АППЕТИТ КАК ОСНОВНАЯ МИШЕНЬ ХХI ВЕКА: БУДУЩИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ В ИССЛЕДОВАНИЯ И ТЕРАПИИ ОЖИРЕНИЯ

АННОТАЦИЯ

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2022 году каждый восьмой житель планеты страдал ожирением, и эти показатели продолжают расти. Ожирение — это не только избыточное накопление жировой ткани, но и фактор развития сердечно-сосудистых заболеваний, патологий опорно-двигательного аппарата, бесплодия и осложнений беременности. Регуляция аппетита у человека осуществляется сложными механизмами с участием центральной нервной системы и периферического гормонального баланса. Существенное влияние также оказывают воспитание, семейная среда, национальные традиции, климат и режим сна. В последние годы всё большее внимание уделяется роли адипокинов в развитии ожирения. Лептин и аспорсин, секретируемые жировой тканью, обладают как центральным, так и периферическим действием. Лептин снижает аппетит, тогда как аспорсин повышает его за счёт стимуляции синтеза AgRP в гипоталамусе. Грелин, вырабатываемый желудком, также стимулирует аппетит, подобно аспорсину, однако его роль в регуляции аппетита до конца не изучена. Настоящая обзорная статья посвящена актуальной проблеме и рассматривает центральные и периферические механизмы регуляции аппетита, влияние образа жизни и воспитания на пищевое поведение, роль адипокинов в контроле аппетита и их перспективы в лечении ожирения.

ABSTRACT

According to the World Health Organization, in 2022 one in eight people worldwide suffered from obesity, and these numbers continue to rise. Obesity is not only the accumulation of excess body fat, but also a major contributor to cardiovascular diseases, musculoskeletal disorders, infertility, and fetal pathologies. Appetite regulation in humans is controlled by complex mechanisms involving both the central nervous system and peripheral hormonal balance. In addition, upbringing, family environment, national traditions, climate, and sleep patterns significantly influence eating behavior. Recently, increasing attention has been paid to the role of adipokines in the development of obesity. Leptin and asprosin, secreted by adipose tissue, exert both central and peripheral effects. Leptin suppresses appetite, whereas asprosin enhances appetite by stimulating AgRP synthesis in the hypothalamus. Ghrelin, produced in the stomach, also stimulates appetite similar to asprosin, although its role in appetite regulation is not yet fully understood. This review article addresses a highly relevant topic by analyzing central and peripheral mechanisms of appetite regulation, the influence of lifestyle and upbringing on eating habits, the role of adipokines in appetite control, and their potential prospects in obesity treatment.

Ключевые слова: ожирение, регуляция аппетита, адипокины, лептин, грелин, аспорсин, орексигенные медиаторы.

Keywords: obesity, appetite regulation, adipokines, leptin, ghrelin, asprosin, orexigenic mediator.

Введение.

По данным ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения), с 1990 года число людей, страдающих ожирением, удвоилось, а среди подростков — вчетверо. В 2022 году ожирением страдали 2,5 миллиарда человек старше 18 лет, а по данным на 2024 год, 35 миллионов детей в возрасте до 5 лет имели избыточный вес. Ожирение — хроническое заболевание, характеризующееся накоплением избыточной жировой ткани в организме. Основным диагностическим критерием является соотношение роста и веса — индекс массы тела (ИМТ). ИМТ 25 кг/м² и выше свидетельствует об избыточном весе и ожирении[7]. Однако ИМТ недостаточен для диагностики ожирения и не отражает состав тела, поэтому применяют дополнительные измерения окружности талии и бедер, биоимпеданцитометрия и другие методы[22]. Хотя лечение ожирения заключается в увеличении количества сжигаемых калорий, снижать калорий потребляемых в течение длительного времени и повышении физической активности, людям сложно контролировать аппетит, воздерживаться от еды и разрывать цикл компульсивного переедания. Поэтому растёт потребность в более глубоком изучении регуляции аппетита. Ожирение не только ухудшает внешний вид пациентов, но и приводит к сердечно-сосудистым осложнениям, повышению артериального давления и увеличению смертности.[12].

 Центральное регуляция аппетита.

Энергетический баланс и аппетит в организме контролируются мозгом.

Дугообразное ядро ​​гипоталамуса – главный центр, отвечающий за аппетит в мозге. В этой области гематоэнцефалический барьер наиболее чувствителен, что позволяет глюкозе крови, лептину и инсулину напрямую воздействовать на нейроны AgRP (агути-подобного белка), нейропептида Y и проэпимеланокортина (ПОМК)[27]. ПОМК считаются анорексигенными нейроном, стимулируются лептином, инсулином, нейропептидом YY и снижают аппетит, нейроны AgRP и NYP считаются орексигенными нейронами, стимулируются апросином, грелином[31]. Многочисленные исследования показали, что нейроны нейропептида Y (NYP) в дугообразном ядре являются важными центрами регуляции термогенеза, расхода энергии и физической активности, а также контроля аппетита[31]. Эти процессы происходят в результате сложного взаимодействия нейронов гипоталамуса с другими нейронами и периферическими гормонами.

Периферические гормоны и адипокины в регуляции аппетита.

В последние годы изучение и интерес к адипокинам растёт. Жировая ткань — это не только орган накопления энергии, но и сложный эндокринный орган, ответственный за синтез многих биологически активных веществ. Адипокины — это сигнальные пептиды клеток, вырабатываемые жировой тканью, которые выполняют множество функций: поддержание гомеостаза организма, метаболизм глюкозы, воспалительные процессы, регуляция аппетита и многие другие[11]. Многие адипокины влияют на аппетит различными путями. Лептин был одним из первых идентифицированных адипокинов и действует на органы и мозг через трансмембранные рецепторы, участвуя в нейроэндокринных реакциях, чувстве насыщения и ряде других реакций. Лептин подавляет аппетит, ингибируя продукцию AgRP в мозге и усиливая транскрипцию ПОМК. Кроме того, повышение уровня лептина в ночное время оказывает подавляющее действие на аппетит[25]. Лептин и грелин — гормоны с периферическим синтезом и центральным эффектом, действующие в противоположных направлениях: грелин стимулирует аппетит, стимулируя орексигенные нейроны в дугообразном ядре[26]. Уровень грелина повышается во время голода и снижается после еды. Однако его роль в регуляции аппетита до сих пор остаётся спорной[15]. Потому что, чтобы вызвать ожирение, концентрация грелина в плазме должна увеличиться в несколько раз[16].

Аспросин-новый медиатор в регуляции аппетита и гомеостаза глюкозы.

Аспросин — относительно недавно открытый адипокин. В 2016 году в эксперименте, проведённом К. Ромеро и соавторами, было обнаружено, что у двух из семи пациентов с неонатальным прогероидным синдромом (НПС) наблюдалась эугликемия, несмотря на низкий уровень инсулина. В ходе их генетического тестирования был идентифицирован новый гормон — аспросин, кодируемый экзонами 65–66 гена FBN1[21]. Наибольшая концентрация апросина в крови определяется утром, после длительного голодания. Он оказывает как центральное, так и периферическое действие, стимулируя нейроны AgRP в гипоталамусе и повышая аппетит. На периферии он воздействует на печень, поджелудочную железу, сердце и поперечные мышцы через рецепторы OLFR734[13]. Аспросин усиливает глюконеогенез в печени, косвенно влияет на поджелудочную железу, снижая уровень инсулина и усиливая воспалительные процессы в ней. Повышенный уровень апросина связан с ожирением [1], сахарным диабетом[30] и с сердечно-сосудистами осложнениями[28].

Перспективный препарат  

И.Мишра и другие проводили эксперимент, в ходе которого разработали три разные моноклональные антитела(mAb) для разных эпитопов аспросина и ввели их мышам с метаболическом синдромом. Несмотря на высококалорийную диету у мышей улучшились метаболические показатели, эугликемия, снизилась масса тела. Эффект доза зависимый(1,5 мг/кг), но все антитела показали свою эффективность[17]. Это говорит о том, что апросин может быть новым перспективным средством лечения метаболического синдрома.

«Негомеостатический» контроль аппетита.

Аппетит зависит от состава потребляемой нами пищи. Центральная нервная система контролирует потребность организма в пище, необходимой для поддержания гомеостаза. Белок и его «качество» считаются основным сигналом[8]. Белки выполняют множество функций в организме (энергетическую, пластическую, структурную), а недостаток белка в рационе вызывает гиперфагию, компенсирующую его дефицит[2]. Было показано, что гипоталамические орексигенные/гипокретиновые нейроны стимулируются смесью аминокислот, причём заменимые аминокислоты оказывают более сильное действие, чем незаменимые. Физиологические концентрации аминокислот снижают реакцию нейронов на глюкозу[9]. Диета, богатая белком, положительно влияет на чувство сытости[18]. Это говорит о том, что ЦНС контролирует потребление макронутриентов, и что на аппетит влияет не только калорийность пищи, но и ее состав[20, 29], [19].

Влияние воспитания в семьи на аппетит.

Человек ест с рождения, а пищевые привычки формируются родителями с младенчества. На пищевые привычки и аппетит влияет множество факторов: семья, окружающая среда, традиции. Конечно, родители оказывают большое влияние на питание ребёнка[23]. Однако во многих случаях родители считают плохой аппетит и медленный набор веса «ненормальными», а принуждение ребенка к еде, поощрение его едой или введение ограничений могут привести к тому, что ребенок не будет в полной мере осознавать чувства сытости и голода[4]. Например, Элисон Филдс и соавторы опросили 1920 матерей восьмимесячных младенцев об аппетите, весе, росте, «давлении» или «ограничении» в еде и будущем весе их младенцев в течение первых трёх месяцев. «Давление» было достоверно связано с низкой массой тела при рождении (OR = 0,79; 95% ДИ: 0,65–0,97), беспокойством по поводу недостаточного веса (OR = 1,88; 1,29–2,75) и плохим аппетитом младенца (OR = 0,59; 0,47–0,75). Ограничение питания было связано с высокой массой тела при рождении младенцев (OR = 1,44; 1,09–1,89) и искусственным вскармливанием (OR = 2,86; 2,18–3,75)[5].

Принуждение или ограничение приема пищи, в свою очередь, может привести к ожирению и расстройствам пищевого поведения в будущем[3]. В другом крупном исследовании Элис Р. Кининмонт и соавт. изучалось влияние родительских пищевых привычек на формирование пищевых привычек в раннем детстве с учетом аппетита и веса детей. В исследовании приняли участие 2402 британские семьи с близнецами, родившимися в 2007 году. Психометрические показатели аппетита оценивались в возрасте 16 месяцев и 5 лет. Результаты исследования показали, что родители чаще использовали давление и поощрение по отношению к своим детям, у которых был низкий аппетит и энтузиазм к еде. В свою очередь, были показаны реакция ребенка на еду: низкое удовольствие от еды, высокая реакция сытости и высокий невротизм. Это исследование в очередной раз демонстрирует влияние родителей на формирование здоровых пищевых привычек и влияние детского питания на будущий вес[10]. Аппетит — это сложный комплекс факторов, имеющий выраженную генетическую основу. Тот факт, что распространённость ожирения различается в разных семьях, несмотря на схожее воспитание и окружающую среду, подчёркивает важность генетики, а также внешней среды и требует индивидуального подхода к борьбе с ожирением[6, 14, 24].

Заключение

Аппетит – сложный процесс, требующий более глубокого изучения. Он контролируется взаимодействием антагонистических нейронов POMC и AgRP/NPY в гипоталамусе, а также регулируется пищевое поведение. Лептин, грелин и, в частности, аспросин тесно связаны с этими механизмами и играют важную роль в патогенезе ожирения. Кроме того, воспитание, пищевые привычки, режим сна и социально-культурные факторы также оказывают существенное влияние на аппетит. В последние годы значение апросина и других адипокинов как новых биомаркеров и их использование в качестве потенциальных терапевтических мишеней привлекло особый интерес научных исследований. Дальнейшие исследования в этом направлении откроют широкие возможности для разработки ранней диагностики, индивидуальных стратегий лечения и профилактики ожирения.

Список литературы:

1. Bengin, E., Kırtepe, A., Çınar, V., Akbulut, T., Russo, L., Aydemir, İ., Yücedal, P., Aydın, S., & Migliaccio, G. M. (2024). Leptin, Ghrelin, Irisin, Asprosin and Subfatin Changes in Obese Women: Effect of Exercise and Different Nutrition Types. Medicina (Kaunas, Lithuania), 60(7), 1118. https://doi.org/10.3390/medicina60071118.
2. Berthoud, H. R., Münzberg, H., Richards, B. K., & Morrison, C. D. (2012). Neural and metabolic regulation of macronutrient intake and selection. The Proceedings of the Nutrition Society, 71(3), 390–400. https://doi.org/10.1017/S0029665112000559.
3. Birch, L. L., Fisher, J. O., Grimm-Thomas, K., Markey, C. N., Sawyer, R., & Johnson, S. L. (2001). Confirmatory factor analysis of the Child Feeding Questionnaire: a measure of parental attitudes, beliefs and practices about child feeding and obesity proneness. Appetite, 36(3), 201–210. https://doi.org/10.1006/appe.2001.0398.
4. Daniels L. A. (2019). Feeding Practices and Parenting: A Pathway to Child Health and Family Happiness. Annals of nutrition & metabolism, 74 Suppl 2, 29–42. https://doi.org/10.1159/000499145.
5. Fildes, A., van Jaarsveld, C. H., Llewellyn, C., Wardle, J., & Fisher, A. (2015). Parental control over feeding in infancy. Influence of infant weight, appetite and feeding method. Appetite, 91, 101–106. https://doi.org/10.1016/j.appet.2015.04.004.
6. Gibson, E. L., & Cooke, L. (2017). Understanding Food Fussiness and Its Implications for Food Choice, Health, Weight and Interventions in Young Children: The Impact of Professor Jane Wardle. Current obesity reports, 6(1), 46–56. https://doi.org/10.1007/s13679-017-0248-9.
7. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.
8. Jordi, J., Herzog, B., Camargo, S. M., Boyle, C. N., Lutz, T. A., & Verrey, F. (2013). Specific amino acids inhibit food intake via the area postrema or vagal afferents. The Journal of physiology, 591(22), 5611–5621. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2013.258947.
9. Karnani, M. M., Apergis-Schoute, J., Adamantidis, A., Jensen, L. T., de Lecea, L., Fugger, L., & Burdakov, D. (2011). Activation of central orexin/hypocretin neurons by dietary amino acids. Neuron, 72(4), 616–629. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.08.027.
10. Kininmonth, A. R., Herle, M., Tommerup, K., Haycraft, E., Farrow, C., Croker, H., Pickard, A., Edwards, K., Blissett, J., & Llewellyn, C. (2023). Parental feeding practices as a response to child appetitive traits in toddlerhood and early childhood: a discordant twin analysis of the Gemini cohort. The international journal of behavioral nutrition and physical activity, 20(1), 39. https://doi.org/10.1186/s12966-023-01440-2.
11. Kirichenko, T. V., Markina, Y. V., Bogatyreva, A. I., Tolstik, T. V., Varaeva, Y. R., & Starodubova, A. V. (2022). The Role of Adipokines in Inflammatory Mechanisms of Obesity. International journal of molecular sciences, 23(23), 14982. https://doi.org/10.3390/ijms232314982.
12. Lau, D. C., Yan, H., & Dhillon, B. (2006). Metabolic syndrome: a marker of patients at high cardiovascular risk. The Canadian journal of cardiology, 22 Suppl B(Suppl B), 85B–90B. https://doi.org/10.1016/s0828-282x(06)70992-8.
13. Li, E., Shan, H., Chen, L., Long, A., Zhang, Y., Liu, Y., Jia, L., Wei, F., Han, J., Li, T., Liu, X., Deng, H., & Wang, Y. (2019). OLFR734 Mediates Glucose Metabolism as a Receptor of Asprosin. Cell metabolism, 30(2), 319–328.e8. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.022.
14. Llewellyn, C. H., Kininmonth, A. R., Herle, M., Nas, Z., Smith, A. D., Carnell, S., & Fildes, A. (2023). Behavioural susceptibility theory: the role of appetite in genetic susceptibility to obesity in early life. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences, 378(1885), 20220223. https://doi.org/10.1098/rstb.2022.0223.
15. Mani, B. K., & Zigman, J. M. (2017). Ghrelin as a Survival Hormone. Trends in endocrinology and metabolism: TEM, 28(12), 843–854. https://doi.org/10.1016/j.tem.2017.10.001.
16. McFarlane, M. R., Brown, M. S., Goldstein, J. L., & Zhao, T. J. (2014). Induced ablation of ghrelin cells in adult mice does not decrease food intake, body weight, or response to high-fat diet. Cell metabolism, 20(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.04.007.
17. Mishra, I., Duerrschmid, C., Ku, Z., He, Y., Xie, W., Silva, E. S., Hoffman, J., Xin, W., Zhang, N., Xu, Y., An, Z., & Chopra, A. R. (2021). Asprosin-neutralizing antibodies as a treatment for metabolic syndrome. eLife, 10, e63784. https://doi.org/10.7554/eLife.63784.
18. Morrison, C. D., Xi, X., White, C. L., Ye, J., & Martin, R. J. (2007). Amino acids inhibit Agrp gene expression via an mTOR-dependent mechanism. American journal of physiology. Endocrinology and metabolism, 293(1), E165–E171. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00675.2006.
19. Morton, G. J., Cummings, D. E., Baskin, D. G., Barsh, G. S., & Schwartz, M. W. (2006). Central nervous system control of food intake and body weight. Nature, 443(7109), 289–295. https://doi.org/10.1038/nature05026.
20. Potier, M., Darcel, N., & Tomé, D. (2009). Protein, amino acids and the control of food intake. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care, 12(1), 54–58. https://doi.org/10.1097/MCO.0b013e32831b9e01.
21. Romere, C., Duerrschmid, C., Bournat, J., Constable, P., Jain, M., Xia, F., Saha, P. K., Del Solar, M., Zhu, B., York, B., Sarkar, P., Rendon, D. A., Gaber, M. W., LeMaire, S. A., Coselli, J. S., Milewicz, D. M., Sutton, V. R., Butte, N. F., Moore, D. D., & Chopra, A. R. (2016). Asprosin, a Fasting-Induced Glucogenic Protein Hormone. Cell, 165(3), 566–579. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.063.
22. Salmón-Gómez, L., Catalán, V., Frühbeck, G., & Gómez-Ambrosi, J. (2023). Relevance of body composition in phenotyping the obesities. Reviews in endocrine & metabolic disorders, 24(5), 809–823. https://doi.org/10.1007/s11154-023-09796-3.
23. Silventoinen, K., Jelenkovic, A., Latvala, A., Yokoyama, Y., Sund, R., Sugawara, M., Tanaka, M., Matsumoto, S., Aaltonen, S., Piirtola, M., Freitas, D. L., Maia, J. A., Öncel, S. Y., Aliev, F., Ji, F., Ning, F., Pang, Z., Rebato, E., Saudino, K. J., Cutler, T. L., … Kaprio, J. (2019). Parental Education and Genetics of BMI from Infancy to Old Age: A Pooled Analysis of 29 Twin Cohorts. Obesity (Silver Spring, Md.), 27(5), 855–865. https://doi.org/10.1002/oby.22451.
24. Silventoinen, K., Jelenkovic, A., Sund, R., Yokoyama, Y., Hur, Y. M., Cozen, W., Hwang, A. E., Mack, T. M., Honda, C., Inui, F., Iwatani, Y., Watanabe, M., Tomizawa, R., Pietiläinen, K. H., Rissanen, A., Siribaddana, S. H., Hotopf, M., Sumathipala, A., Rijsdijk, F., Tan, Q., … Kaprio, J. (2017). Differences in genetic and environmental variation in adult BMI by sex, age, time period, and region: an individual-based pooled analysis of 40 twin cohorts. The American journal of clinical nutrition, 106(2), 457–466. https://doi.org/10.3945/ajcn.117.153643.
25. Sinha, M.K.; Ohannesian, J.P.; Heiman, M.L.; Kriauciunas, A.; Stephens, T.W.; Magosin, S.; Marco, C.; Caro, J.F. Nocturnal Rise of Leptin in Lean, Obese, and Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus Subjects. J. Clin. Investig. 1996, 97, 1344. [CrossRef].
26. Skoracka, K., Hryhorowicz, S., Schulz, P., Zawada, A., Ratajczak-Pawłowska, A. E., Rychter, A. M., Słomski, R., Dobrowolska, A., & Krela-Kaźmierczak, I. (2025). The role of leptin and ghrelin in the regulation of appetite in obesity. Peptides, 186, 171367. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2025.171367.
27. Sun, X., Liu, B., Yuan, Y., Rong, Y., Pang, R., & Li, Q. (2025). Neural and hormonal mechanisms of appetite regulation during eating. Frontiers in nutrition, 12, 1484827. https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1484827.
28. Wang, G., Fan, C., Chai, Y., Yu, X., Xing, M., Lv, Z., Yuan, S., & Dai, H. (2023). Association of serum Asprosin concentrations with heart failure. BMC cardiovascular disorders, 23(1), 617. https://doi.org/10.1186/s12872-023-03668-z.
29. Westerterp-Plantenga, M. S., Nieuwenhuizen, A., Tomé, D., Soenen, S., & Westerterp, K. R. (2009). Dietary protein, weight loss, and weight maintenance. Annual review of nutrition, 29, 21–41. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-080508-141056.
30. Xu, L., Cui, J., Li, M., Wu, Q., Liu, M., Xu, M., Shi, G., Yin, J., & Yang, J. (2022). Association Between Serum Asprosin and Diabetic Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in the Community: A Cross-Sectional Study. Diabetes, metabolic syndrome and obesity : targets and therapy, 15, 1877–1884. https://doi.org/10.2147/DMSO.S361808.
31. Zhang, L., Hernandez-Sanchez, D., & Herzog, H. (2019). Regulation of Feeding-Related Behaviors by Arcuate Neuropeptide Y Neurons. Endocrinology, 160(6), 1411–1420. https://doi.org/10.1210/en.2019-00056.