IN SILICO СРАВНЕНИЕ КВЕРЦЕТИНА С СИНТЕТИЧЕСКИМ ИНГИБИТОРОМ 5ЛО МЕСАЛАЗИНОМ

АННОТАЦИЯ

Одним из эффективных синтетических лекарств, направленных на лечение воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), таких как язвенный колит и болезнь Крона, считаются ингибиторы 5-липооксигеназы (5ЛО). Но, к сожалению, пациенты часто подвергаются серьезным побочным эффектам при лечении современными ингибиторами 5ЛО. Растительный флавоноид кверцетин считается соединением, которое может действовать как ингибитор 5ЛО и может быть лучшей альтернативой существующим ингибиторам 5ЛО с точки зрения эффективности без побочных эффектов или с меньшим количеством побочных эффектов.

ABSTRACT

5-lipoxygenase (5LO) inhibitors are considered to be one of the effective synthetic drugs aimed at the treatment of inflammatory bowel diseases (IBD), such as ulcerative colitis and Crohn's disease. But unfortunately, patients are often exposed to serious side effects when treated with modern 5 L O inhibitors. The plant flavonoid Quercetin is considered to be a compound that can act as a 5LO inhibitor and may be a better alternative to existing 5LO inhibitors in terms of efficacy without side effects or with fewer side effects.

Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, молекулярный докинг, кверцетин, ингибиторы 5-липооксигеназы.

Keywords: inflammatory bowel diseases, molecular docking, quercetin, 5-lipoxygenase inhibitors.

Введение 

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) – это заболевание, при котором кишечник подвергается воспалению. Точная причина ВЗК остается неясной, но общепризнано, что его этиопатология является многофакторной, включая генетическую предрасположенность, нарушение толерантности слизистой оболочки к просветным микробным и диетическим антигенам, дисфункцию слизистого барьера, нарушение иммунной системы слизистой оболочки или нарушений эндогенной системы, факторы окружающей среды, образа жизни, что приводит к хроническому воспалению [2; 5; 8; 11; 10; 3]

Сульфасалазин является одним из основных средств при лечении колита. В состав сульфасалазина входят вещества месалазина (5-аминосалициловая кислота), которые оказывают противовоспалительное действие, и сульфапиридин, который обеспечивает попадание месалазина в толстую кишку. Компонент месалазина подавляет воспаление путем ингибирования активности липоксигеназы нейтрофильных клеток и синтеза метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов и лейкотриенов), которые являются медиаторами воспаления. 5-липооксигеназа (5ЛО) является основным ферментом метаболического пути арахидоновой кислоты (АА), что приводит к выработке провоспалительных медиаторов [4; 1]. Но, к сожалению, пациенты часто подвергаются серьезным побочным эффектам при лечении современными ингибиторами 5ЛО.

Несмотря на развитие фармакологии, до сих пор не были выработаны лекарства для лечения воспаления кишечника, не вызывающие побочных эффектов. Исходя из вышесказанного, одной из актуальных проблем считается выработка натуральных аналогов ингибитора ЛОГ без побочных эффектов.

В исследованиях, проведенных недавно, сообщается об ингибирующих свойствах 5ЛО кверцетина [7]. Это природное флавоноидное соединение обладает антиоксидантным свойством, сходным с другими химически синтезированными ингибиторами 5ЛО, и, вероятно, может стать безопасной альтернативой при лечении воспаления кишечника посредством ингибирования 5ЛО. Целью данного исследования было выявление различий между натуральным и синтетическим ингибитором липооксигеназы. В данном исследовании мы провели in silico сравнение между природным соединением кверцетином и широко используемыми традиционными препаратами (месалазин) в качестве ингибитора липооксигеназы.

Методы исследования

Молекулярные свойства и сходство с лекарственным средством

Молекулярные свойства и сходство с лекарственным средством каждого выбранного соединения были проанализированы с помощью редактора MolinspirationWebME 3.81 (http://molinspiration.com:9080/webme/webme.html) и MolsoftL.L.C.: Предсказание сходства лекарств и молекулярных свойств (molsoft.com/mprop/), который предсказывает молекулярные свойства из заданных допустимых структур и на основе этих молекулярных свойств дает общую оценку сходства с лекарственным средством.

Методы прогнозирования in silico

Прогнозирование общей активности осуществлялось с использованием программного обеспечения PASS (Прогнозирование спектров активности веществ) (http://way2drug.com/PassOnline/) [6; 9]. Значения LD50 для крыс с пятью типами введения (пероральное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, ингаляционное) были спрогнозированы с помощью программного обеспечения GUSAR (http://www.way2drug.com/gusar/acutoxpredict.html).

Прогноз острой токсичности препарата

Прогноз острой токсичности веществ был проведен на основе химической структуры препаратов с помощью программного обеспечения Gusar (http://www.way2drug.com/gusar/acutoxpredict).

Результаты и обсуждения

Чтобы сравнить аффинность связывания кверцетина с обычным лекарственным средством от воспаления кишечника атомные координаты месалазина вместе с кверцетином были извлечены из базы данных PubChem. Структурная информация об этих соединениях обобщена в таблице 1.

Таблица 1.

Структура синтетического и натурального ингибитора липооксигеназы

Молекулярные свойства кверцетина по сравнению с обычным лекарственным средством, предсказанные инструментом редактора Molinspiration WebME, представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Молекулярные свойства лекарства и кверцетина

Из прогноза молекулярных свойств очевидно, что количество доноров и акцепторов водородных связей в кверцетине превышает количество месалазина. В соответствии с прогнозом в своей структуре кверцетин содержит 7 акцепторов водородных связей и 5 доноров водородных связей (таблица 2). Помимо статуса водородных связей, он имеет молекулярную массу 302,238 и логарифмическое значение P 1,68 (таблица 2). Так же, как и месалазин, кверцетин не нарушает «правила пяти» (Липински), данное правило помогает определить его свойства для перорального применения. Кверцетин также имеет высокую полярную площадь по сравнению с синтетическим препаратом.

Общая оценка сходства лекарств для молекул лекарств – это распределение, смещенное вправо, достигающее максимума в диапазоне 0,8–1,2 по шкале сходства лекарств. Оценка сходства лекарств препаратов была предсказана Molsoft L.L.C.: Drug-Likeness and molecular property prediction tool. (https://molsoft.com/mprop/). Результат прогноза приведен в таблице 3. Результаты показывают высокий показатель кверцетина со значением 0,52, тогда как синтетический препарат месалазин имеет значение 0,22 (таблица 3).

Таблица 3.

Оценка сходства лекарств

Острая токсичность обоих препаратов была изучена программой GUSAR, данные исследования прогноза приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Острая токсичность крыс, прогнозированная программой GUSAR

Таблица 5.

Классификация химических веществ по острой токсичности для грызунов

Примечение: ВБ – внутрибрюшинно, ВВ – внутривенно, О – орально, П – подкожно.

Из результатов прогноза очевидно, что острая токсичность у месалазина при всех видах введения входит в класс малоопасных веществ, тогда как кверцетин считается наиболее безопасным компонентом по сравнению с синтетическим препаратом месалазином.

Заключение

Наше исследование in silico убедительно предсказало превосходство природного соединения кверцетина над обычными лекарственными средствами в качестве ингибитора липооксигеназы, и это указывает на необходимость дальнейшего изучения этого соединения in vitro в будущем.

Список литературы:

1. Charlier C., Michaux C. Dual inhibition of cyclooxygenase‐2 (COX‐2) and 5‐lipoxygenase (5‐LOX) as a new strategy to provide safer non steroidal anti‐inflammatory drugs // Eur J Med Chem. – 2003. – № 38. – P. 645–659.
2. Elson C.O. Experimental models of intestinal inflammation: New insights into mechanisms of mucosal homeostasis / eds. P.L. Ogra, J. Mestecky, M.E. Lamm, W. Strober [et al.] // Mucosal Immunology, 2nd ed. – San Diego, CA : Academic Press; 1999. – P. 1007–1033.
3. Exosome-mediated effects and applications in inflammatory bowel disease / D.K.W. Ocansey, L. Zhang, Y. Wang, Y. Yan [et al.] // Biol Rev CambPhilos Soc. – 2020. – № 95. – P. 1287–1307.
4. Funk CD. Prostaglandins and leukotrienes // Advances in eicosanoid biology. Science.  – 2001. – № 294. – P. 1871–1875.
5. German A.J., Hall E.J., Day M.J. Chronic intestinal inflammation and intestinal disease in dogs // J Vet Intern Med. – 2003. – № 17. – P. 8–20.
6. Komp’yuternoe prognozirovanie spektrov biologicheskoi aktivnosti khimicheskikh soedinenii: Vozmozhnosti i ogranicheniya [Computer-aided prediction of biological activity spectra for chemical compounds: Opportunities and limitations] / D.A. Filimonov, D.S. Druzhilovskiy, A.A. Lagunin, T.A. Gloriozova [et al.] // Biomed. Chem. Res. Meth. – 2018. – 1:e00004.
7. Lipoxygenase interactions with natural flavonoid, quercetin, reveal a complex with protocatechuic acid in its X‐ray structure at 2.1 Å resolution Proteins: Structure, 54 / O.Y. Borbulevych, J. Jankun, S.H. Selman, E. Skrzypczak‐Jankun. – 2004.
8. Mizoguchi A., Mizoguchi E., Bhan A.K. Immune networks in animal models of inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. – 2003. – № 9. – P. 246–259.
9. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource / D.A. Filimonov, A.A. Lagunin, T.A. Gloriozova, A.V. Rudik [et al.] // Chem. Heterocycl. Comp. – 2014. – № 50. – P. 444–457.
10. PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar.
11. Ulcerative colitis / R. Ungaro, S. Mehandru, P.B. Allen, L. Peyrin-Biroulet [et. al] // Lancet. – 2017. – № 389. – P. 1756–1770.