Аспекты безопасного применения статинов: межлекарственное взаимодействие, фармакогенетические вопросы

Safety aspects of using of statins: drug interaction, pharmacogenetic questions

Хохлов А.А. Сычев Д.А. Сироткина А.М.

10.02.2016 2434

№ 1-2 (24)

42. Фармакология, клиническая фармакология

Цитировать:

Хохлов А.А., Сычев Д.А., Сироткина А.М. Аспекты безопасного применения статинов: межлекарственное взаимодействие, фармакогенетические вопросы // Universum: медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2016. № 1-2 (24). URL: https://7universum.com/ru/med/archive/item/2950 (дата обращения: 05.12.2025).

Прочитать статью:

Keywords: statins, drug interaction, pharmacogenetic, SLCO1B1

АННОТАЦИЯ

У многих пациентов применение статинов, даже с высоким комплаенсом, не дает желаемого результата или вызывает развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Данную ситуацию можно объяснить особенностями фармакокинетики статинов. В большинстве случаев фармакокинетические взаимодействия отмечаются на уровне изофермента цитохрома Р450 или транспортных систем (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов [SLCO1B1] и др.) по механизмам их ингибирования и реже индукции. Цель исследования: проанализировать структуру межлекарственных взаимодействий с участием статинов, оценить распространенность полиморфизма гена SLCO1B1 у пациентов в Ярославской популяции, принимающих статины. Результаты: в результате анализа листков назначений первой группы пациентов было выявлено 160 опасных взаимодействия у 101 (50,5 %) пациента, из них 43 (26,9 %) опасных взаимодействия со статинами у 39 (19,5 %) пациентов. Значимых межлекарственных взаимодействий было выявлено 925 у 193 (96,5 %) пациентов, из них с участием статинов 70 (7,6 %) у 63 (31 %) пациентов. У 173 (86,5 %) пациентов были выявлены 360 малозначимых взаимодействий, из них 18 (5 %) с участием статинов были зафиксированы у 19 (9,5 %) пациентов. В общей сложности 1285 межлекарственных взаимодействий, из них 132 (10,3 %) с участием статинов. В результате генетического тестирования полиморфизм гена SLCO1B1 представлен следующим образом: ТТ 64,2 %, ТС 33,3 %, СС 2,5 %. Заключение: полученные данные свидетельствуют о частом назначении потенциально опасных комбинаций ЛС при назначении статинов (19,5 % проанализированных пациентов). Генетическое тестирование выявило у 35,8 % обследованных пациентов наличие С-аллели, что свидетельствует о повышенном риске развития НЛР при применении статинов в высоких дозах.

ABSTRACT

In many patients, using of statins, even with high compliance, does not give the desired result or causes development of the adverse event (AE). This situation can be explained by features of the pharmacokinetics of statin. In most cases, pharmacokinetic interactions are observed at the level of cytochrome P450 isoenzyme or at the level of transport systems (P-glycoprotein transporters of organic anions [SLCO1B1] and etc.) based on mechanisms of inhibition and sometimes induction. The purpose: to analyze the structure of drug interactions with statins, to assess a prevalence of polymorphism of SLCO1B1 gene in patients from Yaroslavl region, who takes statins. Results: As a result of the analysis 160 dangerous interactions were revealed in 101 patients (50,5 %), from them 43 dangerous interactions (26,9 %) with statins in 39 patients (19,5 %). It was revealed 925 significant drug interactions in 193 patients (96,5 %), from them there were 70 interactions (7,6 %) with the participation of statins in 63 patients (31 %). In 173 patients (86,5 %) 360 little significant interactions were revealed, from them 18 (5 %) were observed with the participation of statins in 19 (9,5 %) patients. It total, 1285 drug interactions were identified, 132 (10,3 %) of them were with the participation of statins. As a result of genetic testing, polymorphism of a SLCO1B1 gene can be presented as follows: ТТ 64,2 %, ТС 33,3%, СС 2,5 %. Conclusion: The received information indicates frequent prescription of potentially dangerous combinations of drugs with statins (19,5 % of analyzed patients). Genetic testing revealed the existence of the C-allele at 35,8 % of the examined patients that indicates an increased risk of AEs in case of application of statins in high doses.

Список литературы:

1. Баво М., Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г. Клинико-экономический анализ ведения больных с хронической обструктивной болезнью легких // Фарматека. – 2009. – № 19. – С. 64–68.

2. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению. – М., 2009.
3. Лилеева Е.Г., Хохлов А.Л. Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактики гипертонических кризов на догоспитальном этапе // Качественная клиническая практика. – 2006. – № 1. – С. 46–50.
4. Лисенкова Л.А., Хохлов А.Л. Опыт работы клинического фармаколога в Ярославле // Проблемы стандартизации в здравоохранении. –2004. – № 11. – С. 18–21.
5. Онлайн-чекер межлекарственного взаимодействия / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.drugs.com/drug_interactions.html (дата обращения: 10.09.2015).
6. Отделёнов В.А., Новакова А.И., Карасев А.В. и др. Оценка частоты потенциально значимых межлекарственных взаимодействий̆ у больных с полипрагмазией в многопрофильном стационаре // Клиническая фармакология и терапия. – 2012. – № 21 (5). – С. 81–85.
7. Пугач И.М. Анализ потребления статинов в России в 2010–2011 году // Качественная клиническая практика. – 2012– № 2. – С. 56–62.
8. Рекомендации FDA / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm (дата обращения:10.09.2015).
9. Стародубов В.И., Каграманян И.Н., Хохлов А.Л. и др. Оценка медицинских технологий. Международный опыт / под ред. акад. РАМН В.И. Стародубова и канд. экон. наук И.Н. Каграманяна. – М., 2012.
10. Таблица субстратов, ингибиторов и индукторов цитохрома Р450 Университета Индианы, США / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/ (дата обращения: 05.09.2015).
11. Хохлов А.Л., Жилина А.Н., Буйдина Т.А. Взаимосвязь показателей качества жизни и особенностей психологического статуса с клиническими проявлениями метаболического синдрома // Качественная клиническая практика. – 2006. – № 2. – С. 19–23.
12. Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С. и др. Культура безопасности лекарственной терапии. – Ярославль, 2011.
13. Шалаев C.В., Сафиуллина З.М. Статины: сравнительная характеристика препаратов, контроль и цели лечения // Фарматека. – 2009. – № 4. – С. 36–39.
14. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Обратимость ремоделирования сердца и сосудов у пожилых пациентов на фоне гипотензивной терапии // Клиническая геронтология. – 2008. – Т. 14, № 3. – С. 17–21.
15. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Сравнительная оценка органопротективных свойств фозиноприла, амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертонией // Consilium Medicum. – 2008. – Т. 10, № 11. – С. 30–35.
16. Emoto C., Murayama N., Rostami-Hodjegan A. et al. Methodologies for investigating drug metabolism at the early drug discovery stage: prediction of hepatic drug clearance and P450 contribution // Curr. Drug. Metab. – 2010. – № 11. – Р. 678–685.
17. FDA Consumer Health Information / U.S. Food and Drug Administration FEBRUARY 2012.
18. Finks S.W., Campbell J.D. Avoiding patient morbidity: Updated statin drug interactions and risks for patient harm // Nurse Pract. – 2014. – № 39(11). – Р. 45– 51.
19. Gosho M., Tanahashi M., Hounslow N. et al. Pitavastatin therapy in polymedicated patients is associated with a low risk of drug-drug interactions: analysis of real-world and phase 3 clinical trial data // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. –2015. – № 53(8). – Р. 635–646.
20. Levy R., Pillai L., Burnett B. et al. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with asteoarthrits of the knee – a subset analysis // Advances in Therapy. – 2010. – Vol. 27, № 12. – Р. 953–962.
21. Pasternak R.C., Smith S.C. Jr, Bairey-Merz C.N., et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins // Circulation. – 2002. – № 106. – Р. 1024–1028.
22. Tirona R.G., Leake B.F., Merino G. et al. Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European and African-Americans // The Journal of Biological Chemistry. – 2001. – № 276 (38). – Р. 35669–35675.
23. US Food and Drug Administration Amendments Act (FDAAA) of 2007.

References:

1. Bavo M., Khokhlov A.L., Lileeva E.G. Clinical and economic analysis of the management of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Farmateka [Farmateka]. 2009, no. 19, pp. 64–68. (In Russian).

2. Kukes V.G., Sychev D.A. Guidelines for pharmaceutical companies to study the biotransformation and transporters of new drugs: study design, data analysis and information entry instructions. Moscow, 2009. (In Russian).
3. Lileeva E.G., Hohlov A.L. Pharmacoepidemiological study the treatment and prevention of hypertensive crises in the prehospital phase. Kachestvennaia klinicheskaia praktika [Good clinical practice]. 2006, no. 1. pp. 46–50. (In Russian).
4. Lisenkova L.A., Khokhlov A.L. Experience a clinical pharmacologist in Yaroslavl. Problemy standartizatsii v zdravookhranenii [Problems of standardization in healthcare]. 2004, no. 11. pp. 18–21. (In Russian).
5. Online drug interactions checker. Available at: http://www.drugs.com/drug_interactions.html (Accessed: 10 September 2015).
6. Otdeljonov V.A., Novakova A.I., Karasev A.V., Jashina L.P., Pajushhik S.A., Sychev D.A., Klejmjonova E.B., Nazarenk G.I. Evaluation of the frequency of potentially significant drug interactions in patientswith polypharmacy in a multidisciplinary hospital. Klinicheskaia farmakologiia i terapiia [Clinical Pharmacology and Therapy]. 2012, no. 21 (5), pp. 81–85. (In Russian).
7. Pugach I.M. Analysis of the use of statins in Russia in 2010-2011. Kachestvennaia Klinicheskaia Praktika [Good Clinical Practice]. 2012, no. 2. pp. 56–62. (In Russian).
8. FDA recommendations. Available at: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm (Accessed: 10 September 2015)
9. Starodubov V.I., Kagramanjan I.N., Khokhlov A.L., Loshakov L.A., Borisenko O.V., Korobov N.V., Javorskij A.N. Health Technology Assessment. International experience. Moscow, 2012. (In Russian).
10. Table substrates, inhibitors and inducers of cytochrome P450 Indiana University, USA. Available at: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/ (Accessed: 05 September 2015).
11. Khokhlov A.L., Zhilina A.N., Bujdina T.A. The relationship of quality of life and psychological status features with clinical manifestations of the metabolic syndrome. Kachestvennaia klinicheskaia praktika [Good clinical practice]. 2006, no. 2. pp. 19–23. (In Russian).
12. Khokhlov A.L., Javorskij A.N., Ignat'ev V.S., Sinicina O.A., Stepanov I.O., Voronina E.A., Mel'nikova Ju.E. Safety culture of drug therapy. Yaroslavl, 2011. (In Russian).
13. Shalaev C.V., Safiullina Z.M. Statins: Comparative characteristics of drugs control and treatment goals. Farmateki [Pharmatex]. 2009, no. 4. pp. 36–39. (In Russian).
14. Shunikova M.I., Hohlov A.L., Sosnin A.Ju. The reversibility of cardiac and vascular remodeling in elderly patients on a background of antihypertensive terapii. Klinicheskaia gerontologiia [Clinical gerontology]. 2008, Vol. 14, no. 3. pp. 17–21. (In Russian).
15. Shunikova M.I., Khokhlov A.L., Sosnin A.Ju. Comparative evaluation of the properties of organo fosinopril, amlodipine and metoprolol in hypertensive patients. Consilium Medicum [Consilium Medicum]. 2008, Vol. 10, no. 11. pp. 30–35. (In Russian).
16. Emoto C., Murayama N., Rostami-Hodjegan A. et al. Methodologies for investigating drug metabolism at the early drug discovery stage: prediction of hepatic drug clearance and P450 contribution. Curr Drug Metab. 2010, no. 11. P. 678–685.
17. FDA Consumer Health Information. U.S. Food and Drug Administration. FEBRUARY 2012.
18. Finks S.W., Campbell J.D. Avoiding patient morbidity: Updated statin drug interactions and risks for patient harm. Nurse Pract. 2014, no. 39(11). P. 45–51.
19. Gosho M., Tanahashi M., Hounslow N., Teramoto T. Pitavastatin therapy in polymedicated patients is associated with a low risk of drug-drug interactions: analysis of real-world and phase 3 clinical trial data. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015, no. 53(8). P. 635–646.
20. Levy R., Pillai L., Burnett B., Khokhlov A., Kopenkin S., Bart B., Ermolova T., Mazurov V., Kantemirova R., Bell M., Caldron P. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with asteoarthrits of the knee – a subset analysis. Advances in Therapy. 2010. Vol. 27, no. 12. P. 953–962.
21. Pasternak R.C., Smith S.C. Jr., Bairey-Merz C.N., et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation. 2002, no. 106. P. 1024–1028.
22. Tirona R.G., Leake B.F., Merino G., Kim R.B. Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European and African-Americans. The Journal of Biological Chemistry. 2001, no. 276 (38). P. 35669–35675.
23. US Food and Drug Administration Amendments Act (FDAAA) of 2007.

Информация об авторах

Хохлов Александр Александрович

аспирант кафедры клинической фармакологии с курсом ИПДО Ярославского государственного медицинского университета, 150000, Россия, Ярославль, улица Революционная, дом 5

Khokhlov Aleksandr

Postgraduate student of clinical pharmacology department, Yaroslavl state medical university, 150000, Russia, Yaroslavl, Revolutsionnaya street, 5

Сычев Дмитрий Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор, проректор по развитию и инновациям, заведующий кафедрой клинической фармакологии, Российская медицинская академия последипломного образования, 123995, Россия, Москва, улица Баррикадная, дом 2/1

Sychev Dmitri

Doctor of Medical Sciences, professor, vice-rector of development and innovation, Head of the department of clinical pharmacology, Russian medical academy of postgraduate education, 123995, Russia, Moscow, Barrikadnaya street, 2/1

Сироткина Альфия Михайловна

Sirotkina Alfiya

Postgraduate student of clinical pharmacology department, Yaroslavl state medical university, 150000, Russia, Yaroslavl, Revolutsionnaya street, 5