СОВРЕМЕННЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: НОВЫЕ КЛАССЫ И КОМБИНАЦИИ

УДК  615.03

АННОТАЦИЯ

Цель – проанализировать новые антигипертензивные средства: антагонисты эндотелиновых рецепторов, ингибиторы альдостеронсинтазы и низкодозные тройные фиксированные комбинации. Методы – обзор РКИ III фазы и мета-анализов за 2022–2025 гг. Результаты – аппроциентан достоверно снижает АД при резистентной гипертензии, но требует контроля отёков и печени. Баксдростат и лорундростат уменьшают синтез альдостерона без подавления кортизола, однако повышают риск гиперкалиемии. Тройная комбинация телмисартана, амлодипина и индапамида (GMRx2) позволяет достичь контроля АД у 60–88% пациентов. Вывод – новые классы расширяют терапевтические возможности, но требуют индивидуального подхода к рискам.

ABSTRACT

Objective – to review novel antihypertensive drugs: endothelin receptor antagonists, aldosterone synthase inhibitors, and low-dose triple fixed-dose combinations. Methods – phase III RCTs and meta-analyses (2022–2025) were analyzed. Results – aprocitentan significantly lowers BP in resistant hypertension but requires monitoring of edema and liver function. Baxdrostat and lorundrostat reduce aldosterone without suppressing cortisol but increase the risk of hyperkalemia. The triple combination of telmisartan, amlodipine, and indapamide (GMRx2) achieves BP control in 60–88% of patients. Conclusion – new classes expand therapeutic options but require individualized risk assessment.

Ключевые слова: резистентная гипертензия, антагонисты эндотелиновых рецепторов, ингибиторы альдостеронсинтазы, тройная фиксированная комбинация, аппроциентан, баксдростат, контроль артериального давления

Keywords: resistant hypertension, endothelin receptor antagonists, aldosterone synthase inhibitors, triple fixed-dose combination, aprocitentan, baxdrostat, blood pressure control

Введение. Артериальная гипертензия по-прежнему остаётся главной причиной сердечно-сосудистых катастроф. Мы привыкли к классическим группам гипотензивных препаратов - ингибиторам АПФ, сартанам, блокаторам кальциевых каналов и диуретикам, и всё же значительная часть пациентов не достигает целевого уровня давления. Особенно тяжело приходится с резистентной гипертензией, когда применение препаратов бывает неэффективно в плане снижения АД [1]. Долгое время терапия таких пациентов казалась почти тупиковой.

Но за последние несколько лет ситуация изменилась. Появились лекарства, которые действуют на механизмы, о которых раньше говорили в основном в учебниках патофизиологии. Речь идёт об эндотелиновой системе и об альдостероне – не только как о регуляторе объёма, но и как о факторе фиброза и воспаления. Кроме того, возникла интересная идея: взять три известных препарата в низких дозах и собрать в одной таблетке? Данный подход показал высокую эффективность в клинических исследованиях.

Цель исследования: проанализировать эффективность и безопасность трех новых препаратов для лечения артериальной гипертензии: антагонистов эндотелиновых рецепторов (аппроциентан), ингибиторов альдостеронсинтазы (баксдростат и лорундростат) и низкодозной тройной комбинация GMRx2.

Материалы и методы. Произведен поиск публикаций по заданной тематике в электронной базе знаний PubMed за период с 2020 по 2025 год с использованием ключевых слов: «aprocitentan», «baxdrostat», «lorundrostat», «GMRx2», «resistant hypertension», «aldosterone synthase inhibitors». Отбирали только РКИ III фазы, мета-анализы и крупные когортные исследования с периодом наблюдения не менее 4 недель. Из 47 найденных публикаций в финальный анализ попали 14 РКИ и 3 мета-анализа, максимально соответствовавших критериям.

Результаты и обсуждение. Эндотелин-1 (ET-1) синтезируется преимущественно в эндотелиальных клетках и является одним из наиболее мощных эндогенных вазоконстрикторов [2]. Его действие опосредовано двумя типами рецепторов – ETA и ETB [13]. Активация ETA-рецепторов, локализованных на гладкомышечных клетках сосудов, вызывает повышение внутриклеточного кальция, сокращение миоцитов, пролиферацию интимы и гипертрофию медии [13]. ETB-рецепторы выполняют двойную функцию: эндотелиальные ETB-рецепторы стимулируют синтез оксида азота и простациклина, обеспечивая вазодилатацию, тогда как гладкомышечные ETB-рецепторы усиливают вазоконстрикцию и участвуют в клиренсе ET-1 [2, 13]. При резистентной гипертензии наблюдается дисбаланс эндотелиновой системы с преобладанием ETA-опосредованных эффектов [3].

Аппроциентан – активный метаболит мацитентана – представляет собой пероральный двойной антагонист ETA- и ETB-рецепторов с ингибирующей активностью в отношении ETA-рецепторов, примерно в 16 раз превышающей таковую для ETB (соотношение IC50 ETA/ETB ≈ 1:16) [2, 13]. В доклинических исследованиях показано, что аппроциентан не нарушает транспорт жёлчных солей, что отличает его от бозентана и снижает риск холестатического поражения печени [2, 4].

Клиническая эффективность аппроциентана подтверждена в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PRECISION [2]. В исследование включили 730 пациентов с резистентной гипертензией (систолическое АД ≥140 мм рт.ст. на фоне трёх и более антигипертензивных препаратов, включая диуретик) [2, 3]. Дизайн предусматривал 4-недельную двойную слепую фазу с рандомизацией на аппроциентан 12,5 мг, 25 мг или плацебо (добавленных к стандартизированной тройной терапии амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом), затем 32-недельную однократно слепую фазу с приёмом аппроциентана 25 мг и 12-недельную фазу рандомизированного отмывания [2, 3]. По итогам 4 недель снижение систолического АД составило в группе аппроциентана 12,5 мг –15,3±0,9 мм рт.ст., в группе 25 мг –15,2±0,9 мм рт.ст., в группе плацебо –11,5±0,9 мм рт.ст. [2]. Скорректированная разница с плацебо для дозы 12,5 мг составила –3,8 мм рт.ст. (97,5% ДИ от –6,8 до –0,8; p=0,0042), для дозы 25 мг – –3,7 мм рт.ст. (97,5% ДИ от –6,7 до –0,8; p=0,0046) [2, 3]. В фазе отмывания после 4 недель приёма плацебо систолическое АД существенно повысилось по сравнению с группой, продолжавшей получать аппроциентан 25 мг (разница 5,8 мм рт.ст., 95% ДИ от 3,7 до 7,9; p<0,0001) [2].

Анализ безопасности выявил наиболее частые нежелательные явления: периферические отёки и задержку жидкости (9,1% и 18% для доз 12,5 и 25 мг соответственно против 2% в группе плацебо) [2, 4]. Отмечено также снижение гемоглобина в среднем на 0,8 г/дл (3,7% пациентов) [4]. В единичных случаях зарегистрированы повышение аминотрансфераз и гипотензивные реакции [2, 4]. В связи с риском гепатотоксичности (класс-эффект антагонистов эндотелиновых рецепторов) и доказанной тератогенностью в доклинических исследованиях аппроциентан противопоказан при беременности и при исходно повышенных трансаминазах (>3×ВГН) [4]. Рекомендован мониторинг АЛТ, АСТ и билирубина перед началом терапии и периодически в процессе лечения [4].

Фармакокинетические характеристики аппроциентана (период полувыведения около 44 ч, отсутствие метаболизма через CYP450, низкий потенциал лекарственных взаимодействий) делают его удобным для добавления к многокомпонентной терапии [2, 13]. Препарат одобрен FDA (март 2024 г.) и EMA (июнь 2024 г.) для лечения резистентной артериальной гипертензии у взрослых в комбинации с другими антигипертензивными средствами [4].

Перспективной группой препаратов для снижения АД также являются ингибиторы альдостеронсинтазы и такие препараты как баксдростат и лорундростат.

Известно, что альдостерон синтезируется в клубочковой зоне коры надпочечников ферментом альдостеронсинтазой (CYP11B2) [5, 12]. Гомологичный фермент 11β-гидроксилаза (CYP11B1) катализирует превращение 11-дезоксикортизола в кортизол [12]. Степень гомологии аминокислотных последовательностей CYP11B2 и CYP11B1 превышает 93%, что долгое время затрудняло создание селективных ингибиторов альдостеронсинтазы без подавления синтеза кортизола [5, 12]. Баксдростат – низкомолекулярное соединение, селективно ингибирующее CYP11B2 с ингибирующей константой Ki = 1,27 нмоль/л, что в 374 раза превышает его сродство к CYP11B1 (Ki = 475 нмоль/л) [5]. Такая селективность обеспечивает подавление продукции альдостерона без влияния на базальную и стимулированную АКТГ секрецию кортизола [5, 6]. В фазе I у здоровых добровольцев баксдростат в дозах от 0,25 до 2 мг вызывал дозозависимое снижение плазменного альдостерона (до 70–80% от исходного) без изменений уровня кортизола [6].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BrigHTN (фаза II) 275 пациентов с резистентной гипертензией получали баксдростат 0,5 мг, 1 мг, 2 мг или плацебо в течение 12 недель на фоне стабильной трёхкомпонентной терапии (включая диуретик) [5]. Снижение систолического АД в группе 2 мг составило –20,3 мм рт.ст., в группе 1 мг –17,5 мм рт.ст., в группе 0,5 мг –12,1 мм рт.ст., в группе плацебо –9,4 мм рт.ст. (p<0,001 для доз 1 и 2 мг по сравнению с плацебо) [5]. Диастолическое АД также снизилось на 14,3 и 11,8 мм рт.ст. соответственно [5].

В последующем исследовании фазы III BaxHTN участвовали 794 пациента с неконтролируемой или резистентной гипертензией (систолическое АД от 140 до 170 мм рт.ст. на фоне 2 или 3 препаратов) [6]. Баксдростат 1 мг и 2 мг или плацебо добавляли к фоновой терапии. Через 12 недель снижение систолического АД в группе баксдростата 1 мг составило –14,5 мм рт.ст. (95% ДИ от –16,5 до –12,5), в группе 2 мг –15,7 мм рт.ст. (95% ДИ от –17,6 до –13,7), тогда как в группе плацебо лишь –5,8 мм рт.ст. (95% ДИ от –7,9 до –3,8). Скорректированные различия с плацебо достигли –8,7 и –9,8 мм рт.ст. (p<0,0001 для обеих доз) [6]. Доля пациентов, достигших целевого АД (<130/80 мм рт.ст.), составила около 40% в группах баксдростата против 18,7% в контроле [6].

Основной нежелательной реакцией, ожидаемой для ингибиторов синтеза альдостерона, является гиперкалиемия. В исследовании BaxHTN частота повышения калия >5,0 ммоль/л зафиксирована у 23,8% и 35,9% пациентов на дозах 1 и 2 мг соответственно против 11,3% в группе плацебо. Уровень калия >6,0 ммоль/л наблюдался у 2,3% и 3,0% пациентов в активных группах (в плацебо – 0,4%). Клинически значимой гиперкалиемии, потребовавшей отмены препарата, было немного (менее 1%) [6]. Также отмечена гипонатриемия (снижение натрия <135 ммоль/л) у 19,1% и 22,8% против 7,0% в контроле, преимущественно без клинических проявлений [6].

Лорундростат – другой представитель класса селективных ингибиторов CYP11B2 [7, 12]. В исследованиях in vitro лорундростат демонстрирует 374-кратную селективность к CYP11B2 по сравнению с CYP11B1 (Ki = 1,27 нмоль/л против 475 нмоль/л) [12]. Фармакокинетические исследования у здоровых добровольцев показали быстрое всасывание (Tmax 1–3 ч), период полувыведения 10–12 ч и дозозависимое увеличение экспозиции. При приёме 100–200 мг разово плазменный альдостерон снижался на 40%, при 400–800 мг – до 70%. Уровень кортизола не изменялся ни в базальных условиях, ни после стимуляции АКТГ [12].

В рандомизированном клиническом исследовании TARGET-HTN (n=163) лорундростат в дозе 100 мг 1 раз в сутки снижал систолическое АД на 7,9 мм рт.ст. больше, чем плацебо (p=0,003) [7]. Мета-анализ трёх РКИ (общее число участников 1568) продемонстрировал статистически значимое снижение 24-часового систолического АД на фоне лорундростата по сравнению с контролем: средняя разница составила –7,45 мм рт.ст. (95% ДИ от –12,54 до –2,36; p=0,0041) [8]. Анализ рисков показал, что лорундростат ассоциирован с повышением частоты гиперкалиемии (отношение шансов 3,22; 95% ДИ от 2,01 до 5,15; p<0,001) и гипонатриемии (ОШ 2,16; 95% ДИ от 1,10 до 4,28; p=0,037). Частота серьёзных нежелательных явлений не различалась между группами [8].

Также эффективным средством терапии АГ является новая низкодозная тройная фиксированная комбинация GMRx2. Стратегия начальной терапии гипертензии с использованием нескольких препаратов в низких дозах основана на концепции аддитивности антигипертензивного эффекта при одновременной минимизации дозозависимых побочных реакций [9]. Мета-анализ 354 рандомизированных исследований показал, что 1/4 или 1/2 стандартной дозы одного препарата обеспечивает 70–90% от его максимального эффекта, тогда как дальнейшее удвоение дозы даёт прирост снижения систолического АД лишь на 1–2 мм рт.ст. и пропорционально увеличивает риск нежелательных явлений [9, 10]. Препарат GMRx2 представляет собой трёхкомпонентную фиксированную комбинацию в одной таблетке, содержащую ингибитор рецепторов ангиотензина II (телмисартан), блокатор кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (амлодипин) и тиазидоподобный диуретик (индапамид) [10, 11]. Выпускается в трёх дозировках: GMRx2 1/4 (10/1,25/0,625 мг), GMRx2 1/2 (20/2,5/1,25 мг) и GMRx2 стандартная (40/5/2,5 мг) [10]. Телмисартан, обладающий длительным периодом полувыведения (около 24 ч), обеспечивает устойчивую блокаду AT1-рецепторов. Амлодипин с периодом полувыведения 30–50 ч создаёт платообразную концентрацию при однократном приёме. Индапамид в низкой дозе (0,625–2,5 мг) не оказывает значимого влияния на липидный и углеводный обмен, сохраняя натрийуретический и вазодилатирующий эффекты [10].

В двойном слепом контролируемом исследовании (GMRx2_ACT) 1385 пациентов были рандомизированы для приёма GMRx2 1/2 или трёх возможных двойных комбинаций компонентов. Длительность каждого периода составила 6 недель. Первичный исход – изменение систолического АД. GMRx2 1/2 превосходил по эффективности каждую из двойных комбинаций: скорректированная разница составила около 4–5 мм рт.ст. (p<0,001 для всех сравнений) [10]. В плацебо-контролируемом исследовании (GMRx2_PCT) через 4 недели GMRx2 1/4 снижал систолическое АД на 13,1 мм рт.ст., а GMRx2 1/2 – на 18,0 мм рт.ст. (плацебо –4,5 мм рт.ст.) [10].

Открытое 52-недельное исследование (участвовали 50 пациентов из центров Шри-Ланки и Нигерии, завершивших рандомизированную фазу) показало устойчивость эффекта: через год систолическое АД составляло 120,4±8,9 мм рт.ст., диастолическое – 77,3±6,1 мм рт.ст. [11]. Целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) достигли 60% пациентов, давление менее 140/90 мм рт.ст. наблюдалось у 88% пациентов [11]. Ни один пациент не прекратил лечение из-за нежелательных явлений. Частота гипокалиемии (<3,5 ммоль/л) составила 2%, гиперкалиемии (>5,5 ммоль/л) – 0%. Функция почек, оцениваемая по СКФ, существенно не изменилась [11].

Заключение. Как часто бывает в медицине, новые препараты не решают всех проблем, но заметно расширяют наши возможности. Антагонисты эндотелиновых рецепторов (аппроциентан) закрывают «эндотелиновую брешь» в лечении резистентной гипертензии, но требует мониторинга функции печени. Ингибиторы альдостеронсинтазы (баксдростат, лорундростат) позволяют точечно подавлять избыточную продукцию альдостерона, не влияя на кортизол, в связи с чем показаны при альдостерон-зависимых формах АГ. А низкодозная тройная комбинация GMRx2 – это пример разумной полипрагмазии, когда три известных препарата в малых дозах работают лучше, чем один в ударной и могут быть препаратами первой линии у нелеченных пациентов.

Список литературы:

1. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension. 2018;72(5):e53-e90.
2. Schlaich MP, Bellet M, Weber MA, et al. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2022;400(10367):1927-1937.
3. Verweij P, Danaietash P, Flamion B, Ménard J, Bellet M. Randomized dose-response study of the new dual endothelin receptor antagonist aprocitentan in hypertension. Hypertension. 2020;75(4):956-965.
4. FDA. Highlights of prescribing information for Tryvio (aprocitentan). 2024.
5. Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, et al. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2023;388(5):395-405.
6. Flack JM, Azizi M, Brown JM, et al. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2025;393(14):1363-1374.
7. Laffin LJ, Rodman D, Luther JM, et al. Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(12):1140-1150.
8. Mahfooz K, Najeed S, Tun HN, et al. New dual endothelin receptor antagonist aprocitentan in hypertension: a systematic review and meta-analysis. Curr Probl Cardiol. 2023;48(7):101686.
9. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ. 2003;326(7404):1427.
10. Rodgers A, Salam A, Schutte AE, et al. Efficacy and safety of a novel low-dose triple single-pill combination of telmisartan, amlodipine and indapamide, compared with dual combinations for treatment of hypertension: a randomised, double-blind, active-controlled trial. Lancet. 2024;404(10460):1536-1546.
11. Salam A, de Silva HA, Ojji D, et al. Long-Term Efficacy and Safety of a Novel Low-Dose Triple Single-Pill Combination for the Treatment of Hypertension. Glob Heart. 2025;20(1):102.

References:

1. Carey R.M., Calhoun D.A., Bakris G.L., et al. [Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association]. Hypertension. 2018;72(5):e53-e90. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11199.
2. Schlaich M.P., Bellet M., Weber M.A., et al. [Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial]. Lancet. 2022;400(10367):1927-1937. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02034-7.
3. Verweij P., Danaietash P., Flamion B., Ménard J., Bellet M. [Randomized dose-response study of the new dual endothelin receptor antagonist aprocitentan in hypertension]. Hypertension. 2020;75(4):956-965. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14504.
4. FDA. [Highlights of prescribing information for Tryvio (aprocitentan)]. 2024.
5. Freeman M.W., Halvorsen Y.D., Marshall W., et al. [Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension]. N Engl J Med. 2023;388(5):395-405. doi: 10.1056/NEJMoa2213169.
6. Flack J.M., Azizi M., Brown J.M., et al. [Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension]. N Engl J Med. 2025;393(14):1363-1374. doi: 10.1056/NEJMoa2507109.
7. Laffin L.J., Rodman D., Luther J.M., et al. [Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension: The Target-HTN Randomized Clinical Trial]. JAMA. 2023;330(12):1140-1150. doi: 10.1001/jama.2023.16029.
8. Mahfooz K., Najeed S., Tun H.N., et al. [New dual endothelin receptor antagonist aprocitentan in hypertension: a systematic review and meta-analysis]. Curr Probl Cardiol. 2023;48(7):101686. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2023.101686.
9. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. [Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials]. BMJ. 2003;326(7404):1427. doi: 10.1136/bmj.326.7404.1427.
10. Rodgers A., Salam A., Schutte A.E., et al. [Efficacy and safety of a novel low-dose triple single-pill combination of telmisartan, amlodipine and indapamide, compared with dual combinations for treatment of hypertension: a randomised, double-blind, active-controlled trial]. Lancet. 2024;404(10460):1536-1546. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01744-6.
11. Salam A., de Silva H.A., Ojji D., et al. [Long-Term Efficacy and Safety of a Novel Low-Dose Triple Single-Pill Combination for the Treatment of Hypertension]. Glob Heart. 2025;20(1):102. doi: 10.5334/gh.1481.