Метаболический синдром: история вопроса

АННОТАЦИЯ

Метаболический синдром – это патологическое состояние, характеризующееся центральным (абдоминальным) ожирением, нарушениями гомеостаза и метаболизма глюкозы, дислипидемией и артериальной гипертонией.

По своей медико-социальной значимости метаболический синдром стоит в ряду важнейших медицинских проблем XXI века. Его распространенность во всех странах весьма значительна. Вызывает серьезную озабоченность устойчивый рост частоты метаболического синдрома среди подростков и молодежи. Метаболический синдром вносит существенный негативный вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.

Теория метаболического синдрома прошла сложный эволюционный путь развития. Однако сведений относительно истории хода научной мысли в отношении представлений о метаболическом синдроме в литературе мало. Зачастую факты, представленные различными авторами, отрывочны, противоречивы и нередко искажены. Вместе с тем знание истории вопроса о метаболическом синдроме представляет не только несомненный познавательный интерес. Это еще и знак уважения и признательности нашим предшественникам и учителям, тем первооткрывателям, кто заложил основу современных знаний о метаболическом синдроме.

В представленном обзоре литературы приведены основные этапы изучении метаболического синдрома МС имена ученых, посвятивших свои исследования различным аспектам этой патологии. Уделено внимание и современному состоянию проблемы метаболического синдрома и перспективам будущих исследований.

ABSTRACT

Metabolic syndrome is a pathological condition characterized by central (abdominal) obesity, disorders of homeostasis and glucose metabolism, dyslipidemia and arterial hypertension.

In its medico-social significance metabolic syndrome is among the most important medical problems of the XXI century. Its prevalence in all countries is very significant. Serious concern is a steady increase in the frequency of metabolic syndrome among adolescents and young adults. Metabolic syndrome is making a substantial negative contribution to the development of cardiovascular diseases and complications.

The theory of metabolic syndrome has passed the complex evolutionary path of development. However, information regarding the history of the progress of scientific thought in relation to ideas about metabolic syndrome in the literature is few. Often the facts presented by the various authors fragmentary, contradictory and often distorted. However, knowledge of the history of the question of metabolic syndrome is not only undeniable educational interest. It is also a sign of respect and gratitude to our predecessors and teachers, the pioneers who laid the foundation of modern knowledge about metabolic syndrome.

In the presented review of literature is given the main stages in the study of metabolic syndrome and the names of the scientists who devoted their research of various aspects of this pathology. Attention is given to the current state of the problem of metabolic syndrome and the prospects for future research.

Наше знание – накопленная мысль

и опыт бесчисленных умов.

Р. Эмерсон

Уважение к прошлому – вот, что отличает

человека образованного от дикаря.

А.С. Пушкин

Метаболический синдром (МС) – это патологическое состояние, характеризующееся центральным (абдоминальным) ожирением (ЦО), нарушениями гомеостаза и метаболизма глюкозы, дислипидемией и артериальной гипертонией (АГ) [1, 13, 15, 17, 23, 24, 33, 38, 70, 76].

По своей медико-социальной значимости МС стоит в ряду важнейших медицинских проблем XXI века [14, 19, 58, 63]. Его распространенность во всех странах весьма значительна. Так, по оценке S. Holt (2007) [63], в настоящее примерно один из каждых четырех взрослых в составе населения США, или около 70 млн человек, страдают этой патологией. По данным метаанализа, проведенного D. Vancampfort с соавторами (2013) [57], частота МС в целом составила 37,3%. Причем самые высокие показатели наблюдались в Новой Зеландии и Австралии (64,2%), а также в Северной Америке (49,3%). Вызывает серьезную озабоченность устойчивый рост частоты МС среди подростков и молодежи [84].

Одним из важных аргументов в пользу всестороннего глубокого изучения МС является его существенный негативный вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и осложнений [13, 15, 21, 23, 24, 63, 76, 88].

Современная концепция МС сложилась далеко не сразу. Этому предшествовал длительный период исканий, открытий и разочарований. Многие ученые разных стран посвятили свои исследования изучению различных аспектов этой проблемы.

Однако сведений относительно истории хода научной мысли в отношении представлений о МС в литературе весьма мало. Зачастую факты, представленные различными авторами, отрывочны, противоречивы и нередко искажены. Имена многих исследователей, стоявших у истоков знаний о проблеме МС и по крупицам добывавших информацию о предмете исследования, оказались незаслуженно забытыми.

Вместе с тем знание истории вопроса о МС представляет не только несомненный познавательный интерес. Это еще и знак уважения и признательности нашим предшественникам и учителям, тем первооткрывателям, кто заложил основу современных знаний о МС.

Исходя из сказанного, считаю необходимым поделиться с заинтересованными читателями теми сведениями об истории изучения МС, которые удалось найти в доступной литературе в ходе работы по одному из актуальных аспектов лекарственно-индуцированного МС.

Согласно имеющимся в литературе разрозненным сведениям, так или иначе касающимся истории разработки концепции МС [4, 7, 8, 10, 13, 14, 17, 19–21, 23, 24, 29, 31–34, 57], в концентрированном виде дело сводится к следующему.

Художественные изображения и описание различных проявлений МС можно найти уже в античности во всех развитых к тому времени цивилизациях, когда элитарные слои общества жили в изобилии и без особых физических усилий. Так, еще великий Гиппократ, живший конце V – начале IV века до н. э., описал habitus apoplexicus и отмечал, что весьма тучные от природы люди умирают чаще, чем худые [4, 10].

Первое наблюдение совместного наличия ожирения и повышенного «кровяного жира» (речь шла, очевидно, о хиломикронемии) принадлежит Николасу ван Тульпу (1593–1674); и никто иной, как  Дж.Б. Морганьи (1682–1771) обнаружил связь между ожирением, АГ, подагрой, апноэ во сне и атеросклерозом [57].

Теория о МС прошла сложный эволюционный путь на протяжении XX века [14, 23]. Еще в 1920 году J.P. O'Hare [86] изучал толерантность к глюкозе у больных хронической артериальной гипертонией (АГ). Через два года G. Maranon (1922) [77] опубликовал свой труд «О гипертонии и сахарном диабете». В следующем году в том же журнале появилась работа шведского врача E. Kylin (1923) [72], где рассматривался синдром, в котором сочетались АГ, гипергликемия и гиперурикемия. При этом впервые было использовано такое определение, как синдром [57].

В последующие полтора десятка лет проблеме коморбидности АГ и сахарного диабета (СД) были посвящены исследования S. Adams (1929) [35], S.G. Major (1929) [75], H.J. John (1932) [69], H.F. Root и T.P. Sharkey (1936) [94].

В это же время крупный советский клиницист Г.Ф. Ланг обратил внимание на тесную взаимосвязь АГ с ожирением, нарушениями углеводного обмена и подагрой [4, 17, 19, 23, 32].

В 1926 году отечественные ученые А.Л. Мясников и Д.М. Гротель указали на частое сочетание гиперхолестеринемии, гиперурикемии с ожирением и АГ [32].  Несколькими годами позже М.П. Кончаловский под термином «артритический диатез» объединил избыточную массу тела, подагру, склонность к заболеваниям органов кровообращения и к бронхиальной астме [22].

В 1929 году S. Major [75] подтвердил наличие связи между АГ и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), назвав подобное сочетание преддиабетом. В 1930–40-х годах Г.Ф. Ланг отстаивал гипотезу о том, что и АГ, и НТГ обусловлены единым патогенетическим механизмом – дисфункцией гипоталамуса [13].

Понятие о снижении чувствительности тканей к инсулину, то есть инсулинорезистентности (ИР), как причине СД 2-го типа (СД2) и одной из основных его характеристик впервые выдвинули австрийские ученые W. Falta и R. Boller в 1931 году [51]. Эта идея была развита  английским врачом сэром Н. P. Himsworth и его коллегами (1936–1939) [60, 61].

В 1945 году в клинике Г.Ф. Ланга его сотрудники Н.А. Голубеева и Л.А. Павловская при определении толерантности к глюкозе у больных с АГ установили, что лишь у 30% из них были нормальные гликемические кривые, а у 39% выявлялся СД2 [32].

Е.М. Тареев (1948) [30] описывает хабитус гипертоника как «ожирелого гиперстеника», у которого нарушен белковый обмен, а кровь «засорена» продуктами неполного метаболизма – холестерином, уратами и т.д.

Таким образом, более 70 лет назад было практически сформировано представление о МС. Гораздо позже, лишь в 1970-х годах, наличие ИР и компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ) многие исследователи стали рассматривать в качестве ключевого звена в развитии СД2, дислипидемии, ожирения и АГ.

После Второй мировой войны фундаментальные исследования в области проблемы МС принадлежат в основном французским авторам, которые основывались на новаторском направлении, разработанном J. Vague. Этот ученый выделил два типа отложения жира – андроидный (мужской, центральный – ЦО) и гиноидный (женский), обратив внимание на то, что первое чаще сочетается с СД, ишемической болезнью сердца (ИБС), подагрой, и подчеркнув тем самым значение топографии жировой ткани в организме в развитии заболеваний, связанных с ожирением [99].

В 1965 году P. Avogaro и G. Crepaldi [40] выделили сочетание ЦО, гиперлипидемии, СД2 и АГ, повышающее риск развития ИБС, что авторы назвали полиметаболическим синдромом.

Прототип МС был описан в 1966 году J.P. Gamus [44], который называл сочетание у одних и тех же больных СД2, подагры и гиперлипидемии метаболическим трисиндромом (trisyndrome metabolique).

В последующем интерес к рассматриваемой проблеме не ослабевал, и многие клиницисты сообщали о сочетании АГ и тех или иных метаболических расстройств, но единого общепринятого термина для обозначения подобной патологии так и не было принято.

В 1968 году Mehnert H. и Н. Kuhlmann [81] описали взаимосвязь факторов, приводящих к обменным нарушениям при АГ и СД2, и ввели понятие «синдром изобилия».

Наиболее употребительный в настоящее время термин МС впервые появился в 60–70-х в немецкой литературе благодаря работам K. Jahnke с коллегами (1969) [64] и H. Haller (1977) [55]. Комплексный подход к МС, который действуют и поныне, был представлен в 1981 году Чешской рабочей группой и обобщен в публикации, принадлежащей восточногерманским ученым M. Hanefeld и W. Leonhardt [56]. Авторы излагают свое понимание сущности МС как состояния, характеризующегося общностью ЦО, гипер- и дислипопротеинемии, СД2, подагры и АГ и связанного с увеличением заболеваемости атеросклерозом, жировой дистрофией печени и желчнокаменной болезнью, которое возникает при переедании и малоподвижном образе жизни на почве генетической предрасположенности. В этой работе впервые четко определены взаимосвязь и взаимовлияние различных заболеваний, образующих порочный круг (circulus vitiosus), а также отмечена роль генетического фона и воздействия внешних социально-культурных и средовых факторов в патогенезе МС.

Однако предложение ученых из стран Восточной Европы первоначально не нашли признания в ведущих мировых медицинских кругах [13, 17]. Лишь в 1991 году термин МС вновь использовали в своей обзорной статье E. Ferrannini с соавторами [65].

Вместе с тем уже в конце 1980-х годов в целом ряде публикаций появились  результаты независимых друг от друга исследований, в которых отмечалась  тесная взаимосвязь между развитием у пациентов АГ, гиперлипидемии, ИР и ЦО [52, 53, 67, 73]. Кроме того, Т.И. Ушакова (2007) [32] приводит также такие источники, как М. Моdаn с соавторами (1985) и H. Lithell  с соавторами (1988).

Забегая вперед, интересно отметить, что, согласно сведениям из литературы, МС имеет 13 (по другим источникам – семь [16, 17, 23]) синонимов и 24 ученых (по другим данным – 21 [14]) считаются пионерами этой теории [16, 17, 23, 31].

Однако основоположником учения о МС считают американского ученого G.M. Reaven [4, 7, 13, 17, 19, 23, 29, 33, 57]. Его известная Бантингская лекция «Роль инсулинорезистентности в болезни человека», прочитанная в Бантингском институте колледжа Радклифф, США (Bunting Institute of Radcliffe College, USA) и опубликованной в журнале «Diabetes» в 1988 году [89], вошла в историю медицины как «рождение МС» [2, 4–6, 13, 26, 50].

Ученый впервые, на основании собственных наблюдений и обобщения исследований других авторов, выдвинул концепцию МС, в соответствии с которой сочетание НТГ, компенсаторной ГИ, гипертриглицеридемии (ГТГ), снижения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и АГ не случайно, а развивается в результате общего патогенетического механизма – понижения чувствительности тканей к инсулину, то есть ИР [32]. Для обозначения обсуждаемого симптомокомплекса G.M. Reaven предложил термин «синдром X». Он также подчеркнул важность описанных изменений для развития ИБС [7, 29]. Хотя ЦО и не было включено в основной комплекс нарушений, вызываемых ИР, была отмечена тесная взаимосвязь между увеличением массы тела и прогрессированием ИР/ГИ [23].

Дальнейшее изучение МС в плане ключевой патогенетической роли ИР в конце прошлого века наиболее интенсивно проводилось в США [48, 65, 87]. Спустя три года после выступления G.M.Reaven, основываясь на патогенезе МС, S.M. Haffnеr с соавторами (1992) [87] предложили термин «синдром инсулинорезистентности», который, по их мнению, наиболее точно отражает этиологию данного состояния [23] .

В этот же период активно обсуждалась также роль инсулина в генезе атеросклероза и связанных с ним заболеваний [48, 68, 95].

Кроме того, в 1993 году L.M. Resnick [93] опубликовал свою теорию формирования МС, согласно которой АГ, СД2, ЦО, атеросклероз, а также гипертрофия левого желудочка сердца – это важнейшие клинические проявления единого заболевания, названного автором генерализованной сердечно-сосудистой метаболической болезнью. Основным ее этиологическим фактором является мембранный дефект, приводящий к внутриклеточному электролитному дисбалансу, а ИР отводится роль патогенетического механизма реализации данного мембранного дефекта.

Интересно, что с идеей L.M. Resnick перекликается мембранная теория АГ, разработанная Ю.В. Постновым [25]. Правильность его представлений о первичности мембранных нарушений по отношению к ИР подтверждены последующими исследованиями [24].

С другой стороны, благодаря новаторским работам P. Björntorp (1988) [41], J.D. McGarry (1992) [79], M.C. Pouliot с соавторами (1992) [100], G. Boden c коллегами (1994) [80] вскоре стало ясно, что ЦО играет ведущую роли в развитии ИР и патогенезе МС. И уже 1989 году N. Kaplan [70] впервые определил ЦО, наряду с НТГ, ГТГ и АГ, в качестве существенной составляющей МС, назвав это сочетание «смертельный квартет», потому что без соответствующей коррекции прогноз у этих больных неблагоприятен [24, 32].

В последующие годы многочисленные наблюдения и исследования подтвердили: избыточное накопление абдоминальной жировой ткани, то есть ЦО, как правило, сопровождается метаболическими нарушениями и в значительной мере увеличивает риск развития АГ, СД2, атеросклеротических заболеваний [27, 46, 54, 85, 89, 90].

Однако, отражая множество данных о МС, содержащихся в лавине публикаций в англо-американской литературе и преимущественно делающих упор на ИР как основу патогенеза МС, в 1998 году появилось первое официальное рабочее определение этой патологии, выработанное Рабочей Группой по Диабету ВОЗ (WHO Working Group on Diabetes) [37, 47].

Своего рода альтернативой, опирающейся на имеющиеся результаты исследований патогенетической роли ЦО в развитии МС, послужил проект диагностических рабочих критериев, разработанный комитетом экспертов Национальной образовательной программы США по холестерину, посвященной выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина крови у взрослых (National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III – ATPIII) и опубликованный в 2001 году [39, 50].

Все же из-за многочисленных и разнообразных национальных определений МС в 2005 году Международной диабетической федерацией диабета (IDF) были предложены глобально применимые согласованные критерии МС [18, 97].

Более того, с учетом сохраняющихся разногласий, в 2009 году было опубликовано предварительное заключение Международной федерации диабета (IDF), Национального института сердца, легких и крови (NHLBI), Американской кардиологической ассоциации (AHA), Всемирной кардиологической федерации (WHF), Международного общества атеросклероза (IAS) и Международной ассоциации по изучению ожирения (IASO) [58]. Основной целью данного заключения явилась унификация критериев диагностики МС.

Однако проведенный через год анализ экспертов ВОЗ показал, что и последнее определение МС не является окончательным и неоспоримым вариантом концепции. В своем докладе эксперты наметили пути будущих исследований МС в различных направлениях [98].

В разное время, наряду с ранее приведенными, предлагались и другие многочисленные названия разнообразных сочетаний метаболических нарушений, в том числе ЦО, обладающих высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии, например, «гормональный метаболический синдром» (Р. Bjorntorp, 1972 [4] или 1991 [7, 10]), «метаболический сосудистый синдром» (M. Hanefeld, 1981 [4] или 1997 [7, 10]), «смертельный секстет»
(G. Enzi, 1994) [7, 10], «кушингоидная болезнь сальника» (I.J. Bujalska, 1997) [42], «метаболическая петля» (Э.Г. Волкова, 1998) [12], «синдром хорошей жизни» (А. Regenauer) [91], «синдром висцерального жира» (Y. Matsuzawa и соавт., 1999) [78], «дисметаболический синдром X» (Dickey R., 2000) [49].

Но как бы то ни было, термин МС, введенный в медицинскую практику немецкими специалистами, получил официальное мировое признание и в настоящее время является наиболее распространенным [31]. В то же время, как считает Ю.В. Зимин (1998) [9], в отечественной литературе наиболее часто употребляется термин «метаболический синдром Х», хотя, судя по многочисленным публикациям, вряд ли это так.

Следует отметить, что в России И.Н. Бокарев и О.И. Шубина (2009, 2014) [4, 5] используют термин «дисметаболический синдром», предложенный еще в 2003 году экспертами ВОЗ P. Zimmet, J. Shaw и K.G. Alberti [101], и даже склонны рассматривать МС как «дисметаболическую болезнь». За выделение МС в качестве самостоятельной нозологической формы высказывается также М.Н. Мамедов (2004) [17].

Возможно, эти термины наиболее точно отражают суть явления, однако новые словосочетания вряд ли привьются, так как пока не видно никаких широких попыток изменить официально принятую терминологию [13].

По свидетельству M. Hanefeld, F. Schaper и A. Ceriello (2007) [57], исследования в начале этого века сосредоточены, в частности, на трех новых аспектах МС: изучение гормонов адипоцитов при ЦО [36], патогенетическая роль субклинического воспаление [43, 59, 66, 74], участие социо-культурных факторов и депрессии в развитии МС [82]. 

В последнее время наметилась тенденция к расширению понятия МС, объединяя его с проявлениями других многочисленных расстройств и патологических состояний организма [28, 62, 63, 76]. Например, выделяют так называемый синдром Z, объединяющий смертельный квартет и синдром обструктивного апноэ во сне [32, 96].

Кроме того, S. Holt (2002, 2007) [62, 63] «придумал» (как он сам пишет! [63]) понятие «синдром Х, Y, Z», в который, помимо известных проявлений МС, сопровождающихся повышенным риском ССЗ, входят также женские зндокринные и половые расстройства, синдром поликистозных яичников, неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит, гестационный СД, значительные изменения гомеостаза эйкозаноидов, воспалительные заболевания, изменения свертываемости крови, нарушения познавательных функций, болезнь Альцгеймера и некоторые виды рака.

Складывается впечатление, что достаточно перспективным является рассмотрение такого более широкого, чем МС, понятия, как «кардио-метаболический синдром», который объединяет метаболические, почечные, кардиоваскулярные факторы патогенеза и субклинические состояния, включающие ИР, ГИ, эндотелиальную дисфункцию, дислипидемию, АГ, ЦО, оксидативный стресс, субклиническое воспаление, гиперкоагуляцию, нейрогуморальную дисрегуляцию кровообращения, а также микроальбуминурию и гипертрофию левого желудочка сердца [3, 11, 38, 45, 71, 92].

Указазанная «расширенная патология» требует своего дальнейших многоплановых исследований. Однако это, как говорится, «совсем другая история».

Таким образом, за почти вековую историю исследования различных аспектов МС достигнуты огромные успехи. Вместе с тем многие стороны этой патологии остаются не до конца изученными. Главная задача, стоящая перед современными учеными и специалистами-практиками, – разработка на базе  имеющихся основополагающих сведений о МС эффективных методов его терапии и профилактики.

Словом, изучение МС продолжается. Поэтому история вопроса далеко не закончена.