ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ И ГЕНОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ С КЛИНИЧЕСКИМ ТЕЧЕНИЕМ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

АННОТАЦИЯ

В статье приведены данные исследования полиморфизмов генов цитокинов (интерлейкина-6 и интерлейкина-10) и генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (полиморфизмы Alu I/D гена ангиотензин- превращающего фермента, М-235 гена ангиотензиногена, С-344Т гена альдостеронсинтазы) и их взаимосвязь с клиническим течением фибрилляции предсердий. По результатам проведенного исследования получены данные о прогностической ценности определения генетических полиморфизмов генов РААС и цитокинов как в отношении развития и рецидивирования ФП, так и в отношении прогрессирования симптомов СН.  Определено, что присутствие у пациента с ФП DD-генотипа гена АПФ (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,04-9,32), АА-генотипа гена ИЛ-10 (ОШ 1,94; 95% ДИ 1,42-9,11)ассоциировано с прогрессированием симптомов ХСН. Полиморфизм Т-344C гена CYP11B2 может быть использован как маркер рецидивирования ФП. Лица, являющиеся носителями ТТ и ТС-генотипов имеют более высокий риск рецидивирования ФП (ОШ=1,46, 95% ДИ 1,07-1,98) по сравнению с дикой гомозиготой. При этом для пациентов с генотипом ТТ он выше в 2,53 раза (95% ДИ 1,08-5,93) по сравнению с носителями гетерозиготы.

ABSTRACT

The article presents data from a study of cytokine gene polymorphisms (interleukin-6 and interleukin-10) and renin-angiotensin-aldosterone system genes (Alu I/D polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme gene, M-235 of the angiotensinogen gene, C-344T of the aldosterone synthase gene) and their relationship with the clinical course of atrial fibrillation. The results of the study demonstrate the prognostic value of determining genetic polymorphisms of the RAAS and cytokine genes in relation to both the development and recurrence of AF and the progression of heart failure symptoms. It was determined that the presence of the DD genotype of the ACE gene (OR 1.24; 95% CI 1.04-9.32) and the AA genotype of the IL-10 gene (OR 1.94; 95% CI 1.42-9.11) in a patient with AF is associated with the progression of CHF symptoms. The T-344C polymorphism of the CYP11B2 gene can be used as a marker of AF recurrence. Individuals who are carriers of the TT and TC genotypes have a higher risk of AF recurrence (OR = 1.46, 95% CI 1.07-1.98) compared to the wild-type homozygote. Moreover, for patients with the TT genotype, it is 2.53 times higher (95% CI 1.08-5.93) compared to carriers of the heterozygote.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, полиморфизмы, цитокины, ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Keywords: atrial fibrillation, polymorphisms, cytokines, renin-angiotensin-aldosterone system.

Введение. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет существенную роль в этиологии сердечной недостаточности (СН). Учитывая важность РААС, как терапевтической мишени, полиморфизмы в генах, кодирующих основные звенья системы, могут модулировать риск и тяжесть заболевания. В настоящий момент накоплено достаточное количество данных, подтверждающих важную роль воспаления в развитии как фибрилляции предсердий (ФП), так и СН [1, 2]. Полиморфизм в промоторной части гена может изменять активность экспрессии цитокинов и, соответственно, вызывать изменения его уровня, циркулирующего в крови.  На сегодняшний день исследования молекулярно-генетических механизмов развития и прогрессирования ФП сосредоточены в двух основных направлениях: 1) выявление генов, мутации в которых приводят к развитию ФП; 2) изучение полиморфизма генов, оказывающих опосредованное влияние на функцию миокарда (гены РААС, воспалительного ответа и др.).  Таким образом, определение генов-кандидатов повышенного риска развития ФП и ее неблагоприятного клинического течения – важнейшее направление современной генетики. Целью подобных исследований является идентификация триггерных факторов, которые ответственны за возникновение различных форм ФП, и факторов, ответственных за хронизацию данной патологии [3-5].

Цель работы: оценить взаимосвязь полиморфизмов генов цитокинов и генов РААС с клиническим течением ФП.

Материалы и методы. Проведено проспективное (медиана наблюдения 24 месяца) исследование с включением 150 пациентов поступивших в УЗ «Гродненский областной клинический кардиологический центр» с ишемической болезнью сердца и персистирующей формой ФП.

Результаты и обсуждение. За время наблюдения госпитализация, в связи с прогрессированием симптомов ХСН, потребовалась 55 пациентам (65,8%). В зависимости от исхода пациенты с ФП были разделены на 2 подгруппы и проведена оценка клинических и лабораторных показателей (таблица 1).

Таблица 1.

Характеристика показателей у пациентов с отсутствием/наличием прогрессирования симптомов СН

По данным однофакторного регрессионного анализа DD-генотип гена АПФ (ОШ 2,56; 95% ДИ 1,18-14,32), ТТ-генотип гена АГТ (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,02-6,14), АА-генотип гена ИЛ-10 (ОШ 2,62; 95% ДИ 1,92-7,11), среднесуточная частота сердечных сокращений (ЧСС) (ОШ 2,91; 95% ДИ 2,52-7,81), значение ФВ ЛЖ (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,21-0,97), уровень систолического давления в легочной артерии (ОШ 1,84; 95% ДИ 1,21-7,92) определены предикторами необходимости госпитализации, связанной с прогрессированием ХСН. Однако, при проведении многофакторной регрессии, с поправкой на пол и возраст пациента, только DD-генотип гена АПФ (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,04-9,32), АА-генотип гена ИЛ-10 (ОШ 1,94; 95% ДИ 1,42-9,11) среднесуточная ЧСС по данным холтеровского мониторирования ЭКГ (ОШ 2,70; 95% ДИ 2,44-6,85) и значение ФВ ЛЖ (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,24-0,97) сохранили свою прогностическую ценность.

По истечении 24 месяцев наблюдения рецидив ФП выявлен у 35 (46,6%) из 75 пациентов с восстановленным синусовым ритмом. В зависимости от исхода пациенты с ФП были разделены на 2 подгруппы и проведена оценка клинических и лабораторных показателей (таблица 2).

Таблица 2.

Характеристика показателей у пациентов с отсутствием/наличием рецидива ФП

Установлено, что носители генотипов ТТ и ТС полиморфизма Т-344C гена CYP11B2 имеют более высокий риск рецидивирования ФП (ОШ=1,46, 95% ДИ 1,07-1,98) по сравнению с дикой гомозиготой. При этом для пациентов с генотипом ТТ он выше в 2,53 раза (95% ДИ 1,08-5,93) по сравнению с носителями гетерозиготы. А присутствие в генотипе дикого С-аллеля ассоциировано со снижением риска рецидивирования ФП (ОР=0,27, 95% ДИ 0,11-0,67).

Заключение. По результатам проведенного исследования получены данные о прогностической ценности определения генетических полиморфизмов генов РААС и цитокинов как в отношении развития и рецидивирования ФП, так и в отношении прогрессирования симптомов СН.  Определено, что присутствие у пациента с ФП DD-генотипагена АПФ (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,04-9,32), АА-генотипа гена ИЛ-10 (ОШ 1,94; 95% ДИ 1,42-9,11)ассоциировано с прогрессированием симптомов ХСН.Полиморфизм Т-344C гена CYP11B2 может быть использован как маркер рецидивирования ФП. Лица, являющиеся носителями ТТ и ТС-генотипов имеют более высокий риск рецидивирования ФП (ОШ=1,46, 95% ДИ 1,07-1,98) по сравнению с дикой гомозиготой. При этом для пациентов с генотипом ТТ он выше в 2,53 раза (95% ДИ 1,08-5,93) по сравнению с носителями гетерозиготы.

Список литературы:

1. Снежицкий В. А. Роль воспаления в патогенезе фибрилляции предсердий / В. А. Снежицкий Д. А. Бубешко // Кардиология в Беларуси. – 2015. – № 4 (41). – С. 129-138.
2. Mann, D. L. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present and the foreseeable future / D. L. Mann // Circ. Res. – 2022. – Vol. 91, № 11. – Р. 988-998
3. The Role of the I/D Polymorphism of the ACE Gene in the Development of Atrial Fibrillation / A. V. Kuskaeva [et al.] // Kardiologiia. – 2018. – Vol. 2. – P. 5-9.
4. БубешкоД. А. Анализ уровня интерлейкина-6 и полиморфизма G-174C гена интерлейкина-6 у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий / Д. А. Бубешко В. А. Снежицкий, Т. Л. Степуро // Мед. журн. – 2017. – № 2. – С. 64-68.
5. Bapat A., Anderson, C.D., Ellinor, P.T., Lubitz, S.A. Genomic basis of atrial fibrillation / A. Bapat, C. D. Anderson, P.T. Ellinor, S.A. Lubitz // Heart. – 2018. – Vol. 104, № 3. – P. 201–206.