ОТДЕЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ АРИТМИЙ НА ФОНЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА

АННОТАЦИЯ

Фибрилляция предсердий – одна из наиболее известных и распространённых аритмий в мире, частота которой увеличивается с возрастом. Причиной развития мерцательной аритмий может является нарушение выработки гормонов щитовидной железы, причём как гиперпродукция (гипертиреоз), так и понижение её функции (гипотиреоз). В данном обзоре мы рассмотрим гипотиреоз, как причину фибрилляции предсердий. Хотя гипертиреоз как причинный фактор фибрилляции предсердий общепризнан, данный обзор литературы призван ответить на ряд вопросов по этой теме.

ABSTRACT

Atrial fibrillation is one of the most well-known and common arrhythmias worldwide, with its incidence increasing with age. Atrial fibrillation can be caused by impaired thyroid hormone production, either by overproduction (hyperthyroidism) or decreased thyroid function (hypothyroidism). In this review, we will examine hypothyroidism as a cause of atrial fibrillation. Although hyperthyroidism is widely recognized as a causative factor for atrial fibrillation, this literature review aims to answer a number of questions on this topic.

Ключевые слова: аритмии, гормоны, щитовидная железа, гипертиреоз, гипотиреоз.

Keywords: arrhythmias, hormones, thyroid gland, hyperthyroidism, hypothyroidism.

Введение

Наметившаяся в последние годы тенденция к росту пациентов с аритмиями и нарушениями в тиреоидном статусе, обуславливает медико-социальное значение данной проблемы, а тот факт, что йододефицит, и заболевания щитовидной железы являются региональной патологией для Средней Азии в целом и особенно для некоторых регионов нашей страны, только подкрепляют её значимость.  В связи с этим вопросы  диагностики и терапии данной категории пациентов будут приобретать все большее медико-социальное значение. В то же время недостаточно изучены вопросы сдвига тиреоидного статуса при нарушениях сердечного ритма. Если учесть немалую долю пациентов со скрытыми латентными нарушениями в тиреоидном статусе и недиагносцированными случаями сердечно-сосудистых нарушений, поле для исследования будет достаточно широким. К тому же не до конца изучен вопрос о влиянии антиаритмической терапии на состояние и функциональную активность щитовидной железы,  как и не до конца решен вопрос о целесообразности применения лекарственной коррекции структурно-функциональных нарушений тиреоидных нарушений при аритмиях.

Целью статьи являлось осветить возможные взаимосвязи между нарушениями тиреоидного статуса и сердечно-сосудистыми осложнениями, в частности нарушениями сердечного ритма.

Материалы и методы

Был проведен обзор литературы по межународным научным базам (Google Scholar, PubMed, Scopus, Web of Science, Springer и др.)

Результаты

Субклинический гипотиреоз определяется как уровень сывороточного тиреотропного гормона (ТТГ) выше верхней границы референтного диапазона с уровнем сывороточного свободного тироксипна (ТИРОКСИНА) в пределах референтного диапазона. Референтный диапазон сывороточного ТТГ для общей взрослой популяции (исключая беременных женщин) составляет примерно 0,4–4,0 мМЕ/л [28]. Проведенное в референтной популяции исследование NHANES III, куба были включены лица соответствующие следующим критериям отбора: без самостоятельных сообщений о заболеваниях щитовидной железы, отрицательные антитиреоидные антитела, небеременные, не принимающие препараты для лечения щитовидной железы, эстрогены, андрогены или литий, – показало, что верхнее нормальное значение ТТГ составляло 4,12 мМЕ/л. [19]. Соответственно, исследование заболеваний щитовидной железы в Ханфорде выявило верхнее референтное значение ТТГ 4,10 мМЕ/л у популяции без клинических, серологических или ультразвуковых доказательств заболевания щитовидной железы [17].

Начальная надпочечниковая недостаточность может быть связана с умеренным повышением уровня ТТГ из-за снижения отрицательной обратной связи, опосредованной кортизолом, на тиреотропные клетки гипофиза [38]. В таком случае дифференциальный диагноз следует проводить с аутоиммунным полигландулярным синдромом, сочетающим болезнь Аддисона и гипотиреоз Хашимото (также известный как синдром Шмидта). Уровень ТТГ нормализуется через несколько дней после начала заместительной терапии гидрокортизоном. Более того, важно помнить, что даже в случаях сопутствующего явного гипотиреоза заместительную терапию левотироксином следует начинать не раньше, чем пациент получит гидрокортизон.

Ожирение связано с изменениями функции щитовидной железы без явного заболевания щитовидной железы. Уровень ТТГ в сыворотке положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) как у взрослых, так и у детей, в то время как СГ чаще встречается у субъектов с ожирением по сравнению с субъектами без ожирения [16, 24]. У субъектов с ожирением значения ТТГ, соответствующие легкой СГ, могут вернуться к норме после потери веса [10, 27]. Например, у субъектов, поддерживающих снижение веса на 10%, уровень ТТГ в сыворотке снизился на 18% (с 5,0 до 4,1 мМЕ/л) [32]. При ожирении активация оси гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)-лептин, вероятно, является причиной наблюдаемого повышения уровня ТТГ в сыворотке, что связано с нормальным или слегка повышенным уровнем свободного тироксина в сыворотке [39].

Явный гипотиреоз и гипертиреоз являются наиболее часто наблюдаемыми изменениями при прогрессирующей хронической болезни почек (ХБП) и диализе. У большой популяции пациентов с ХБП от умеренной до тяжелой степени снижение расчетной СКФ на 10 мл/мин увеличивало риск гипотиреоза на 18% и было связано с повышением уровня ТТГ на 0,11 мМЕ/л. [30] Однако изменения ТТГ могут наблюдаться и при отсутствии заболевания щитовидной железы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Они могут включать повышенные базальные значения ТТГ, сниженную реакцию ТТГ на ТРГ, сниженный или отсутствующий суточный ритм ТТГ, измененное гликозилирование ТТГ и нарушенный клиренс ТТГ и ТРГ [22].

Острое и транзиторное повышение уровня ТТГ может наблюдаться при начале антиаритмического лечения амиодароном, который действует через двойной механизм: амиодарон не только ингибирует дейодирование тироксина в трийодтиронин [29], но и антагонистически воздействует на рецептор трийодтиронин на уровне тиреотропных клеток, тем самым нарушая отрицательную обратную связь трийодтиронин с ТТГ [13]. При отсутствии каких-либо фоновых заболеваний щитовидной железы анализы функции щитовидной железы нормализуются в течение 2–3 месяцев. В качестве напоминания, пациентам, получающим амиодарон, рекомендуется периодический контроль функции щитовидной железы не реже одного раза в 3–4 месяца [33]. Существуют также другие возможные лекарственные вмешательства, например, антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как метоклопрамид, могут вызывать «функциональное» повышение ТТГ без заболевания щитовидной железы. Амфетамин, ритонавир и зверобой также могут повышать уровень ТТГ в сыворотке, хотя основные механизмы неясны [15] (см. рис. 1).

Рисунок 1. Влияние трийодтиронина на сердечно-сосудистую систему

( Урясьев Олег Михайлович, Берстнева Светлана Вячеславовна, Глотов Сергей Иванович, Демина Полина Леонидовна Механизмы влияния гипофункции щитовидной железы на формирование патологии сердечно-сосудистой системы // МС. 2023. №9. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizmy-vliyaniya-gipofunktsii-schitovidnoy-zhelezy-na-formirovanie-patologii-serdechno-sosudistoy-sistemy (дата обращения: 27.12.2025). ).

Субклинический гипертиреоз связан с повышенным риском мерцательной аритмии, однако связь с нормальной функцией щитовидной железы или субклиническим гипотиреозом неясна.

Исследователи провели анализ данных отдельных участников, изучая связь между функцией щитовидной железы в пределах нормы или субклиническим гипотиреозом и риском мерцательной аритмии, включив в него более 30 000 участников из 11 проспективных когортных исследований.

Проведенное исследователями исследование показало, что более высокие уровни свободного тироксина были связаны с повышенным риском мерцательной аритмии у людей с эутиреозом, тогда как уровни тиреотропного гормона не были связаны.

Учитывая высокую распространенность фибрилляции предсердий и ее потенциально инвалидизирующие клинические исходы, важно выявить модифицируемые факторы риска.

Уровень свободного тироксина может быть полезен для дальнейшей оценки риска фибрилляции предсердий.

Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, применимы ли эти результаты к пациентам, принимающим тироксин, у которых часто наблюдается более высокий уровень циркулирующего свободного тироксина, чем у участников, не получающих лечение, чтобы оценить, следует ли изменять цели лечения.

Фибрилляция предсердий (фибрилляции предсердий) поражает более 30 миллионов человек во всем мире, и ее распространенность и заболеваемость растут во всем мире. [11]. Фибрилляции предсердий приводит к значительной заболеваемости и смертности [3], и увеличивает риск инсульта, сердечной недостаточности и последующих госпитализаций [25]. Выявление модифицируемых факторов риска и потенциально обратимых причин имеет решающее значение для профилактики и лечения фибрилляции предсердий.

Субклиническая дисфункция щитовидной железы, которая определяется как аномальные уровни тиреотропного гормона (ТТГ) с концентрацией свободных тиреоидных гормонов в пределах референтного диапазона, встречается часто, при этом до 9% взрослого населения страдают субклиническим гипотиреозом, а от 2% до 3% — субклиническим гипертиреозом [6, 20]. Риск фибрилляции предсердий увеличивается при субклиническом гипертиреозе, особенно когда уровни ТТГ<0,10 мМЕ/л. [12, 34]

Субклинический гипотиреоз увеличивает риск сердечно-сосудистых событий [8, 31], но его связь с риском возникновения фибрилляции предсердий остается неопределенной [35, 23, 7]. Изменения уровня гормонов щитовидной железы в пределах референтного диапазона связаны с неблагоприятными сердечными событиями, и недавние исследования предполагают, что более высокие уровни свободного тироксина (fT4) приводят к повышенному риску сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти у эутиреоидных людей. [9].  Данные наблюдательных исследований о связи между функцией щитовидной железы в пределах референтного диапазона и частотой возникновения фибрилляции предсердий противоречивы [14, 18, 35]

Тироксин является одним из наиболее часто назначаемых препаратов в Соединенных Штатах (ежегодно выписывается почти 120 миллионов рецептов) [21] и количество рецептов продолжает расти, даже для лиц с уровнем ТТГ<10 мМЕ/л. [37]. Хотя наши основные анализы были сосредоточены на эндогенной функции щитовидной железы, мы также обследовали пользователей тироксина в стратифицированных анализах. Эти результаты оставались согласованными с более высоким риском фибрилляции предсердий с повышением уровня свободного тироксина; наши данные также показали, что у большинства пользователей тироксина уровень свободного тироксина находился в самом высоком квартиле. Однако подгруппа лиц, находившихся на заместительной терапии щитовидной железы на исходном уровне, была сравнительно небольшой в данном исследовании (n=1146), что исключает значимую интерпретацию риска фибрилляции предсердий, связанного с терапией тироксином. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, применимы ли наши результаты к этой подгруппе.

Механизм связи между функцией щитовидной железы и фибрилляции предсердий можно объяснить влиянием тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему. Функция щитовидной железы в высоком диапазоне приводит к увеличению сосудистого сопротивления, сократимости сердца, частоты сердечных сокращений и массы левого желудочка [5]. Было показано, что уровни тиреоидных гормонов в высоком диапазоне являются аритмогенными ⁴³ и увеличивают частоту предсердных экстрасистол [4], что, в свою очередь, является фактором риска фибрилляции предсердий [1]. Эти эффекты могут объяснить наблюдение повышенного риска фибрилляции предсердий при субклиническом гипертиреозе [12], но не при субклиническом гипотиреозе.

Из-за отрицательной обратной связи существует отрицательная логарифмическая линейная связь между свободного тироксина и ТТГ с непропорционально большими изменениями концентрации ТТГ, чем у свободного тироксина [36]. Следовательно, можно ожидать, что ТТГ будет более чувствительным, чем свободного тироксина, для прогнозирования исходов. Однако циркулирующий свободного тироксина периферически преобразуется в биологически активный трийодтиронин, который связывается с ядерными рецепторами и опосредует экспрессию генов с последующим воздействием на конечные органы, тогда как ТТГ является маркером гипофизарных эффектов функции щитовидной железы.  В отличие от положительной связи между свободного тироксина и фибрилляции предсердий, мы не обнаружили связи между уровнями ТТГ в референтном диапазоне и фибрилляции предсердий, и эта модель положительной связи между значениями свободного тироксина, но не ТТГ в референтном диапазоне, была также показана для других неблагоприятных сердечных исходов, включая застойную сердечную недостаточность [7] и внезапную сердечную смерть [9], а также для артериального давления [2]. Эти результаты влияния нормальной функции щитовидной железы на сердце противоречат выводам о статистически значимой обратной связи между уровнями ТТГ в пределах референтного диапазона и деменцией, тогда как в данном исследовании не было обнаружено значимой связи между уровнями свободного тироксина в пределах нормы и частотой деменции [7], что позволяет предположить, что метаболизм и действие гормонов щитовидной железы различаются в разных органах-мишенях, таких как сердце и мозг, из-за различий в активности дейодиназы и экспрессии рецепторов тиреоидных гормонов [26], эти различия могут объяснить, почему некоторые клинические фенотипы связаны только со свободного тироксина, некоторые — только с ТТГ, а другие — с обоими. Эти выводы также согласуются с наблюдением, что концентрации свободного тироксина могут различаться даже у эутиреоидных людей с одинаковыми значениями ТТГ: у лиц с более высокими значениями свободного тироксина наблюдается более высокая степень воздействия гормонов щитовидной железы на сердце и, следовательно, более высокий риск развития фибрилляции предсердий, что отражено в результатах нашего исследования. Уровень свободного тироксина может быть дополнительным фактором риска неблагоприятных сердечных исходов, однако, прежде чем давать рекомендации по скринингу свободного тироксина у лиц с эутиреозом, необходимы дополнительные (в идеале рандомизированные) исследования для оценки пользы и вреда скрининга свободного тироксина.

Заключение

В заключение, наш анализ IPD проспективных когорт показал, что уровни свободного тироксина в диапазоне верхней границы нормы были связаны с повышенным риском возникновения фибрилляции предсердий, однако частота эпизодов фибрилляции предсердий не увеличивалась ни при эутиреоидном уровне ТТГ, ни при субклиническом гипотиреозе. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, применимы ли эти результаты к пациентам, принимающим тироксин, что может потребовать тщательной оценки рисков и преимуществ текущих целевых концентраций тиреоидных гормонов при заместительной терапии.

Список литературы:

1. Acharya T, Tringali S, Bhullar M, Nalbandyan M, Ilineni VK, Carbajal E, Deedwania P. Frequent atrial premature complexes and their association with risk of atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2015;116:1852–1857. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.09.025.
2. Amouzegar A, Heidari M, Gharibzadeh S, Mehran L, Tohidi M, Azizi F. The Association between blood pressure and normal range thyroid function tests in a population based Tehran thyroid study. Horm Metab Res. 2016;48:151–156. doi: 10.1055/s-0035-1564131.
3. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998;98:946–952.
4. Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, Cosco C, Nocera M, Saccà L, Filetti S, Lombardi G, Perticone F. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4701–4705. doi: 10.1210/jcem.85.12.7085.
5. Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, Fazio S. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart. Ann Intern Med. 2002;137:904–914 [42a]
6.  Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000;160:526–534.
7. Cappola AR, Arnold AM, Wulczyn K, Carlson M, Robbins J, Psaty BM. Thyroid function in the euthyroid range and adverse outcomes in older adults. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1088–1096. doi: 10.1210/jc.2014-3586.
8. Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, Tracy RP, Ladenson PW. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA. 2006;295:1033–1041. doi: 10.1001/jama.295.9.1033.
9. Chaker L, van den Berg ME, Niemeijer MN, Franco OH, Dehghan A, Hofman A, Rijnbeek PR, Deckers JW, Eijgelsheim M, Stricker BH, Peeters RP. Thyroid function and sudden cardiac death: a prospective population-based cohort study. Circulation. 2016;134:713–722. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020789.
10. Chikunguwo S, Brethauer S, Nirujogi V et al (2007) Influence of obesity and surgical weight loss on thyroid hormone levels. Surg Obes Relat Dis 3:631–635 
11. Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, Singh D, Rienstra M, Benjamin EJ, Gillum RF, Kim YH, McAnulty JH, Zheng ZJ, Forouzanfar MH, Naghavi M, Mensah GA, Ezzati M, Murray CJ. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation. 2014;129:837–847. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005119 
12. Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, den Elzen WP, Cappola AR, Balmer P, Iervasi G, Åsvold BO, Sgarbi JA, Völzke H, Gencer B, Maciel RM, Molinaro S, Bremner A, Luben RN, Maisonneuve P, Cornuz J, Newman AB, Khaw KT, Westendorp RG, Franklyn JA, Vittinghoff E, Walsh JP, Rodondi N; Thyroid Studies Collaboration. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch Intern Med. 2012;172:799–809. doi: 10.1001/archinternmed.2012.402
13. Franklyn JA, Davis JR, Gammage MD, Littler WA, Ramsden DB, Sheppard MC (1985) Amiodarone and thyroid action. Clin Endocrinol 22:257–264 
14. Gammage MD, Parle JV, Holder RL, Roberts LM, Hobbs FD, Wilson S, Sheppard MC, Franklyn JA. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2007;167:928–934. doi: 10.1001/archinte.167.9.928.
15. Garber JR, Cobin RH, Gharib H et al (2012) Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 18:988–1028 
16. Ghergherehchi R, Hazhir N (2015) Thyroid hormonal status among children with obesity. Ther Adv Endocrinol Metab 6:51–55  
17. Hamilton TE, Davis S, Onstad L, Kopecky KJ (2008) Thyrotropin levels in a population with no clinical, autoantibody, or ultrasonographic evidence of thyroid disease: implications for the diagnosis of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 93:1224–1230   
18. Heeringa J, Hoogendoorn EH, van der Deure WM, Hofman A, Peeters RP, Hop WC, den Heijer M, Visser TJ, Witteman JC. High-normal thyroid function and risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Arch Intern Med. 2008;168:2219–2224. doi: 10.1001/archinte.168.20.2219.
19. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD et al (2002) Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 87:489–499
20.  Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, Braverman LE. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:489–499. doi: 10.1210/jcem.87.2.8182.
21.  IMS Institute for Healthcare Informatics. Medicine Use and Spending Shifts: A Review in the Use of Medicines in the U.S. in 2014 Accessed July 16, 2016.
22. Kaptein EM (1996) Thyroid hormone metabolism and thyroid diseases in chronic renal failure. Endocr Rev 17:45–63
23. Kim EJ, Lyass A, Wang N, Massaro JM, Fox CS, Benjamin EJ, Magnani JW. Relation of hypothyroidism and incident atrial fibrillation (from the Framingham Heart Study). Am Heart J. 2014;167:123–126. doi: 10.1016/j.ahj.2013.10.012.
24. Kitahara CM, Platz EA, Ladenson PW (2012) Body fatness and markers of thyroid function among U.S. men and women. PLoS One 7:e34979 
25.  Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FA, Cuddy TE. The natural history of atrial fibrillation: incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med. 1995;98:476–484. doi: 10.1016/S0002-9343(99)80348-9.
26. Larsen PR. Thyroid-pituitary interaction: feedback regulation of thyrotropin secretion by thyroid hormones. N Engl J Med. 1982;306:23–32. doi: 10.1056/NEJM198201073060107.
27. Pacifico L, Anania C, Ferraro F, Andreoli GM, Chiesa C (2012) Thyroid function in childhood obesity and metabolic comorbidity. Clin Chim Acta 413:396–405
28. Pearce SH, Brabant G, Duntas LH et al (2013) 2013 ETA Guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2:215–228
29. Rao RH, McCready VR, Spathis GS (1986) Iodine kinetic studies during amiodarone treatment. J Clin Endocrinol Metab 62:563–569 
30. Rhee CM, Kalantar-Zadeh K, Streja E (2015) The relationship between thyroid function and estimated glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 30:282–287  
31. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, Cappola AR, Razvi S, Walsh JP, Asvold BO, Iervasi G, Imaizumi M, Collet TH, Bremner A, Maisonneuve P, Sgarbi JA, Khaw KT, Vanderpump MP, Newman AB, Cornuz J, Franklyn JA, Westendorp RG, Vittinghoff E, Gussekloo J; Thyroid Studies Collaboration. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA. 2010;304:1365–1374. doi: 10.1001/jama.2010.1361. 
32. Rosenbaum M, Leibel RL (2010) Adaptive thermogenesis in humans. Int J Obes 34(Suppl 1): S47–S55
33. Ross DS, Burch HB, Cooper DS (2016) 2016 American Thyroid Association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid 26:1343–1421 
34. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, Wilson PW, Benjamin EJ, D’Agostino RB. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994;331:1249–1252. doi: 10.1056/NEJM199411103311901. 
35. Selmer C, Olesen JB, Hansen ML, Lindhardsen J, Olsen AM, Madsen JC, Faber J, Hansen PR, Pedersen OD, Torp-Pedersen C, Gislason GH. The spectrum of thyroid disease and risk of new onset atrial fibrillation: a large population cohort study. BMJ. 2012;345:e7895
36. Snyder PJ, Utiger RD. Inhibition of thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone by small quantities of thyroid hormones. J Clin Invest. 1972;51:2077–2084. doi: 10.1172/JCI107014.
37. Taylor PN, Iqbal A, Minassian C, Sayers A, Draman MS, Greenwood R, Hamilton W, Okosieme O, Panicker V, Thomas SL, Dayan C. Falling threshold for treatment of borderline elevated thyrotropin levels-balancing benefits and risks: evidence from a large community-based study. JAMA Intern Med. 2014;174:32–39. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.11312.
38. Topliss DJ, White EL, Stockigt JR (1980) Significance of thyrotropin excess in untreated primary adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 50:52–56
39. Witte T, Völzke H, Lerch MM (2017) Association between serum thyroid-stimulating hormone levels and visceral adipose tissue: a population-based study in Northeast Germany. Eur Thyroid J 6:12–19