Фармакологические и токсикологические свойства сафиноловой мази

Лечение тромбозов и эмболии является в настоящее время одной из актуальных проблем медицины. Известно, организм обладает универсальной устойчивостью к внезапному повышению свертываемости крови, и лишь резкое нарушение нейрогуморальной регуляции гемостаза приводит к поражению сосудистой стенки и образованию тромбов.

Из литературных данных известно, что гепарин является природным антикоагулянтом крови и его получают водно-солевой экстракцией из легких крупного рогатого скота или мукозы свиней с последующей сорбцией на анионите и десорбцией раствором натрия хлорида. Получаемый при этом гепарин – сырец подвергают обработке перманганатом калия, что способствует освобождению гепарина от примесей белков, нуклеиновых кислот и др. Однако жесткие условия окисления проводят к деструкции макромолекулы гепарина и как следствие – понижение его биологической активности.

Гепарин как лекарственный препарат представляет собой гетерогенную смесь сульфированных полисахаридных цепей, построенных из повторяющих единиц D-глюкозамина и либо L-идуроновой, либо D- глюкуроной кислот. Он обладает антикоагулянтным действием, благодаря, главным образом, модулирующему воздействию на антитромбин. Гепарин эффективен для предупреждения и лечения венозной тромбоэмболии, для ранного лечения пациентов с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, для лечения пациентов, перенесших операцию на сердце под аппаратом искусственного кровообращения, в течение и после пластической операции коронарных сосудов.

Широко используемые в медицинской практике антикоагулянты, в частности, гепарин оказывают побочные действия. Эта сложная технология, побочные действия, оказываемые ими на организм больного. Гепарин может стать аллергеном, провоцируя головные боли, рвоту, снижение артериального давления. Длительное лечение приводит к аллопеции, особенно заметной на висках, в местах инъекции могут появляться болезненные узелки и некрозы.

Расширение ассортимента препаратов для лечения тромбозов и тромбоэмболии является актуальной задачей.

Все это стимулирует поиск новых антикоагулянтов, технология которых была бы проста, сырье доступным, а сами антикоагулянты были бы лишены указанных выше недостатков, то есть не оказывали побочных действий, были доступны всем категориям больных.

Известно, препараты салициловой кислоты нашли широкое применение в клинической практике, в качестве анальгезирующего и жаропонижающего средства. Ингибиторы гемостатической функции тромбоцитов - активные препараты очень эффективны в предотвращения и лечении артериального тромбоза. К таким лекарствам относятся аспирин, тиклопидин, клопидогрел, дипирамидол, абсиксимаб и другие низкомолекулярные GР11 в – 111, а антагонисты.

Среди них достаточно широко используются натрия салицилат и кислота ацетилсалициловая (аспирин). Салицилаты, кроме того, вызывают некоторое уменьшение в крови протромбина и используются также в качестве антикоагулянтов. Аспирин – это эффективное антитроомботическое средства которое задерживает тромбоксана А2 (ТАХ2). Это сильнодействующий возбудитель тромбоцитной агрегации и сужения кровеносных сосудов. Путем задержки изоферманта (СОХ1). Аспирин предупреждает васкулярную смерть почти у 15% и не фатальные случаи сердечно-сосудистых заболеваний примерно у 30% больных [1]

Аспирин понижает риск инфаркта миокарда, вялотекущей миокардической ишемии или стабильной, нестабильной стенокардией. Малые дозы аспирина не уменьшают риск материнских и внутриутробных осложнений у беременных женщин с гипертензией, преэклампсии и эклампсии, почечной болезни, задержки внутриматочного развития.

Сдерживающим фактором к назначению препаратов салициловой кислоты в качестве антитромботических средств является развитие побочных действии, таких как гастрит, изжога, тошнота, боли в эпигастрии, рвота.

Получение лекарственных препаратов, обладающих свойствами ацетилсалициловой кислоты, но лишенных отрицательных воздействий на организм – задача, которую нужно решить уже сегодня. Уменьшить ее токсичность, придавая водорастворимость, получая продукты конденсации салициловой кислоты с е-аминоэнантовой кислотой.

Нами разработана технология получения препарата с заданными молекулярными характеристиками для применения в качестве эффективного и безвредного антитромботического препарата в трансфузионной химиотерапии.

На основе вышеизложенного одним из компонентов нами выбрана салициловая кислота. С целью уменьшения ее токсичности (раздражающее действие на желудок) и придать водорастворимость, синтезируя сополимер салициловой кислоты с аминосоединениями. Одним из таких методов синтеза таких сополимеров является реакция поликонденсации.

Установлено взаимосвязь изменения молекулярно-массовых характеристик и физико-химических показателей препарата, конденсации салициловой кислоты с е-аминоэнантовой кислотой при изменении условия процесса и соотношения реагирующих компонентов, что позволило разработать прогрессивную экономически эффективную и экологически безопасную технологию получения препарата – антикоагулянта.

Предыдущими исследованиями авторами было установлено, что сафинол тормозит активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, вызывает деполимеризацию фибрина и активирует нефенментативный фибринолиз.

Актуальность проблемы гемостазиологии в современной теоритической и клинической медицине обусловлена распространенностью тромбоэмболитических поражений и их значительным ростом в последные годы во многих странах мира. Решение этой проблемы, а также совершенствование профилактики борьбы с тромбообразованием зависит от целеустремленных систематических исследований специалистов всех профилей.

Сафинол является порошком светло-желтого цвета со слабым специфическим запахом, гигроскопичен, легко растворим в воде, практически не растворим в серном эфире, ацетоне, хлороформе.

Сафинол обладает реологическими и антитромботическими свойствами, благодаря сему улучшается крообрашение в системе макро- и микроциркуляции и стимулирует диурез и не токсичен.

С этой целью нами был синтезирован «Сафинол» - продукт конденсации салициловой кислоты и е-аминоэнантовой кислоты. Как показали клинические испытания лекарственной формы «Сафинола» для внутривенного введения проведенные в трех клиниках МЗ РУз что он обладает выраженным антикоагулирующим действием. На оснований проведенных клинических испытании препарат Сафинол рекомендован к применению в практической медицине [2-7]

Поэтому разработка различных лекарственных форм на основе сафинола позволить получить препараты для профилактики и лечения тромбоэмболитических осложнений при различных заболеваниях, протромбофлебитах нонечностей и т.д.

Исходя из вышеизложенного и для упрощения его применения в медицинской практике мы решили создать новую лекарственную форму антикоагулянта крови сафиноловой мази.

Нами изучены сравнительные фармакологические и токсикологические свойства антикоагулянтов крови гепариновой и сафиноловой мази.

Применяемая в настоящее время гепариновая мазь используются наружно при поверхностном тромбофлебите конечностей, флебитах после повторных внутривенных инъекций, тромбозе геморроидальных вен, язвах конечностей.

Постепенно освобождающийся из мази гепарин уменьшает восполительный процесс и оказывает антитроботическое действие, а бензиловый эфир никотиновой кислоты расширяет поверхностные сосуды, способствуя всасыванию гепарина. Анестезин оказывает обезболевующее действие.

Сафинол обладает выраженным антикоагулирующим действием и может быть рекомендован для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда, при тромбоэмболии легочных и мозговых сосудов, а также при переливании крови и т.д.

В настоящей работе приводятся результаты исследований по разработке его лекарственной формы – мази сафиноловой и также фармакологические и токсикологические свойства.

Нами разработана технология получения мазевой основы с применением субстанции Сафинола и вспомогательных веществ который проводится в таблице 1. 

Таблица 1.

Состав сафиноловой мази на основе субстанции Сафинола

Вышеприведенный состав сафиноловой мази отличаются от гепариновой мази тем, вместо гепарина нами введена в состав мази субстанция сафинола.

Действующее вещество в гепариновой мазе является гепарином, а в сафинолой мазе субстанция - сафинол.

Нами изучена сравнительная острая токсичность гепариновой мази по сравнению с сафиноловой мазью.

Опыты проводились на лабораторных мышах. Для этого мы сначало выстрижили спинную часть мышей от шерсти на площади в объеме 1 см², потом на это очишенное место наносили дозу сафиноловой мази в количестве 0,5, 0,75 и 1,0 г.

Обследование проводилось в лаборатории, в течение 2 дней и 14 дней в условиях вивария данные приводятся в таблице 2.

Наблюдения за состоянием животных проводили в условиях лаборатории в течения 2 дней и в условиях вивария 14 дней. За период наблюдения в состоянии животных отрицательных реакции не выявлено. 

Таблица 2.

Результаты острой токсичности гепариновой и сафинолой мази в опытах на мышах

Также было изучено действие мази на срезанной спинной ране у 18 крыс, массой 165- 190 г обоего пола. Надрез, сделанный хирургическим скальпелем, на спинной поверхности крыс длиной 1,5 см и глубиной 1- 2 мм, затем крыс разделяли на 3 группы по
6 шт. В первой группе исследовалось влияние вазелиновой основы. Во второй группе – влияние гепариновой мази, в третьей – сафиноловой мази.

Испытуемые мази наносились в объеме 0,75 г один раз в сутки на протяжении трех дней. Контрольная группа в эквивалентном количестве получали вазелин. В ходе опытов выявлено, что у животных контрольной группы заживление раны происходит на 5-6 –й день. У крыс, получавших гепариновую и сафиноловую мазь исчезновение воспалительных изменений наблюдалось на 3-4-й день. Можно сделать вывод о том, что заживление в опытных группах по сравнению с контрольной происходит на 1-2 дня ранше. Этот эксперимент следует провести на большой группе животных и на другой модели поверхностного восполения.

С этой целью подопытным крысам в прямую кишку на глубину 2- 3 см вводили 25% раствор формалина и тем самым создавали поверхностный проктосигматид. Затем крыс разделяли на три группы. Опытным животным через 3 часа после введения формалина и в дальнейшем дважды в день на протяжении 7 дней вводили опытные образцы гепариновой и сафиноловой мази по 0,5 г. Контрольным животным давали вазелиновую основу.

Опыты показали, что у крыс, получавших исследуемые мази, наблюдалось выделение из ануса каловых масс. Уменьшилась болезненность, улучшилось общее состояние животных: их внешний вид, уменьшилось агрессивность, появился аппетит, подвижность. В контрольной группе на протяжении 3-5 дней сохранялись болезненные симптомы, наблюдалось сужение ануса, отечность гиперемия, нарушение образование каловых масс и повышение температуры на 2-2,5⁰С. В дальнейшем к вышеприве­денным симптомам добавилась диарея, у некоторых животных – выделения гноя, это продолжалось в течении 7-8 дней. Из шести крыс одна погибла от интоксикации.

Из приведенных фармакологических и токсикологических исследованиях можно сделать вывод:          

1. Сравнительные фармакологические и токсикологические исследования гепариновой и сафиноловой мазей, проведенные на базе кафедры фармакологии и клинической формации ТашФарМИ при МЗ РУз на лабораторных мышах и крысах обоего пола, показали, что изучаемая сафиноловая мазь оказалась малотоксичной, к тому же она обладает выраженным антикоагулятным действием и по эффективности не уступает известной гепариновой мази

2. Сафиноловая мазь усиливает регенерацию при резанных ранах и способствует более быстрому заживлению образовавшейся деструкции-поверхностной раны.