СИНТЕЗ НОВЫХ АЦЕТИЛЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КОЛХАМИНА

АННОТАЦИЯ

В статье приведены разработанные методы синтеза производных колхамина с ацетиленовыми карбинольной связью и предложены оптимальные условия. Реакцию конденсации колхамина с ацетиленовыми соединениями проводили по Манниху в эквимолекулярных соотношениях реагентов. Основное исходное соединение - колхамин для проведенных синтезов был выделен из растений желтого безвременника (Colchicum luteum) произрастающего в Сурхандарьинском области Республики Узбекистана. Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИК- и ПМР-спектров.

ABSTRACT

The article presents the developed methods for the synthesis of colchamine derivatives with acetylenic carbinol bonds and suggests optimal conditions. The condensation reaction of colchamine with acetylenic compounds was carried out according to Mannich in equimolecular ratios of the reagents. The main starting compound - colchamine for the performed syntheses was isolated from plants of yellow colchicum (Colchicum luteum) growing in the Surkhandarya region of the Republic of Uzbekistan. The structure of the synthesized compounds was confirmed by the data of IR and PMR spectra.

Ключевые слова: безвременник, колхамин, пропаргиловый спирт, синтез, ацетиленовые карбинолы, реакция Манниха, аминометилирование, ПМР-, ИК-спектр.

Keywords: Colchicum, colchamine, propargyl alcohol, synthesis, acetylenic carbinols, Mannich reaction, aminomethylation, PMR, IR spectrum.

Введение. В мире алкалоиды - растительные основания, имея совершенно разнообразные химические строения и физиологическую активность составляют один огромный класс органических соединений. Глубокое исследование их строения и физиологической активности внесло огромный вклад в развитие теоретической органической химии и медицинской практики. В то же время интерес к их исследованию не ослабевает, принося науке и практике все новые результаты. Установление особенностей их строения имеет особое значение.

Распространённые в растениях трополоновые алкалоиды широко используются в медицине в качестве противораковых средств [1-2]. Эта работа также посвящена синтезу малотоксичных производных колхамина, которые могут быть использованы для этой цели.

Имеются исследования по синтезу ацетиленсвязывающих соединений природных алкалоидов, и установлено, что полученные производные также обладают биологической активностью. Этим методом были получены соответствующие производные алкалоида анабазина [3]. Различные производные морфолина были также получены с использованием реакций Соногаширы и Манниха [4]. Синтез ацетиленовых соединений алкалоидов тетраизоксинолиновой группы с использованием алкинов, аминов и альдегидов также осуществляли по реакции Манниха [5]. Использование бромида серебра в качестве катализатора в бензальдегидных реакциях также приводило к образованию ацетиленовых соединений тетраизохинолинового цикла [6]. Были также получены ацетиленовые производные биологически активных соединений, таких как индол [7], терпен [8] и тетрагидрокарболины [9].

Таким образом, целью исследования является разработка методов синтеза производных коламина и аминоколхамина содержащие третичные связи.

Методика исследования. Качественный состав фракций алкалоидов и индивидуальность соединений изучали методами бумажной и тонкослойной хроматографий. Для бумажной хроматографии использовали бумагу "Filtrak" № 2. Тонкослойную хроматографию выполняли на стеклянных пластинках с закрепленным слоем силикагеля марки ЛС 5/40 м с 13% гипса в системах растворителей:

1. Хлороформ-метанол-ацетон-бензол-25%-ный водный аммиак 10:8:6:3:3 (-система 5).
2. Хлороформ-метанол-ацетон-бензол-уксусная кислота (98%- ная) 15:3:3:3:1 (система 6).
3. Хлороформ-метанол-ацетон-бензол 20:4:4:5 (система 7).

Хроматограммы проявляли модифицированным реактивом Драгендорфа. Тонкослойные хроматограммы проявляли также парами йода.

ИК-спектры снимали на двухлучевом спектрометре UR-10 в вазелиновом масле, таблетках бромистого калия или на тонком слое вещества. ПМР-спектры выполняли на приборе XL-400 в растворе CDCl₃ и D₂O.

Результаты исследования. Для синтеза ацетиленовых производных колхамина (1) и аминоколхамина (2) использовали следующие соединения:

Для проведения реакции 1,0 г колхамина (или аминоколхамина) растворяют в 17 мл высушенного и свежеперегнанного диоксана. К полученному раствору добавляют 0,12 г параформа, 0,01 г гидрохинона и 0,03 г хлорида меди (I). К смеси добавляют эквимолярное количество пропаргилового эфира (или пропаргилового спирта) и хорошо перемешивают.

Реакционную смесь нагревают на водяной бане при 70-90°С в течение 4-6 часов в колбе, снабженной обратным холодильником. Окончание реакции определяют с помощью тонкослойной хроматографии смеси. По окончании реакции продукт отфильтровывают от диоксана, а остаток растворителя выпаривают в роторном устройстве. Сухой остаток растворяют в 20-30 мл хлороформа. Раствор экстрагируют 3 раза по 20 мл 5% уксусной кислоты.

Он содержит колхамин, который не реагирует с уксусной кислотой. Его можно повторно разделить, нейтрализуя кислоту аммиаком и экстрагируя ее хлороформом.

Продукты реакции остаются в среде хлороформа. Продукт сушат над безводным сульфатом натрия и отфильтровывают. Фильтрат пропускают через слой оксида алюминия с получением экстракта ярко-желтого цвета. Растворитель выпаривают и сушат в вакууме.

Конечный продукт обычно представляет собой желтоватый порошок. Легко кристаллизуется из смеси эфира и ацетона.

В результате синтезируются следующие соединения (табл. 1.):4-(колхамино-N-бутин-2-ил) овые эфиры метакриловой (13) и α -фенил-β-цианакриловой (15) кислот, 4-(колхамино-N/1,1-диметилбутин-2-ил)овый и 4-(колхамино- N /1,1-метилэтилбутин-2-ил) овый эфиры метакриловой кислоты (17 и 18), 4-(колхаминo-N/2 -метил-5 -пропин-1)-пиридин (19), 4-(колхамино-N/1,1-диметилбутин-2)карбинол (20), 4-(колхамино -N /1,1-метилэтилбутин-2)карбинол (21), 4-(колхамино- N /1-пропилбутин-2)карбинол (22) и 4-(колхамино- N /пропенил-1-бутин-2)карбинол (23). Синтезированы также два производных аминоколхамина- 4-(аминоколхамино- N -бутин-2-ил) овые эфиры метакриловой (50) и α-фенил-β-цианакриловой (16) кислот (табл.1).

При гидролизе сложных эфиров 13 и 15 из них образуется 4-(колхамино—N—бутин-2-ил) -овый спирт 24.

Таблица 1.

Синтезированные производные колхамина ацетиленовими карбинолами

Производные колхамина с ацетиленовыми карбинолами и аминами синтезировали в тех же соотношениях реагентов и условиях. Выход продуктов реакций приведен в табл. 2.

Таблица 2.

Условия реакции колхамина с ацетиленидами

*Расчеты производили на 1 г колхамина (соединения 3,4) и на 3 г (соединения 5-12).

Анализ и обсуждение полученных результатов. Полученные соединения представляют светло-желтого цвета порошки с близкими между собой значениями -R_f. В то же время по хроматографической подвижности они сильно отличаются от исходных колхамина и аминоколхамина, имея высокие значения R_f.

Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИК- и ПМР-спектров; в ИК-спектрах соединений со сложноэфирной группировкой (13-18) проявляются полосы поглощения карбонильной группы (1735-1730 см^-1), а в спектрах карбинолов (20-23) -гидроксильной группы (3400-3450 см^-1).

Колхаминовый и аминоколхаминовый фрагменты синтезированных соединений в ПМР-спектрах существенно не различаются: сигналы и-метильной группы проявляются при 2,20-2,22 м.д., метоксильных групп - 3,56-3,60 (при С-1) и 3,82-3,85 м.д. (при С-2, C-3 и C-10), протона H-4 - при 6,44-6,51 м.д., Н-8 - 7,90-7,96 м.д,, H-11- 6,68-6,75 м.д. и H-12 - 7,17-7,22 м.д.

Характерным для всех ацетиленовых производных является при­сутствие в их ПМР-спектрах двухпротонного дублета от мостиковой N-CH₂-группы, который проявляется в области 3,32-3,38 м.д. Мостиковая же ОCH₂ группа, имеющаяся в соединениях 13-16, образует уз­кий двухпротонный дублет в области 4,53-4,70 м.д.

Сигналы С-алкильных групп проявляются в наиболее сильном поле спектра (1,4-2,0 м.д.) и легко расшифровываются. Олефиновые протоны метакриловых эфиров резонируют при 5,98 м.д. (цис-) и 5,48 м.д. (транс-протоны). Наиболее сложны спектры колхамина и аминоколхамина с пропаргиловым эфиром α-фенил-β-цианакриловой кислоты (15, 16), в которых сигналы протонов двух бензольных колец перекрываются.

При проведении реакций с 3,0 г колхамина с пропаргиловыми эфирами динитробензойной и бромбензойной кислот, метилэтилэти- нилкарбиноловым и диметилэтинилкарбиноловым эфирами метакриловой кислоты количества соответствующих реагентов также увеличивали в три раза, а время реакции сохраняли[18].

4-(Колхамино-N-бутин-2-ил) овый эфир α-фенил-β-цианакрило- вой кислоты (15).

ИК-спектр: 1090, 1250, 1480, 1570, 1590, 1655, 1730, 2225, 2800, 2840, 2955, 2950 , 3500 см^-1.

ПМР-спектр: 2,20 (3Н,с, N-CH₃), 3,34 (N-CH₃), 3,58 (3Н.с, 1-ОСН₃), 3,82; 3,84; 3,85 (ЗН х 3, сс, ЗОСН₃), 3,96 (СН₃), 4,70 (OCH₃), 6,48 (Н-4), 7,38-7,56 (Н-4, H-II, Н _β,β,γ фенильного радикала), 7,80-8,00 (Н-8, H-12,Н_α,αфенильного радикала), 8,16 (метиловый протон, геминальный к циановой группе) м.д.

Вследствие алкильного (а не ацильного) характера вводимых в аминогруппу заместителей полученные производные сохраняют в некоторой степени основность (особенно о -пиридиновым кольцом), что затрудняет отделение примеси колхамина от продуктов реакций. Поэтому для этой цели прибегли к способу хроматографирования на оксиде алюминия (элюенты смеси эфир-ацетон, ацетон и ацетон-метанол).

4-(Колхамино-N/1,1-диметилбутин-2) карбинол (20)

ИК-спектр: 1100, 1170, 1720, 2570, 2950, 3400, 3540 см^-1.

ПМР-спектр: 1,26; 1_,45; 1,49 (СН₃СН₂), 1,98 (СН₃), 2,16 (N -СН₃), 3,58; 3,85 х 2, 3,80 (3Н х 4, сс, 4ОСН₃), 5,16 (ОН),6,48 (Н-4), 6,94 (Н-11), 7,24 (H-12 и Н-8) м.д.

Выводы.

1. Ацетиленовые соединения были синтезированы из колхамина по реакции Манниха.
2. Изучены условия синтеза и выход реакции.
3. Проведен анализ ИК- и ПМР- некоторых полученных соединений.

Список литературы:

1. Mashkovskii M.D. Lekarstvennye sredstva (Pharmaceuticals) //Moscow, Novaya volna Publ. – 2005.
2. Abduvakhabov, A.A., Sadykov, A.A., Dalimov, D.N., and Aslanov, Kh.A., Alkaloidy i ikh proizvodnye kak instrument dlya izucheniya kholinergicheskoi sistemy (Alkaloids and Their Derivatives As a Tool for Studying the Cholinergic System), Tashkent: FAN, 1984.
3. Мавров М. В., Злотин С. Г. Синтез производных N-пропаргиланабазина по реакции Манниха //Известия Академии наук. Серия химическая. – 2007. – №. 8. – С. 1576-1585.
4. Osadchii S. A. et al. Study of alkaloids of the Siberian and Altai flora 14. Synthesis of alkaloid-based tertiary N-(3-arylprop-2-ynyl) amines //Russian Chemical Bulletin. – 2007. – Т. 56. – №. 6. – С. 1261-1267.
5. Zheng Q. H. et al. CuI-catalyzed C1-alkynylation of tetrahydroisoquinolines (THIQs) by A3 reaction with tunable iminium ions //Organic letters. – 2013. – Т. 15. – №. 23. – С. 5928-5931.
6. Li J. et al. Mild gold-catalyzed three-component dehydrogenative coupling of terminal alkynes to amines and indole-2-carboxaldehyde // Org. Biomol. Chem. The Royal Society of Chemistry, 2014. Vol. 12, № 16. P. 2523–2527.
7. Tarshits D. et al. Ethynylindoles and their derivatives. Methods of synthesis and chemical transformations //Chemistry of heterocyclic compounds. – 2009. – Т. 45. – №. 5.
8. Patrushev S. S. et al. Synthetic Transformations of Sesquiterpene Lactones. 8*. Synthesis of 13-(2-Oxofuro-[2, 3-d] pyrimidin-3 (2H)-yl) eudesmanolides //Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2014. – Т. 50. – №. 8. – С. 1063-1080.
9. Alekseyev R. S., Kurkin A. V., Yurovskaya M. A. γ-Carbolines and their hydrogenated derivatives 3.* Hydrogenated derivatives of γ-carbolines: chemical and biological poperties //Chemistry of heterocyclic compounds. – 2011. – Т. 46. – №. 10. – С. 1169-1198.
10. Alikulov R.V., Abdugafurov I.A., Umirova G.A., Suyunov Zh.R., Nuraliev G.T. Synthesis of new derivatives of colchamine and aminocolhamin with propargyl ester of methacrylic acid // Int. J. Eng. Sci. Res. Technol. 2019. № 8(7). P. 226–229.
11. АликуловР.В. МауляновС.А., ЧориевО.А., СуюновЖ.Р., НуралиевГ.Т. Синтезновых производных колхаминаиаминоколхаминаспропаргиловым эфиром α-фенил-β -цианакриловой кислоты // Universum Химия и биология. 2019. № 8(62). P. 81–85.
12. Аликулов Р.В., Маулянов С.А., Тургунов Э. Рузиева Б.Ю., Атамуратова Д.М., Умирова Г.А. Синтез нового производного колхамина с диметилэтинилкарбинолом // Universum Химия и биология. 2019. № 9(63). P. 49–51.
13. Alikulov R.V. et al. Syntesis of a new derivative of colchamine and aminocolchamin with propargyl ester of acrylic // Theor. Appl. Sci. International Academy of Theoretical and Applied Sciences, 2021. Vol. 104, № 12. P. 778–781.
14. Маулянов С.А., Аликулов Р.В., Рузиева Б.Ю., Тургунов Э., Атамуродова Д.М., Умирова Г.А. Синтез нового производного колхамина с диметилэтинилкарбинолом // Universum химия и биология. 2019. № 9(63).
15. Alikulov R. V. et al. Synthesis of a new aminocolchamine derivative with methacrylic acid propargyl ester // Theor. Appl. Sci. International Academy of Theoretical and Applied Sciences, 2021. Vol. 104, № 12. P. 782–785.
16. АликуловР.В., ГелдиевЮ.А., РузиеваБ.Ю., АтамуротоваД.М., ИмамоваЛ., НуралиевГ.Т. Синтез нового производного колхамина с пропенилэтинилкарбинолам // Universum Химияибиология. 2019. № 12(66). P. 79–81.
17. Alikulov R.V., GeldievYu.A., SuyunovZh.R., RuzievaB.Yu., Atamuratova D.M. Synthesis of a new derivative of colchine with propylethynylcarbinol // Int. J. Eng. Sci. Res. Technol. 2019. № 8(10). P. 162–164.
18. Alikulov R.V. et al. Synthesis of a new derivative of kolchamine with propargyl alcohol // Theor. Appl. Sci. International Academy of Theoretical and Applied Sciences, 2021. Vol. 104, № 12. P. 977–979.
19. Alikulov, R.V., Safarov, A.M., Atamuratova D.M. Synthesis of a new aminocolchamine derivative with propargyl alcohol // Ger. Int. J. Mod. Sci. 2021. № 22. P. 85–87.
20. Аликулов Р.В. Алкалоиды Colchicum Kesselringii Rgl., и Merendera Robusta Bge. Строение новых гомопроапорфиновых и гомоапорфиновых алкалоидов // специальность 02.00.10 “Биоорганическая химия” автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. 1993. P. 23.