

Взаимодействие оксима 1 с 1,2-дибромянтарной и 3-бром-3-фенилпропионовой кислотами в присутствии основания (общая методика)

(0,03 моль) Na добавляли к 50 мл абсолютного этилового спирта. После того как натрий полностью растворился, раствор охладили, затем добавили (0,01 моль) (Z)-2-фуральдегидоксима и (0,011 моль) соответствующей кислоты. Реакционную смесь перемешивали при температуре между 60 и 70 °С в течение двух дней, растворитель упаривали, добавляли 5 мл. воды, подкисляли 10-15 мл 1 н. соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, сушили на воздухе.  Выход: 70-80%.

1H-NMR (DMСО-d6) δ: 6.60 (1H, дд, фуран-H4), 7.18 (1H, д, фуран-H3), 7.86 (1H, с, фуран-H5), 13.06 (1H, с, COOH)

13C-NMR (DMСO-d6) δ: 159.05 (СООН), 147.11, 145.12, 117.85, 112.13 (фуран)

Заключение

Показано, что образование 3-окси-тетрагидро-1,3-оксазин-6-онов и 3-окси-1,3-оксазол-5-онов реакцией циклизации 2-(R-метилиденамино)уксусных и 3-(R-метилиденамино)пропионовых кислот  N-оксидов потенциально возможно.

 

Список литературы:

  1. Lynch C.L., Gentry A.L., Hale J.J. //Bioorg Med Chem Lett. – 2002. – V. 12. P. 677;
  2. Raunak, Kumar V, Mukherjee S//Tetrahedron. – 2005. - V. 61. – P. 5687;
  3. Sadashiva MP, Malleshha H, Hitesh NA, Rangappa KS. //Bioorg. Med. Chem. – 2004. – V. 12. – P. 6389;
  4. 4.Wagner, I.; Mueso, H. //Angew. Chem., Int. Ed. Engl. – 1983. – V. 22. P. 816;
  5. J. F. Dellaria, Jr., and B. D. Santarsiero Enantioselective Synthesis of a-Amino Acid Derivatives via the Stereoselective Alkylation of a Homochiral Glycine Enolate Synthon //J. Org. Chem. – 1989. V. 54. P. 3916-3926;
  6. S.W.Baldwin,B.G.Young,A.T. McPhail .Preparation and Evaluationofa Cyclic Acyl Nitroneasa Synthonfor Stereospecifica-Amino Acid Synthesis // Tetrahedron Letters. 1998. -V.39. P. 6819-6822;
  7. Goto G. et al. An improved synthesis of N-hydroxyaminoacids and their esters using (Z)-2-furaldehyde oxime // Chem. Pharm. Bull. -1986. - Vol. 34. - No. 8. -P. 3202-3207;
  8. Kliegel W und Graumann J. Ring-Ketten-Isomeriebei N-(1-Carboxyalkyl)nitronen // Liebigs Ann. Chem. -1984. - P. 1545-1562;
  9. Bellasio, E., Testa, E. Synthesis of trans-3-(3,4-dichlorophenyl)-4-methylazetidin-2-on and stereochemistry of some intermediates //Gazzetta Chimica Italiana. – 1968. -  V. 98. - P. 1014 – 1030.
Информация об авторах

преподаватель кафедры химии, Ферганский государственный университет, Республика Узбекистан, г. Фергана

Assistant Lecturer, Department of Chemistry, Fergana State University, Republic of Uzbekistan, Fergana

канд. хим. наук, доц. кафедры химии, Ферганский государственный университет, Республика Узбекистан, г. Фергана

Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor, Department of chemistry Fergana State University, Republic of Uzbekistan, Fergana

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77-55878 от 17.06.2013
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Ларионов Максим Викторович.
Top