КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭЛЕКТРОННОГО СТРОЕНИЯ ПРЕПАРАТА ЛЕТРОЗОЛ, ПРИМЕНЯЕМОГО ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

АННОТАЦИЯ

Методами современной квантовой химии рассчитана структура молекулы 4,4'-[(1Н-1,2,4-триазо-1-ил-метилен)-дибензонитрила, являющегося основой препарата «Летрозол», используемого, при лечении рака молочной железы. На основе анализа полученных геометрических данных оптимизированной структуры, зарядового распределения и энергетических характеристик обсуждена реакционная способность.

ABSTRACT

The letrozole molecule used in the treatment of breast cancer was calculated using modern quantum chemistry methods. Based on the analysis of the obtained geometric data of the optimized structure, charge distribution and energy characteristics, the reactivity was analyzed.

Ключевые слова: летрозол, рак молочной железы, программа Gaussian98, метод DFT B3LYP, геометрия, заряды, реакционная способность, граничные орбитали, биологическая активность.

Keywords: letrozole, breast cancer, the program Gaussian98, DFT/B3LYP method, geometry, charges, reactivity, frontier orbitals, biological activity.

В практике современной медицины лечение онкологических или опухолевых заболеваний считаются одним из трудно излечимых, высокорисковых заболеваний. Рак молочной железы является наиболее распространенным раком среди женщин во всем мире

Рак молочной железы — это эпителиальная опухоль, которая образуется в молочной железе по разным причинам. По статистике риск заболеть раком молочной железы у женщин очень высок, и сейчас от него страдает каждая восьмая женщина. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно у одного миллиона пациентов во всем мире диагностируют рак молочной железы [1]. По данным Министерства здравоохранения Республики Узбекистан, рак молочной железы поражает 9,1 человека на 100.000 населения Узбекистана [2]. Для профилактики и лечению данного заболевания применяются современные методы и расходуются большие материальные средства. Однако, по статистическим данным ВОЗ, болезнь рака молочной железы чаще стала встречаться среди молодых, незамужних женщин и особенную опасность имеет тенденция к ее омоложению [3,4].

В настоящей статье нами сделана попытка к изучению лечебного влияния основного постоперационного, биологически активного препарата под названием Летрозол, используемый в лечении онкологических заболеваний. Этот препарат состоит из трех ароматических структур, соединенные между собой мостиковыми связями тетраэдрического углерода, как представлен на рис. 1.

Рисунок 1. Условная нумерация атомов молекулы 4,4'-[(1 Н-1,2,4-триазо-1-ил-метилен)-дибензонитрила (Летрозол)

Молекула Летрозол состоит 1,2,4-N-триазольного ароматического кольцо и двух бензольных кольец, имеющие цианогруппы в пара-положениях. Все ароматические фрагменты присоединены через мостиковой связью sp³ – гибридизованного углерода. Для определения оптимизированной структуры, электронного распределения и реакционной способности данного соединения нами проведен квантово-химический расчет методом DFT/B3LYP с базисным набором 3-21G по современной программе Gaussian 98W, удачно применяемый нами в расчетах гетероциклических систем [5].

Рисунок 2. Объемный вид и энергия ВЗМО молекулы

(Eвзмо=-0,32945 эВ)

Из рисунков 2, 3 можно определить энергетическую щель между Граничными орбиталями (ГО) молекулы (∆E≈0,144эВ). Согласно литературным данным [6], такая малая разница энергии соответствует молекулам с основными свойствами и возможностями легкого взаимодействовия с протонами.

Рисунок 3. Объемный вид и энергия НСМО молекулы

(Eнсмо=-0,18512 эВ)

Согласно данным в нижеприведенной таблице и схеме на рис 1., скопление электронного заряда на атомах азота 1,2,4-N-триазола достаточно высока, соответственно N1=-0.384e, N2=-0,286e, N4=-0,474e. А на двух атомах цианогруппы в пара- положениях заряд равен N14=-462e, N22=-0.468e.

Таблица 1.

Распределение электронных зарядов на атомах молекулы 4, 4'-[(1 Н-1,2,4-триазо-1-ил-метилен)-дибензонитрила (Летрозола)

Известно, что в ароматическом ряду характерны реакции электрофильного замещения S_E, вида: ArH + X⁺ → Ar X + H⁺ [6]. Однако, группа -C≡N относится к заместителям II-рода и проявляет дезактивирующее влияние на бензольное кольцо. Поэтому можно предполагать, что основным центром электрофильной атаки является триазольное кольцо в реакциях связанных с зарядовым контролем. Результаты расчетов привели к идентичным данным, т.к. скопление электронной плотности у ВЗМО молекулы (рис. 2) соответствует нашим предположениям.

Дальнейший анализ распределение электронных зарядов показывает, что цианогруппа уменьшает электронную плотность на обеих бензольных кольцах и особенно заметное уменьшение отрицательного заряда наблюдается на атоме С10 в пара-положении, q=-0,003e (см. таблицу). А также объемный вид НСМО показанный на рисунке 3, подтверждает активность бензольных колец в отношении нуклеофильных реагентов.

Список литературы:

1. Дымарский Л.Ю., Рак молочной железы.М.: Медицина.-1980. 200 Стр.
2. Mutebi M., Anderson B., Duggan C., Adebamovo C. Agarwal G. Ali Z., et.al. Breast cancer treatment: A phased approach to implementation. Cancer. 2020; 126 Suppl 10: 2365-78. http:www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32348571.
3. Д.Д. Пак. Современные подходы к лечению больных с карциномой in situ молочной железы/ Д.Д. Пак, Ф.Н. Усов, Е.Ю. Фетисова и др.// Онкология. - 2013. - №4. - С. 34-39.
4. Y.Wang, J.G. Klijn, Y. Zhang, A.M. Sieuwerts, M.P. Look, F. Yang, D. Talantov, M. Timmermans, M.E. Meijer-van Gelder, J. Yu et al. Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer //Lancet, 365, 2005. - P. 671 – 679.
5. М.Х. Мамарахмонов, Л.И. Беленький, М.А. Аширматов, Н.Д. Чувылкин, Х.М. Шахидоятов. Квантово-химические исследования пиримидин-4-онов. Сообщение 3. 2-Оксо(тиоксо, селеноксо)пиримидин-4-оны и 5,6-диметил-2-оксо(тиоксо)тиено[2,3-d]пиримидин-4-оны. Известия Академии наук. Серия химическая, 2014, № 2. С. 350-354.
6. М.Х. Мамарахмонов, Л.И. Беленький, Б.Ж. Элмурадов, И.С. Ортиков, Н.Д. Чувылкин, М.А. Аширматов, Х.М. Шахидоятов. Квантово-химические исследования пиримидин-4-онов. Сообщение 5. Электронное строение и реакционная способность замещенных тиено[2,3-d]пиримидин-4-онов и их аналогов, аннелированных по грани b тиенопиримидинового фрагмента. Известия Академии наук. Серия химическая, 2015, № 3. С. 534-539.