О роли исследований по поиску противоопухолевых средств (обзор)

АННОТАЦИЯ

 Научные исследования по поиску эффективных и безопасных противоопухолевых (ПО) лекарственных препаратов с целью лечения больных с онкологическими заболеваниями являются актуальными [1]. Данное направление предусматривает разработку нового ПО средства для расширения ассортимента лечебных средств, в частности субстанции КДЗ, которая является углеводным производным нитрозометилмочевины (НММ) и относится к классу нитрозоалкилмочевин (НАМ) [2; 26].

В связи с этим нами проводился литературный поиск, научное обоснование значения исследований ПО препаратов [17] в историческом аспекте и до настоящего времени.

Результаты научных исследований свидетельствуют, что в ХХ веке в области онкологии общеизвестна роль российских ученых (Р.Е. Кавецкого, Н.Н. Блохина, И.А. Рапопорта, З.П. Софьиной, Н.М. Эмануэля и др.), которые сыграли огромную роль в развитии химиотерапии (ХТ) опухолей (ХТО) в области изучения опухолевого процесса, разработки новых ПО средств, профилактики, диагностики и лечения [2].

В СССР, в последующем в России были созданы лаборатории экспериментальной ХТ, где проводились первые исследования ПО веществ, на основе которых были разработаны ХТ препараты. Основное направление базировалось на взаимоотношениях между растущей опухолью и возникающими изменениями в организме. В процессе исследований организован скрининг потенциально активных препаратов, касающихся направленного поиска действующих веществ. Также создавались лаборатории лекарственных форм, изучалось большое количество производных НАМ. Использовались методы компьютерного моделирования биохимических механизмов и их комбинаций. Появились новые подходы к лечению опухолей головного мозга, рака молочной железы (РМЖ), рака поджелудочной железы (РПЖ) с лучевой терапией (ЛТ) и др. Проводились первичные скрининговые исследования химических и природных веществ, доклиническое изучение токсичности гормональных средств. При проведении скрининга использовалась компьютерная система PASS Научно-исследовательского Института (НИИ) биомолекулярной химии Российской академии медицинских наук (РАМН), которая позволяла прогнозировать комплекс эффектов ПО действия препаратов, в том числе и производных НАМ, на определенную опухоль. Были внедрены в онкологическую практику производные НАМ – препараты I ряда (нитрозометилмочевина (НММ) и др.), которые обладают разными механизмами действия, широтой спектра и высокой ПОА [9].

ABSTRACT

Scientific research on searching effective and safe anticancer (AC) drugs to treat patients with oncology diseases is relevant [1]. This direction includes the development of new AC means to expand the assortment of therapeutic agents, in particular CDV substance, which is a carbohydrate derivative of nitrosomethylurea (NMU) and belongs to a class of nitrozoalkilmochevin (NAM) [2; 26].

In this connection, we conduct a literature search, scientific justification of the value of research on AC drugs [17] in a historical aspect to the present time.

Scientific research results show that in XX century in the field of oncology the role of Russian scientists (R.E. Kavetsky, N.N. Blokhin, I.A. Rapoport, Z.P. Sofina, N.M. Emanuel, etc.) is well-known who played a huge role in the development of chemotherapy (CT) of tumor (CTT) in the study of tumor process, the development of new AC means, prevention, diagnosis and treatment [2].

In the USSR, later in Russia laboratories of experimental chemotherapy were found, where the first studies of AC agents were conducted based on which CT drugs were developed. The main direction was based on the relationship between the growing tumor and changes occurring in the body. In the process of research screening of potentially active drugs was organized related to directed search of active substances. Also, laboratories of dosage forms were also created; a large number of NAM derivatives was studied. We used computer modeling techniques of biochemical mechanisms and their combinations. There were new approaches to the treatment of brain tumors, breast cancer (BC), pancreatic cancer (PC) with radiotherapy (RT), and others. Primary screening research of chemical and natural substances and preclinical toxicity studies of hormonal agents were conducted. During the screening computer system PASS of Scientific Research Institute (SRI) of Biomolecular Chemistry of the Russian Academy of Medical Sciences (RAMS) was used, which allowed to predict the complex effect of AC drugs including NAM derivatives to a certain tumor. NAM derivatives - I order drugs (nitrosomethylurea (NMU), etc.) were introduced into oncological practice, which had different mechanisms of action, spectrum breadth and high ACA [9].

Введение. Научные исследования по поиску эффективных и безопасных противоопухолевых (ПО) лекарственных препаратов с целью лечения больных с онкологическими заболеваниями являются актуальными [1].

 Цель. Исследования вносят большой вклад в конкретную область медицины и предусматривают разработку новых ПО препаратов для расширения ассортимента средств в медицинской практике. Нами сделана попытка создания более нового эффективного ПО средства КДЗ, который является углеводным производным НММ.

 Методика исследования. Нами проведен литературный поиск и научное обоснование роли исследований в создании ПО препаратов в историческом аспекте и до настоящего времени.

 Результаты исследования. На основании результатов поисковых исследований в данной области стало известно, что изучение химиотерапевтических (ХТ) средств началось в 1945 г., когда появились алкилирующие средства, и после этого началось быстрое продвижение в раскрытии патологии опухолей [2; 24]. В конце 1950 г. проводились исследования ПО соединений на основе свободнорадикальных процессов. С целью выявления более эффективных средств были предложены простые методы, критерии количественного скрининга, одним из которых являлся коэффициент торможения роста опухоли (ТРО). Исследования показали, что алкилирующие соединения по активности, превосходят значения известных к этому времени ПО средств [18; 26].

Основное направление в изыскании ПО средств базировалось во взаимоотношениях между растущей опухолью и возникающими изменениями в организме [9]. Большое значение имело изучение фармакокинетики препаратов. Использовались кинетические методы, которые дают количественные характеристики противоопухолевой активности (ПОА), оцениваются эффекты торможения, регрессий, ремиссий и рецидивирования опухолей.

Известно, что злокачественный фенотип клетки является результатом разных механизмов, протекающих в организме [16]. По количеству чувствительности клетки опухоли могут быть нечувствительными к используемому ПО агенту. Множественная лекарственная устойчивость клеток развивается экспрессией мембранного гликопротеина Р, отвечающего за выход средств из клеток и др. [19], так как опухолевые клетки вызывают экспрессию рецепторов мембраны и, отрываясь, способны к ферментативному разрушению [3; 20]. ПО средства работают на макромолекулярном уровне и не обладают избирательным действием на опухолевые клетки, которые имеют специфический и неспецифический клеточный цикл [17]. Эффективность препаратов также зависит от фазы клеточного цикла клеток. Токсичность средств выражается в S фазе клеточного цикла. А развитие опухоли выражается увеличением массы в соответствии с функцией Гомпертциана.

Для развития научных исследований по поиску эффективных и безопасных ПО лекарственных препаратов с целью лечения больных с онкологическими заболеваниями в 1952 г. в России были созданы лаборатории опытной ХТ [22]. С 1960 г. организован скрининг потенциально активных ПО веществ, касающихся направленного поиска действующих веществ. Тогда клиническая онкология располагала ПО препаратами, излечивающими примерно 50 % больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО), таких как метастазирующая хорионэпителиома, лимфома Беркитта, некоторые формы острого лейкоза (ОЛ) и др. [6; 24].

В 1968 г. создана лаборатория лекарственных форм, в 1970 получено разрешение на медицинское применение. Разработана методология, общие подходы к стандартизации по контролю качества ПО средств, относящихся к НАМ, хлорэтиламинам и др. [26]. В 1970-е гг. ХТ стала самостоятельным и перспективным направлением в онкологии. Во многих странах иследовались методы синтеза, изучение физико-химических и ПО свойств соединений разных групп [12].

Научные исследования свидетельствуют, что, несмотря на усиление борьбы с онкологическими заболеваниями, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 1970 г. в мире ежегодно от раковых заболеваний умирало 7–8 млн человек, и появлялись свежие случаи опухолевых болезней [15]. В связи с этим в мире продолжалась борьба с этим недугом.

В ХХ в. в России в области онкологии общеизвестна роль российских ученых (Р.Е. Кавецкого, Н.Н. Блохина, И.А. Рапопорта, З.П. Софьиной, Н.М. Эмануэля и др.), которые сыграли огромную роль в развитии химиотерапии (ХТ) опухолей (ХТО) в области изучения опухолевого процесса, разработки новых ПО средств, профилактики, диагностики и лечения [2].

В 1971 г. создана лаборатория биохимической фармакологии, которая изучала специфическую ПОА [10]. В 1972–86 гг. проф. З.П. Софьина внесла большой вклад в становление экспериментальной ХТ. Для клинического испытания было передано более десяти ПО препаратов [11]. В 1973 г. в Секторе кинетики химических и биологических процессов Института химической физики (ИХФ) АН СССР продолжались экспериментальные и клинические исследования ХТО антиоксидантов, которые показали высокую ПОА, и выявлены группы малотоксичных ингибиторов [25].

В 1974 г. организован НИИ экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР. Открылись лаборатории по исследованию ПО средств и разработке лекарственных форм, которыми руководили канд. фарм. наук П.В. Лопатин и Н.А. Оборотова. Суть методологии заключалась в системном, комплексном подходе к созданию готовых лекарств, отобранных в эксперименте. В лаборатории разработки лекарственных средств и связанных с ней подразделениях НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Государственного управления российского онкологического центра (ГУ РОНЦ) им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось изучение синтеза, выделение биологически активных веществ (БАВ), химико-фармацевтические анализы. Основной задачей исследовательской группы был первичный скрининг химических и природных веществ на культурах опухолевых клеток человека in vitro, c целью определения потенциальной ПОА и лекарственной устойчивости. Осуществлялось углубленное изучение ПОА и токсичности разработанных форм, химико-фармацевтической стандартизации и масштабировалась технология производства [4]. С 1974 по 1987 гг. создавались лаборатории фармакологии и токсикологии по изучению групп лекарств, возглавляемые проф. М.Ф. Меркуловым и доктором биол. наук. Л.М. Михайловой. Были разработаны «Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых веществ». Более 100 препаратам проведено доклиническое изучение токсичности [17].

В 1980 г. акад. Н.М. Эмануэль предложил новую классификацию ПО препаратов, основанную на химической реакционной способности. К I группе относились средства, принимающие участие в биохимических метаболических процессах функционально активных опухолевых клеток. Ко II группе – агенты, осуществляющие биохимическое взаимодействие с молекулами клеток [24].

Прогресс в ХТ опухолевых заболеваний определялся разработкой оригинальных ПО препаратов. С 1990 г. исследования по созданию препаратов интенсифицировались и были связаны с развитием молекулярной биологии, открывшей перспективу создания принципиально новых ПО средств [7; 12].

С целью внедрения в онкологическую практику изучаются на ПОА синтетические и природные средства. Десятки из них передаются для клинических испытаний, и только часть находит практическое применение. Например, не все локализации и формы ЗНО одинаково чувствительны к ПО препаратам. Хорионэпителиома матки излечивается методом ХТ, а рак шейки матки (РШМ) и плоскоклеточный рак легкого (РЛ) устойчивы к ПО средствам [5; 21].

В XX–XXI вв. создавались лаборатории экспериментальной ХТ синтетических ПО препаратов, комбинированной ХТО и по изучению гормональных средств. Разрабатывались «Методические рекомендации по доклиническому изучению специфической ПОА фармакологических веществ», проводились исследования по контролю качества средств, находящихся на I, II и III фазах клинических испытаний, на пирогенность аптечных инфузионных растворов [10; 14].

В компьютерной базе данных ГУ РОНЦ РАМН содержались сведения о более 11500 потенциальных ПО средств, изученных с 1953 г. в Отделе экспериментальной ХТО. Это дало возможность комбинирования критериев поиска ПО средств по номенклатурным, физико-химическим характеристикам и биологической активности. Информационные технологии Банковых данных соответствовали уровню мировых исследований. Использование системы PASS НИИ биомолекулярной химии РАМН позволяло прогнозировать комплекс эффектов ПО действия на определенную опухоль [8; 13; 23].

Заключение. Таким образом, в области ХТО проводились научные исследования с целью разработки более новых эффективных и безопасных лекарственных препаратов. В СССР, в последующем в России были созданы лаборатории опытной ХТ, где проводились первые исследования средств, на основе которых были разработаны ХТ препараты. Основное направление базировалось на взаимоотношениях между растущей опухолью и возникающими изменениями в организме. В процессе исследований организован скрининг потенциально активных препаратов, касающихся направленного поиска действующих веществ. Созданы лаборатории лекарственных форм, и изучено большое количество производных НАМ. Использовались методы компьютерного моделирования биохимических механизмов и их комбинаций. Появились новые подходы в лечении опухолей головного мозга, рака молочной железы (РМЖ), рака поджелудочной железы (РПЖ) с ЛТ и др. Проводились первичные скрининговые исследования химических и природных веществ и доклиническое изучение токсичности гормональных средств. При проведении скрининга использовалась система PASS НИИ биомолекулярной химии РАМН, которая позволяла прогнозировать комплекс эффектов ПО действия препаратов на определенную опухоль.