ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ФАКУЛЬТАТИВНОГО И ОБЛИГАТНОГО ПРЕДРАКА

АННОТАЦИЯ

Доброкачественные заболевания молочной железы занимают одно из центральных мест в клинической маммологии — во многом потому, что они широко распространены среди женщин репродуктивного возраста, а их связь с онкологическим риском по-прежнему трактуется неоднозначно. В настоящей работе рассмотрены современные подходы к классификации этих состояний с выделением факультативных и облигатных предраковых форм. Для каждой нозологии охарактеризованы морфологические особенности, методы верификации диагноза и принципы лечебной тактики с учётом стратификации риска малигнизации.

ABSTRACT

Benign breast diseases occupy one of the central positions in clinical mammology, largely due to their wide prevalence among women of reproductive age and the ongoing debate regarding their association with oncological risk. This review examines contemporary approaches to the classification of these conditions, distinguishing between facultative and obligate precancerous forms. For each nosological entity, the morphological characteristics, methods of diagnosis verification, and principles of treatment strategy are described with consideration of malignancy risk stratification.

Ключевые слова: доброкачественные заболевания молочной железы, факультативный предрак, облигатный предрак, фиброзно-кистозная мастопатия, атипическая гиперплазия, карцинома in situ, риск малигнизации, маммография, химиопрофилактика.

Keywords: benign breast diseases, facultative precancer, obligate precancer, fibrocystic mastopathy, atypical hyperplasia, carcinoma in situ, malignancy risk, mammography, chemoprevention.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости женщин как в мире, так и в Республике Узбекистан. По данным Ташкентского онкологического регистра, за период 2012–2022 гг. заболеваемость РМЖ в столице страны демонстрировала устойчивую тенденцию к росту, что диктует необходимость совершенствования ранней диагностики и профилактики [2]. В этом контексте проблема доброкачественных заболеваний молочной железы (ДЗМЖ) как предшественников злокачественных опухолей приобретает особое значение.

Согласно действующим клиническим рекомендациям, различные формы ДЗМЖ выявляются у 50% и более женщин, а максимальная заболеваемость регистрируется в возрасте 40–44 лет [1]. По сводным зарубежным данным, разные формы ДЗМЖ встречаются у 30–70% женщин репродуктивного возраста [5]. Реальная распространённость превышает регистрируемые показатели, поскольку значительная часть морфологических изменений клинически немая [3].

Принципиально важным становится разграничение доброкачественных процессов, несущих реальную онкологическую угрозу, от тех, риск которых не превышает популяционный. Именно эта потребность послужила основой для концепции факультативного и облигатного предрака [6, 9]. До сих пор нет консенсуса относительно точных количественных оценок риска малигнизации при отдельных морфологических вариантах, не устоялись и алгоритмы ведения пациенток в ряде пограничных ситуаций [10, 16]. В представленном обзоре обобщены современные представления о морфологических формах доброкачественных заболеваний молочной железы и их онкологическом потенциале.

Классификация и морфологическая характеристика доброкачественных заболеваний молочной железы

В отечественной литературе ДЗМЖ традиционно подразделяются на непролиферативные и пролиферативные формы, причём степень выраженности дисплазии непосредственно определяет онкологический риск [1, 7]. В международной практике наибольшее применение получила система Колледжа американских патологов, основанная на двух параметрах: пролиферативной активности эпителия и наличии клеточной атипии [15].

Непролиферативные изменения

Данная группа включает простые кисты, фиброз стромы, лёгкую гиперплазию обычного типа (не более 3–4 клеточных слоёв над базальной мембраной), аденоз без атипии и простую фиброаденому. Непролиферативная форма фиброзно-кистозной болезни не повышает риск РМЖ относительно общей популяции [1, 5]. Клинически проявляется масталгией с нагрубанием желёз перед менструацией и диффузной пальпаторной зернистостью.

Пролиферативные изменения без атипии

Эта категория объединяет умеренную и выраженную гиперплазию обычного типа, склерозирующий аденоз, радиальный рубец, внутрипротоковые папилломы без атипии и комплексную фиброаденому. Относительный риск (ОР) РМЖ при этих изменениях составляет 1,5–2,0 и несколько возрастает при отягощённом семейном анамнезе [6].

Пролиферативные изменения с атипией

К данной группе относятся атипическая протоковая гиперплазия (АПГ), атипическая дольковая гиперплазия (АДГ) и плоскоклеточная атипия. ОР инвазивного РМЖ достигает 4,0–5,0, а кумулятивный риск за 25 лет наблюдения - 30% [9].

Неинвазивный рак (карцинома in situ)

Протоковая (DCIS) и дольковая (LCIS) карциномы in situ рассматриваются в контексте данного обзора, поскольку DCIS представляет прямой морфологический предшественник инвазивного рака, а статус LCIS как обязательного предшественника или лишь маркера риска по-прежнему дискутируется [11, 15].

Факультативные предраковые заболевания молочной железы

Понятие «факультативный предрак» охватывает морфологические изменения, способные при определённых условиях трансформироваться в злокачественную опухоль, однако вероятность такой трансформации сравнительно невелика и определяется совокупностью дополнительных факторов риска [6, 16].

Фиброзно-кистозная мастопатия

Фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ) -наиболее частая форма ДЗМЖ, объединяющая разнородные структурные изменения с нарушением нормального соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов железы [1, 3]. Синонимы: «мастопатия», «фиброзно-кистозная болезнь», «дисгормональная гиперплазия молочных желёз».

Гормональный дисбаланс - в первую очередь абсолютная или относительная гиперэстрогения в сочетании с лютеиновой недостаточностью -рассматривается как ведущий патогенетический механизм. Существенный вклад вносит гиперпролактинемия, обусловленная патологией аденогипофиза либо функциональными нарушениями гормональной регуляции. Заболевания печени и щитовидной железы нарушают метаболизм эстрогенов, усугубляя дисбаланс [1, 7]. Клинически принято разграничивать диффузную и узловую формы. При диффузной форме преобладает железистый, фиброзный или кистозный компонент либо их сочетание. Пациентки жалуются на циклическую масталгию, нагрубание желёз накануне менструации и диффузные уплотнения без чётких границ при пальпации.

Онкологическая значимость ФКМ определяется морфологическим субстратом: непролиферативные варианты не выходят за рамки факультативного предрака, тогда как обнаружение пролиферации с атипией переводит ситуацию в категорию облигатного предрака [1, 16].

УЗИ остаётся методом выбора у пациенток до 40 лет; с этого возраста ведущая роль переходит к маммографии [1, 4]. При непролиферативной ФКМ с умеренной масталгией лечение консервативное: коррекция гормонального фона, гестагены, препараты йода, витамины В и Е. При выраженных нарушениях -тамоксифен 10–20 мг/сут или агонисты ГнРГ. Узловые формы подлежат секторальной резекции с гистологическим контролем [15].

Фиброаденома

Фиброаденома удерживает первое место по частоте среди доброкачественных опухолей молочной железы у молодых женщин: пик заболеваемости - третье десятилетие жизни [17]. При пальпации определяется округлое, чётко очерченное, безболезненное образование плотноэластической консистенции с характерной высокой подвижностью, диаметром чаще 1–3 см [17].

Онкологически значимо разграничение простой и комплексной фиброаденомы. Простая не повышает риск РМЖ. Комплексная - при наличии кист >3 мм, склерозирующего аденоза, кальцификатов или апокринной метаплазии -ассоциирована с умеренным ростом риска (ОР 1,5–2,0) [17, 18]. Для верификации показана core-биопсия или тонкоигольная аспирация.

Большинство специалистов придерживаются выжидательной тактики при простых фиброаденомах <3 см с контрольным УЗИ каждые 6 месяцев. Хирургическое удаление обсуждается при размере >3 см, при росте >2 мм за полгода, возрасте >40 лет или желании пациентки [15, 18].

Листовидная (филлоидная) опухоль - редкое фиброэпителиальное новообразование с непредсказуемым биологическим поведением. Для неё характерны стремительный рост и высокая склонность к рецидивированию; злокачественные варианты метастазируют гематогенно [19, 20].

Внутрипротоковая папиллома

Папилломы - доброкачественные эпителиальные разрастания в просвете протоков. Различают солитарные центральные и множественные периферические [1, 5]. Ведущий симптом - самопроизвольные выделения из соска, чаще серозные или геморрагические.

Риск РМЖ при солитарных папилломах без атипии невелик (ОР 1,5–1,8). Множественные периферические папилломы и папилломы с атипической гиперплазией существенно повышают онкологическую настороженность (ОР 2,0–5,0) [5, 16]. Лечение - селективная дуктэктомия; при множественных папилломах -секторальная резекция с гистологией.

Облигатные предраковые заболевания молочной железы

Облигатный предрак -изменения, трансформация которых в инвазивный рак при отсутствии лечения представляется высоко вероятной. К этой категории относятся атипическая гиперплазия обоих типов и карцинома in situ [9, 16].

Атипическая протоковая гиперплазия

Атипическая протоковая гиперплазия (АПГ) занимает промежуточное положение между обычной гиперплазией и DCIS низкой степени. Морфологический субстрат -мономорфная пролиферация эпителия с крибриформными, микропапиллярными или солидными структурами с очагом <2 мм либо вовлечением <2 протоковых пространств [8, 9].

Пограничные случаи, неотличимые от DCIS низкой степени, остаются одной из труднейших задач маммарной патоморфологии с существенной межнаблюдательской вариабельностью [8]. ОР инвазивного РМЖ составляет 4,0–5,0, кумулятивный 25-летний риск достигает 30% [9, 10].

Феномен морфологического повышения степени злокачественности («upgrade») при core-биопсии: в 10–20% случаев последующая эксцизионная биопсия выявляет DCIS или инвазивный рак. Поэтому хирургическая эксцизия стала стандартом при core-биопсийном диагнозе АПГ [10, 16].

После эксцизии - интенсивное наблюдение: осмотры каждые 6–12 месяцев, ежегодная маммография, при необходимости МРТ. Для постменопаузальных женщин обоснована химиопрофилактика тамоксифеном или ингибиторами ароматазы [15, 16].

Атипическая дольковая гиперплазия

Атипическая дольковая гиперплазия (АДГ)  пролиферация мономорфных клеток с утратой межклеточной адгезии (когезии), что приводит к их рыхлому расположению в терминальных протоково-дольковых единицах. Отличие от LCIS: атипичными клетками заполнено <50% ацинусов или затронуто <8 ацинусов [9].

По онкологическому риску АДГ не уступает АПГ (ОР 4,0–5,0), однако риск двусторонний: инвазивный рак с сопоставимой вероятностью может возникнуть в любой из молочных желёз [9, 10]. Это позволяет рассматривать дольковую неоплазию как маркер системной предрасположенности.

Специфических маммографических признаков нет; диагноз нередко становится случайной находкой при биопсии по другому поводу. При core-биопсийном выявлении АДГ показана эксцизионная биопсия. После эксцизии - интенсивное наблюдение; при высоком совокупном риске обсуждается профилактическая мастэктомия [15, 16].

Дольковая карцинома in situ

Дольковая карцинома in situ (LCIS) - неинвазивная пролиферация клеток долькового типа с заполнением >50% ацинусов. Классический LCIS принято считать прежде всего маркером повышенного риска рака в обеих железах [9, 10].

Плеоморфный LCIS - вариант с выраженной ядерной атипией, нередко с комедонекрозом и кальцификацией - по биологическим характеристикам близок к DCIS высокой степени и требует эксцизии с отрицательными краями резекции [16]. Вопрос об адъювантной лучевой терапии решается индивидуально.

Кумулятивный риск инвазивного РМЖ у женщин с LCIS - 21–26% за 15–20 лет [9]. При классическом LCIS большинство экспертов склоняются к активному наблюдению в сочетании с химиопрофилактикой тамоксифеном или ралоксифеном [15, 16]. Профилактическая двусторонняя мастэктомия - крайняя мера при очень высоком риске.

Протоковая карцинома in situ

DCIS - пролиферация неопластических клеток в протоках без инвазии через базальную мембрану - составляет 20–25% всех случаев РМЖ при скрининге [11]. Выделяют низкую, промежуточную и высокую степени злокачественности с принципиально различным биологическим потенциалом.

Стандарт лечения - лампэктомия с последующей лучевой терапией либо мастэктомия при обширном или мультифокальном поражении [12, 15].

Факторы риска малигнизации

Морфологический диагноз всегда рассматривается в совокупности с клиническим контекстом. В Узбекистане, как показывают региональные данные, значительная доля пациенток обращается за медицинской помощью на поздних стадиях, что подчёркивает важность систематической оценки факторов риска на уровне первичного звена [2, 21].

Раннее менархе (до 12 лет), поздняя менопауза (после 55 лет), нереализованная репродуктивная функция или первые роды после 30 лет, короткий период лактации каждый из этих факторов повышает риск незначительно, однако их совокупность формирует значимый кумулятивный эффект [1, 6].

Семейный анамнез: наличие РМЖ у одного родственника первой линии повышает ОР до 1,8–2,1, двух - до 2,9–3,6. Молодой возраст заболевшей родственницы или билатеральное поражение резко усиливают настороженность в отношении наследственных мутаций BRCA1/2 [7, 15].

Маммографическая плотность - независимый фактор: у женщин с крайне плотной тканью риск в 4–6 раз выше, чем при преимущественно жировом замещении [1, 5]. Высокая плотность одновременно снижает чувствительность маммографии.

Среди факторов образа жизни наиболее доказанная связь с РМЖ - употребление алкоголя (прирост риска ~7–10% на каждые 10 г этанола в сутки). Постменопаузальное ожирение ассоциировано с 1,5–2-кратным повышением риска. Регулярная физическая нагрузка снижает риск на 10–20% [6].

Диагностические подходы

Диагностика ДЗМЖ строится на трёх ключевых компонентах: клиническом обследовании, визуализационных методах и морфологической верификации. Согласно действующим клиническим рекомендациям, именно их согласованная интерпретация обеспечивает корректную стратификацию риска [1, 15]. Клинический осмотр сохраняет роль обязательного первого этапа, несмотря на невысокую чувствительность в выявлении ранних форм. В условиях расширяющейся в Узбекистане программы маммографического скрининга особую роль приобретает стандартизация диагностических алгоритмов [2, 4].

УЗИ молочных желёз рекомендовано у пациенток до 40 лет, а также у женщин с высокой маммографической плотностью, беременных и кормящих [1,4]. Маммография остаётся золотым стандартом скрининга у женщин старше 40 лет; описание унифицировано системой BI-RADS: категории 4 и 5 служат показанием к биопсии [15].

МРТ молочных желёз обладает наибольшей чувствительностью (90–100%), однако уступает в специфичности. Основные показания - скрининг носительниц мутаций BRCA1/2 и разрешение диагностически неоднозначных ситуаций [13, 14].

Core-биопсия под контролем УЗИ или стереотаксии является стандартом предоперационной диагностики с чувствительностью и специфичностью >95% [8, 15]. При микрокальцинатах или необходимости большего объёма материала оправдана вакуумная биопсия.

Нерешённые вопросы и перспективы

Самая острая проблема последнего десятилетия - гипердиагностика DCIS. Неясно, какая доля случаев DCIS прогрессировала бы до инвазивного рака без вмешательства [11, 12]. Ответа ждут от рандомизированных исследований LORIS, LORD и COMET.

Обсуждается возможность отказа от лучевой терапии после лампэктомии у больных с DCIS очень низкого риска (low-grade, размер <1 см, широкие края резекции). Современные испытания подтвердили безопасность сокращённых схем облучения [12, 13].

Низкая приверженность химиопрофилактике - отдельная нерешённая задача. Тамоксифен достоверно снижает риск РМЖ у женщин с атипической гиперплазией, однако полный 5-летний курс завершает лишь меньшинство из тех, кому он рекомендован [16].

Остаются открытыми вопросы ведения плеоморфного LCIS и разработки персонализированных прогностических моделей, интегрирующих клинические, морфологические и молекулярно-биологические данные [9, 14].

Заключение

Доброкачественные заболевания молочной железы - гетерогенная группа патологических состояний, и именно эта неоднородность делает шаблонный подход неприемлемым. Разграничение факультативного и облигатного предрака позволяет дифференцированно определять интенсивность наблюдения, решать вопрос о химиопрофилактике и хирургическом вмешательстве [1, 15, 16].

При факультативном предраке основа тактики - динамическое наблюдение в сочетании с коррекцией модифицируемых факторов риска. Облигатный предрак диктует активную позицию: хирургическое лечение и/или химиопрофилактику.

В контексте роста заболеваемости РМЖ в Узбекистане [2, 21] особое значение приобретает внедрение стандартизированных протоколов ведения пациенток с ДЗМЖ на всех уровнях медицинской помощи. Мультидисциплинарный подход и совершенствование прогностических моделей - залог снижения заболеваемости и смертности от рака молочной железы [12, 14].

Список литературы:

1. Клинические рекомендации «Доброкачественная дисплазия молочной железы». Российская Ассоциация Маммологов, Российское общество онкомаммологов. Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. 2024. КР 598. 78с
2. Джураев М.Д. Заболеваемость и смертность от рака молочной железы в 2012–2022 гг. в Ташкенте. Опухоли женской репродуктивной системы. 2024;20(4).
3. Пушкарев А.В., Галеев М.Г., Пушкарев В.А., Турсуметов Д.С., Мухаметдинов М.Р. Доброкачественные опухоли молочной железы и факторы риска их развития. Уральский медицинский журнал. 2022;21(5):128–137.
4. Рак молочной железы: клинический протокол. МЗ Республики Казахстан. Утвержден приказом МЗ РК №174 от 21.11.2022. Версия 2022 (пересмотр 2022 г.).
5. Klassen CL, Hines SL, Ghosh K. Prevalence, Impact, and Diagnostic Challenges of Benign Breast Disease: A Narrative Review. Mayo Clin Proc. 2023;98(5):740–751.
6. Roman M, Sala M, Salas D, et al. Long-term risk of breast cancer after diagnosis of benign breast disease by screening mammography. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(5):2625.
7. Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жигулев А.Н. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли (RUSSCO). 2023; 13(3s2):157–200.
8. Bomeisl P, Gilmore H. Spectrum of atypical ductal hyperplasia (ADH) and ductal carcinoma in-situ (DCIS): Diagnostic challenges. Semin Diagn Pathol. 2024; 41(6):252–257.
9. Nolan S, Ryan E, Garziera M, et al. Atypical ductal or lobular hyperplasia, lobular carcinoma in-situ, flat epithelial atypia, and future risk of developing breast cancer: Systematic review and meta-analysis. The Breast. 2024; 76:103756.
10. Lunt L, Howard-McNatt M, Garg K, et al. Long term follow-up of women treated for screen detected atypical ductal hyperplasia or lobular neoplasia in a large UK screening centre. Breast Cancer Res Treat. 2024;208(1):75–84.
11. Grimm LJ, Rahbar H, Abdelmalak M, Hall AH, Ryser MD. Ductal Carcinoma in Situ: State-of-the-Art Review. Radiology. 2022;302(2):246–255.
12. Grobmyer SR, Bhatt A. De-escalation in DCIS Care. Curr Breast Cancer Rep. 2023;15:112–120.
13. Nguyen DL, Greenwood HI, Rahbar H, Grimm LJ. Evolving Treatment Paradigms for Low-Risk Ductal Carcinoma In Situ: Imaging Needs. AJR Am J Roentgenol. 2024;222(3):e2330503.
14. Esserman LJ, Yau C, Thompson CK, et al. Overcoming Barriers in Ductal Carcinoma In Situ Management: From Overtreatment to Optimal Treatment. JCO Oncol Pract. 2022; 18(1):20–30.
15. Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. Breast Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(6): 691–722.
16. Vegunta S, Bhatt AA, Choudhery SA, Pruthi S, Kaur AS. Management of women with atypical hyperplasia and lobular carcinoma in situ. Breast Cancer. 2022;29(1):19–29.
17. Ramala SR Jr, Chandak S, Chandak MS, Annareddy S. A Comprehensive Review of Breast Fibroadenoma: Correlating Clinical and Pathological Findings. Cureus. 2023;15(12):e49948.
18. Khoury T, Kaur R, Wang D. Imaging and Management of Fibroepithelial Lesions of the Breast: Radiologic-Pathologic Correlation. RadioGraphics. 2024;44(1):e230051.
19. Barrio AV, Klimberg VS, Sezgin G, et al. Current clinical practice in the management of phyllodes tumours of the breast: an international cross-sectional study. Breast Cancer Res Treat. 2023; 198(2):335–344.
20. Shaaban M, Bartella L, Blowers E, et al. Contemporary management of phyllodes tumours of the breast: recommendations from the UK Association of Breast Surgery. Br J Surg. 2025;112(4): znaf152.
21. Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Бусько Е.А. Возрастные особенности распространённости, ранней диагностики и выживаемости больных раком молочной железы (клинико-популяционное исследование). Вопросы онкологии. 2024;70(3):450–459.