РЕАКЦИИ АЦИЛИРОВАНИЯ И ХЛОРИРОВАНИЯ АНИЛИДА ХИНАЗОЛОН-4-ИЛ-2-ТИОКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

АННОТАЦИЯ

В данной статье даны результаты реакций ацилирования и хлорирования анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты.

ABSTRACT

This article gives the reactions acylation and chlorination of quinazolon-4-yl-2-thiocarboxylic acid anilide.

Ключевые слова: хиназолон-4, анилид хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты, ацилирование, хлорирование, хиназолон-4-ил-2-S-ацилтиоимин, 2-a-хлор-a-фенилиминометилхиназолон-4.

Keywords: quinazolon-4, quinazolon-4-yl-2-thiacarboxylic acid anilide, catalysts, acylation, chlorination, quinazolon-4-yl-2-S-acylthioimine, 2-a-chloro-a-phenylimino-methylquinazolone-4.

Производные хиназолина имеют большое теоретическое и практическое значение. Среди них известны биологически активные вещества для сельского хозяйства (фунгициды, бактерициды и стимуляторы роста). Например, для сельскохозяйственного применения рекомендуются фунгицид КМАХ и бактерицид Никамизолон. Вместе с тем многие из соединений этой группы используются в медицине. Дезоксипеганин, выделенный из растения peganum hаrmala (ладан) и полученный синтетическим путем, используется в медицине как антихолинэстеразный препарат.

Наличие в молекуле тиоамидов хиназолина нескольких активных центров, в том числе: тиоамидная группа (H-N`-C`=S) в положении 2, эндоциклические атомы азота в положениях 1 и 3, карбонильная группа в С-4 и бензольного кольца, а также экзоциклический атом азота в боковой цепи показывает, что реакции электрофильного и нуклеофильного замещения с этими соединениями могут проходить по одному или нескольким реакционным центрам [1–3].

Тиоамиды ряда производных хиназолона-4 являются высокореактивными веществами. В отличие от обычных тиоамидов наличие в их составе пиримидинового кольца помимо тиоамидной группы свидетельствует о возможности осуществления различных химических реакций, что делает их интересными как с теоретической, так и с практической точки зрения.

В литературе изучены реакции ацилирования тиоамидов, имеющих простое строение, в которых реакция в основном направлена ​​на атом азота.

Из ряда производных хиназолона-4 нами были изучены реакции ацилирования анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты ацетил- и бензоилхлоридом в присутствии пиридина, и в результате установлено, что реакция идет по экзоциклическому атому азота в молекулах тиоанилида.

В этих реакциях ацетил- и бензоилхлориды, являющиеся относительно жесткими ацилирующими агентами, атакуют экзоциклический атом азота и приводят к образованию N³-ацилированных продуктов [5]:

Тот факт, что реакция идет в этом направлении, то есть к атому азота, согласуется с принципом Пирсона о жестких и мягких кислотах и ​​​​основаниях, как и в других производных хиназолона.

Изучение ИК, ПМР и масс-спектров полученных веществ показало, что реакция идет по экзоциклическому атому азота, потому что в ИК-спектре вещества II линии поглощения карбонильных групп находятся в области 1708 и 1668 см^–1, линии поглощения группы N³H – в области 3153 см^–1, а валентные колебания группа C = N находятся в области 1559 см^–1.

В ИК-спектре соединения III наблюдаются в линии поглощения в областях 1699 и 1673 (n_C=O), 1602 (n_S=N), 3125 (n_NH) см^–1.

Из литературных данных известно, что натриевые соли N-бензилтиоацетамида и N-бензилтиобензамида легко ацилируются ацетил- и бензоил-хлоридом, что приводит к образованию S-ацильных продуктов N-бензилтиоацетамида и N-бензилтиобензамида [4].

Как указывалось выше, мы обнаружили, что при взаимодействии анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетил- и бензоилхлоридом в присутствии пиридина реакция идет на атоме азота тиоамидной группы. Имея в виду, что реакция идет по атомам S, мы синтезировали Na- и K-соли анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты, а затем исследовали их реакции с ацетил- и бензоилхлоридом. Предполагалось, что реакция может идти по S- или N-1, N-3, N_экзо -центрам.

При проведении реакции анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты в присутствии NaOH и KOH при комнатной температуре в этаноле были получены хорошо растворимые в воде и имеющие высоки температуры плавления вещества IV, V с хорошим выходом, т.е. Na- и K-евые соли анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты:

При изучении реакций ацилирования полученных соединений IV и V ацетил- и бензоилхлоридами было установлено, что ацилирование идет по атому S в боковой цепи, являющемуся относительно мягким центром. Это означает, что в данном случае реакция является термодинамически контролируемой и относительно жесткий атом N в реакции не участвует. В результате были получены новые ацильные продукты – хиназолон-4-ил-2-S-ацилтиоимины:

Полученные вещества VI и VII отличаются от синтезированных выше веществ IV и V R_f и температурами плавления, а также спектральными характеристиками.

Известно, что действие нуклеофильных реагентов на двузамещенные хиназолоны-4 легко протекает по карбонильной группе в положении С-4. Нами также изучена реакция анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с неорганическим хлоргидридом – тионилхлоридом (SOCl₂).

При проведении взаимодействия анилида хиназолона-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с этими реагентами в избыточном количестве без нагревания также образовали 2-a-хлор-a-фенилимино-метилхиназол-4, как в вышеуказанном случае:

В ИК-спектре соединения VIII линии поглощения карбонильной группы (V_C=O) наблюдались при 1687 см^–1, валентные колебания группы V_S=N – при 1601 см^–1, а линии поглощения группы V_NH наблюдались при 3066 см^–1.

Физико-химические константы полученных веществ приведены в следующей таблице (табл. 1).

Таблица 1.

Количественный выход продукта и некоторые физико-химические величины

Таким образом, впервые были проведены систематические исследования по изучению синтеза и реакционности анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты. При проведении реакции анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбонового с ацетил- и бензоилхлоридами при низких температурах в пиридине было обнаружено, что реакция селективно идет по экзоциклическому атому азота с образованием хиназолон-4-ил-2-тио-N-ациланилидов. Выявлено, что, в отличие от анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты, при ацилировании его солей (натриевых, калиевых) реакция идет по относительно полярному мягкому центру S-атома. Были получены не описанные в литературе a-хиназолон-4-ил-2-тиоацилфенилимины.

Экспериментальная часть

ИК-спектры соединений получены в таблетках KBr на спектрометре Perkin-Elmer IR-Fure Cistema 2000, масс-спектры – на MX-1303 и MS25RS (Kratos), спектры ПМР – в растворах Py-d5, ДМСО на Tesla BS 567A (внутренний стандарт), ТМС, рабочая частота 100 МГц, ГМДС, d-шкала, тонкослойная хроматография (ТСХ) проведена на пластине «Силуфол УФ-254», а в качестве элюентов использованы бинарные растворители – хлороформ:метанол – 10:1 (А) и бензол:ацетон – 1:1 (Б) и 2:1 (В) и 4:1 (Г). Проявители УФ-излучения и пары йода. Температуры плавления полученных веществ определяли с помощью микроскопа Boetus.

Реакция анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетилхлоридом (II)

В колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, вливали 0,28 г (1 ммоль) анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты и 3 мл пиридина. После полного растворения вещества в пиридине по каплям добавляли 0,16 г (0,14 мл, 2 ммоль) ацетилхлорида при охлаждении смеси льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение четырех часов при охлаждении. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством (10 мл) дистиллированной воды и сушили, выход 0,2 г вещества II составил 62%. R_f = 0,92 (бензол:ацетон = 1:1) температура плавления = 288–291 °C (спирт).

ИК-спектр: 1708 и 1668 (n_C=O), 1559 (n_C=N), 3153 (nNH) см^–1.

Масс-спектр (m/z, %): 322 (М+, 19), 279 (М+–43, 39), 160 (М+–162, 25), 146 (М+–176, 100), 119 ( М+–203, 95).

Вещество III, приведенное в таблице, было получено вышеописанным способом.

Получение натриевых и калиевых солей анилидина  хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты

В колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, помещали 0,28 г (1 ммоль) анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты, приливали 25 мл абсолютного этанола и нагревали на водяной бане до полного растворения вещества. Затем в колбу добавляли 0,04 г (1 ммоль) NaOH или 0,056 г (1 ммоль) KOH в 5 мл абсолютного спирта. Продолжали реакцию при комнатной температуре при перемешивании. Осадки отфильтровывали, промывали небольшим количеством спирта (2 мл) и сушили. Были получены вещества IV и V. Количество вещества IV – 0,28 г, выход – 92%, температура плавления – 350–352 °С, R_f = 0,85 (бензол:ацетон = 1:1). Количество вещества V – 0,3 г, выход – 94%.

Реакции натриевых и калиевых солей хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетилхлоридом (VI)

а) В колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, помещали 0,15 г (0,5 ммоль) вещества IV и приливали 15 мл абсолютного бензола. Нагревали на водяной бане до полного растворения вещества. Нагревание прекращали и в колбу добавляли 0,08 г (0,07 мл, 1 ммоль) ацетилхлорида. Реакцию продолжали при перемешивании при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали, промывали и сушили. Получен продукт VI, количество – 0,12 г, выход – 75%, температура плавления – 232–234 °С, R_f = 0,87 (бензол:ацетон 1:1).

б) По вышеописанному способу из 0,16 г (0,5 ммоль) V и 0,08 г (0,07 мл, 1 ммоль) ацетилхлорида получено вещество VI, количество – 0,13 г, выход – 81%.

Список литературы:

1. Шахидоятов Х.М., Эгамов Д.И., Аскаров И.Р. Синтез хиназолон-4-ил-2-тиоамидов и их превращения // Узб. хим. журн. – 1997. – № 6. – С. 26–29.
2. Эгамов Д.И. Синтез и реакции хиназолон-4-ил-2-тиоамидов : дис. ... канд. хим. наук. – Ташкент : ТашГУ, 1999. – 100 с.
3. Эгамов Д.И., Шахидоятов Х.М. Таутомерия и множественная реакционная способность 2-замещенных пиримидинонов-4. IX. Алкилирование анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты // Узб. xим. журн. – 1999. – № 1. – С. 26–29.
4. Юн Л.М. Синтез 2-оксо-, -тиоксо-, селеноксо-, -Аминохиназолон-4 и алкилирование их полидентных (амбидениных) анионов : дис. ... д-ра хим. наук. – М. : Московской институт тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова, 1990. – 345 с.
5. Yakubov U.M., Egamov D.U., Shakhidoyatov Kh.M. Interaction of quinazolone-4-yl-2-thioanilides with acylation agents // 4^th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry-Thessaloniki (August 27–31. 2006). – Greece, 2006. – P. 167.