КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭЛЕКТРОННОГО СТРОЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА КСЕЛОДА

АННОТАЦИЯ

Электронное строение молекулы препарата Xeloda (5’-диокси-5-фтор-N-[(пентилоксил)карбонил]цитидин, или под CAS названием капецитабин изучено современным квантово-химическим методом DFT B3LYP. На основе анализа рассчитанной геометрии, зарядового распределения и энергетических характеристик оценена его реакционная способность.

ABSTRACT

The electronic structure of xelodadrug molecule (5-dioxi-5ftor-N-[(pentyloxil)carbonyl]sitidin or with CAS name Kapesitabin studied using modern quantum chemical method DFT B3LYP. Based on the analysis of the obtained geometry, charge distribution and energy characteristics, it’s reactivity was estimated.

Ключевые слова: кселода, капецитабин, квантово-химический расчет, электронное строение, геометрия, заряды, граничные орбитали, спектральные свойства, реакционная способность.

Keywords: xeloda, kapecitabin, quantum chemical calculation, electronic structure, geometry, charges, frontier orbitals, spectral properties, reactivity.

Введение. Лечение рака молочной железы (РМЖ) – одно из глобальных проблем медицины. Согласно данным ВОЗ, только в 2020 году зарегистрировано свыше 2,2 млн. случаев этого заболевания среди населения мира, независимо от их места обитания, пола, возраста и социального условия жизни [1]. Для лечения РМЖ применяют синтетические препараты, однако, известны их отрицательные побочные эффекты на организм больного [2]. Поэтому научные исследования по выявлению биологической активности препаратов путем теоретических исследований являются актуальными [3].

Метаболизм. Препарат вводят в организм пациента пероральным путем, полностью всасывается в кишечнике, а метаболизм проходит в печени. В опухолевых тканях у больных РМЖ, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников при взаимодействии капетацибина с ферментом тимидинфосфорилазы, превращаясь в 5-фторурацил (5’-дезокси-5-фторуридин), оказывает избирательное цитостатическое действие на ткани опухоли, нежели на здоровые ткани [4].

Рисунок 1.Условная нумерация на атомах молекулы Кселода

Методика исследования. В данной работе нами проведено теоретическое изучение реакционной способности химиотерапевтического препарата Кселода (5’-диокси-5-фтор-N-[(пентилоксил)карбонил]цитидин (Капецитабин) (Рис.1.), для оценки процесса его дальнейшего метаболизма в организме. Кселода относится к группе антиметаболитов, подгруппы антагонистов пиримидинов с молекулярной формулой C₁₅H₂₂FN₃O₆, молекулярной массой М=359, зарегистрированный в ВОЗ как антиметаболит [5]. Таким образом, представляет научный интерес оценка реакционной способности, путем исследования геометрии и электронной структуры молекулы и поэтому нами проведен квантово-химический расчет программой Gaussin98 [6], используя метод DFT B3LYP с базисным набором 3-21G.

Результаты расчетов. Результаты расчетов геометрических параметров, зарядового распределения, а также расчет энергии граничных орбиталей приведены в табличном виде и на рисунках ниже, соответственно. Согласно приведенным табличным данным, ароматичность фторурацилового фрагмента сохраняется, а на атомах азота гетероциклического кольца и замещенной аминогруппы находятся Электронные заряды и геометрические данные^*на атомах молекулы максимальные отрицательные заряды, относительно других атомов циклического и ациклического фрагментах молекулы.

Таблица 1.

Распределения зарядов на атомах и геометрические параметры молекулы

Примечание: ^*- точность величин приведены в тысячных долях единиц.

Атомы N9, N11 и N17 носят заряды равные q=0,569е, -0,548е и -0,647е соответственно, которые могут являться потенциальными реакционными центрами. Геометрические параметры соответствует литературным данным [7].

Анализ полученных данных показывает, что оба циклические фрагменты имеют высокую реакционную способность в отношении взаимодействия с нуклеофильными реагентами (Рис. 2 а). Однако, в случае электрофильных реагентов ароматический фрагмент молекулы становится потенциальным центром, согласно анализа граничных молекулярных орбиталей (Рис. 2 б), как одного из индексов реакционной способности молекул, широко используемый в литературе [8]. In vivo образование ароматического 5-фторурацила происходит а ткани опухоли, что предупреждает системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Именно эти метаболиты активно повреждают опухолевые клетки, оставляя здоровые ткани неповрежденной [9].

Выоды. Таким образом, полученные результаты проведенных нами квантово-химических расчетов хорошо описывает реакционную способность молекулы, которая может быть полезным в исследовании биологической активности молекулы, как важнейшего фактора метаболизма препарата в организме больного.

Список литературы:

1. Рак молочной железы – WHO / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL:http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer (дата обращения 15.07.2022).
2. И.А. Королева, М.В. Капп, Е.М.Липаева. Журнал Медицинский совет. 2017; (14):112-117. / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL:https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-14-112-117 (дата дата обращения 15.07.2022).
3. Мамарахмонов М.Х. Квантово-химическое исследование электронного строения препарата Летрозол, используемый при лечении рака молочной железы // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2022. 4(94). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/13339.
4. Кселода®(Xeloda®) –Oncology.ru / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL:http://www.oncology.ru/specialist/medicine/xeloda (дата обращения 15.07.2022).
5. Кселода®(Xeloda®) Инструкция по применению – Видаль. / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL:http://www.vidal.ru/drugs/xeloda_37377  (дата обращения 15.07.2022).
6. M.J.F. Frisch and etc. / Gaussian 98. Revision A.5, Gaussian Inc.- Pittsburg (PA), 1998.
7. Нейланд О.Я. Органическая химия. Учебник. - М.: В.Ш., 1990. – 751 с.
8. Клопман Г. Реакционная способность и пути реакций. М.: Мир. 1977.-341 C.
9. Кселода – инструкция по применению, дозы, побочные дкйствия, отзывы... / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL:http://www.risnet.ru/drugs/kseloda- 11296(дата обращения 15.07.2022).