БИОМАРКЁРЫ СЕПСИСА (ОБЗОР)

АННОТАЦИЯ

Настоящий обзор написан на основе научных литературных источников, посвящённых возникновению и распространению сепсиса в организме. Проблема актуальна тем, что начальные стадии сепсиса определить достаточно трудно, и это может быть причиной его быстрого распространения и возникновения патологий трудно поддающиеся лечению. Выявить сепсис на ранних стадиях помогают биомаркёры - биологические соединения, которые образуются в организме в ответ на воспалительные реакции, вызванные развитием инфекционного процесса (сепсиса), причиной которого является проникновение и циркулирование инфекционных агентов - чужеродных микроорганизмов в кровотоке. Различные по своему химическому строению и биологическим характеристикам биомаркёры сепсиса помогут врачам объективно оценить степень инфекционного заражения и подобрать необходимое лечение.

ABSTRACT

This review is based on scientific literature sources on the occurrence and spread of sepsis in the body. The problem is relevant because the initial stages of sepsis are difficult to determine, which may cause its rapid spread and the occurrence of pathologies that are difficult to treat. Biomarkers, biological compounds that are formed in the body in response to inflammatory reactions caused by the development of an infectious process (sepsis), caused by the penetration and circulation of infectious agents - foreign microorganisms in the bloodstream, help to identify sepsis in the early stages. Biomarkers of sepsis, which differ in their chemical structure and biological characteristics, will help doctors objectively assess the degree of infection and select the necessary treatment.

Ключевые слова: сепсис, маркеры, инфекция, микроорганизмы.

Keywords: sepsis, markers, infection, microorganisms.

Введение. Инфекции представляют собой распространённую проблему влияющую на здоровье людей всех возрастов. Как правило, реакция на них является адекватной, и лечения не требуется. Однако иногда защитная реакция организма на инфекцию является недостаточной и может привести к дисфункции органов и это состояние известно как сепсис. Вместе с увеличением распространённости, сепсис остаётся одной из ведущих причин летальности, особенно среди пациентов с хроническими заболеваниями и ослабленным иммунитетом. Сепсис также является одной из наиболее распространённых причин заражения и смерти госпитализированных пациентов из-за причины внутри госпитальной инфекции. Своевременное выявление сепсиса и его раннее лечение имеют решающее значение и повышают шансы больных на выживание. К сожалению, диагноз этого заболевания ставят с опозданием и чаще всего только на поздних стадиях его развития, когда воспалительная реакция уже достаточно проявляется. Поэтому, разработка и применение объективных биомаркёров, повышающих точность диагностики, позволяет сократить время, необходимое для выбора тактики лечения и исключить не эффективные методы диагностики [1].

Основная часть. Классическое определение сепсиса – это системная воспалительная реакция в ответ на генерализацию местного инфекционного процесса с развитием токсемии и бактериемии. Заболевание является синдромом системного воспалительного ответа на проникновение и циркуляцию инфекционных агентов в кровотоке. Попадание возбудителей в общий кровоток человека происходит при повреждении кожных и слизистых барьеров в организме. Инфекция вызывается различными чужеродными микроорганизмами, чаще стафилококками, стрептококками, пневмококками и кишечной палочкой. На развитие сепсиса из воспалительной реакции влияют: продолжительность существования инфекционного очага, некроз тканей в следствие микроциркуляторных нарушений, действие медиаторов воспаления на здоровые клетки и ткани организма, врождённые и приобретённые иммунодефицитные состояния. Сепсис можно классифицировать по определённой симптоматике, таким как синдром неинфекционного системного воспалительного ответа, показателем которого являются клинические признаки инфекционного заболевания [2]. Тяжелый сепсис проявляется при известной или подозреваемой инфекции, которой сопутствует острая дисфункция органов, гипотензия, нарушение тканевой перфузии, повышение концентрации лактата в крови, олигури, острое нарушение сознания. Септический шок рассматривается как тяжелый сепсис с гипотензией, не поддающейся инфузионной терапии и требующая назначения катехоламинов. Существует также ефрактерный септический шок, при котором сохраняется артериальная гипотония, требующая применение инотропной и вазопрессорной поддержки, а также, синдром полиорганной дисфункции влекущий нарушение функций двух и более органов или систем [3].

Так как сепсис представляет собой неконтролируемую воспалительную реакцию, основная роль в патогенезе принадлежит медиаторам воспаления [4]. При попадании возбудителя инфекции в организм активируются рецепторы  иммунных клеток (моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и базофильные гранулоциты), распознающие ассоциированные с возбудителем молекулы, например липополисахарида. Через данные рецепторы происходит активация механизмов врождённого иммунитета, что приводит к воспалительной реакции, опосредованной высвобождением медиаторов, и последующего цитокинового шторма с сопутствующей лихорадкой, шоком и полиорганной дисфункцией. Чрезмерная микробная нагрузка ведёт к повышенному высвобождению в кровоток сначала провоспалительных медиаторов, вызывающих системную воспалительную реакцию ведущую к органной и полиорганной дифункции, а затем, противовоспалительных медиаторов ведущих к системной антивоспалительной реакции, которая снижает резистентность и повышает риск прогрессирования инфекционного процесса и развития вторичной инфицированности.

Ещё одним фактором развития сепсиса является гипоксия, которая создаёт среду, благоприятную для анаэробной микробиоты. Фактор тканевой гипоксии, который влияет на обменные процессы, в том числе обеспечивает активацию ферментов гликолиза для выработки энергии в условиях дефицита кислорода. Например, гипоксия клеток кишечника ведёт к активации макрофагов печени и последующему массированному высвобождению медиаторов воспаления, которые образуются в клетках (клеточные) или в жидкостях организма (плазменные) и оказывают непосредственное влияние на воспалительный процесс. В связи с этим определённый интерес представляет изучение роли эндогенных биорегуляторов различной природы, которые задействованы в развитии воспалительной реакции, а также, в развитии структурных и физиологических изменений при сепсисе (системная воспалительная реакция, септический шок и другие осложнения). Помимо повреждения тканей гиперпродукция медиаторов воспаления может привести к последующей иммуносупрессии (снижение эффективности иммунной системы), сопровождающейся истощением иммунных клеток и Т-лимфоцитов, которые впоследствии могут развить состояние функциональной невосприимчивости из-за длительного воздействия антигена и измененной дифференциации Т-клеток памяти [5]. Среди гуморальных медиаторов воспаления различают производные комплимента. Это сложная система из 11 сывороточных белков, представляющих из себя каскадно действующих ɑ-протеаз. Они направлены на образование мембранно атакующего комплекса, который повреждает клеточную стенку, что приводит к гибели чужеродного организма. Интерес представляет группа кининовых вазоактивных полипептидов (ɑ_2-глобулины), образующихся в результате каскада биохимических реакций, начинающихся с активации фактора Хагемана (XII фактор свёртывания крови, белок b-глобулин) при ранении. Кинины способны расширять артериальные сосуды, вызывая сосудистую реакцию (эффект реализуется через В₁ и В₂ рецепторы). Это связывается с действием высвобождаемого брадикинина NO, который участвует в развитии гемодинамических нарушений, характерных для септического шока. В результате увеличивается проницаемости капилляров, способствуя тем самым выбросу гистамина тучными клетками (В₂ рецептор), ведущей сначала к воспалительной артериальной гиперемии, а потом последовательно к венозной гиперемии и стазу, а также к стимулированию миграции макрофагов (В₂ рецептор). Происходит освобождение цитокинов и фактора некроза опухоли (TNFα) иммунокомпетентными клетками (В₁ и В₂ рецепторы), которые индуцируют высвобождение других медиаторов, усугубляя процесс воспаления. В условиях массивной антигенной стимуляции и высокой активности иммунокомпетентных клеток, происходит активация эндотелия, повышается его адгезивность и тромбогенность, что ведёт к формированию микротромбов, нарушению микроциркуляции, повышению проницаемости сосудов, гемореологическим нарушениям (ДВС синдром), вазодилятации, отёку, гиповолемии и нарушению перфузии жизненно важных органов с формированием обратимой или необратимой дисфункции, в виде полиорганной недостаточности.

В качестве маркеров воспалительной реакции могут выступать цитокины. Их рецепторы и ингибиторы осуществляют контроль направления, интенсивности и продолжительности иммунного ответа, а также изменений, происходящих в тканях. Было показано, что оперативные вмешательства стимулируют выработку провоспалительных цитокинов — биологически активных белковых и полипептидных продуктов активированных клеток, что может способствовать развитию воспалительного ответа. Некоторые цитокины (фактор некроза опухолей — ФНО-α и интерлейкин-1 — ИЛ-1) сами являются стимуляторами выделения других цитокинов. ФНО-α и ИЛ-1 способствуя ограничению распространения инфекции, однако в случае её генерализации их эффект может становиться негативным. При локальном действии цитокины обеспечивают хемотаксис в очаг воспаления макрофагов и стимулируют фагоцитоз патогенов и повреждения клеток. При системной активации их мишенью становятся здоровые клетки и ткани организма, обуславливая начальный этап развития органных дисфункций (в первую очередь острой почечной недостаточности).

В качестве маркеров сепсиса могут быть вазоактивные амины. Одним из представителей этой группы является гистамин. Он содержится в гранулах тканевых базофилов в комплексе с гепарином и химазой в неактивной форме. Гистамин увеличивает продукцию простагландина Е_2, вызывает вазодилятацию, повышает проницаемость сосудов за счёт округления эндотелиальных клеток и ослабления межклеточных контактов. Это может привезти к нарушению микроциркуляции, с последующей венозной гиподинамией и стать одной из причин гемодинамических нарушений при сепсисе, которые ведут к развитию отёка тканей, гипоксии и ацидозу.

Определённый интерес представляют простагландины, которые синтезируются из арахидоновой кислоты при воздействии на неё фермента циклоксигеназы. Также в эндотелиоцитах под действием фермента простациклинсентазы может образоваться простациклин, который препятствует действию тромбоксана. Таким образом, арахидоновая кислота даёт начало двум веществам с противоположным действием, при этом выбор одного из путей биосинтеза может быть связан с состоянием эндотелия (в неповреждённых клетках больше простациклинсинтазы). Поэтому в очаге воспаления будет больше синтезироваться лейкотриенов, способных к образованию супероксианиона в лейкоцитах. Определённую картину воспаления могут показать циклические нуклеотиды. Они не создают полной картины воспаления, но могут лишь преобразовывать её, поэтому их считают больше модуляторами воспаления. Циклические нуклеотиды обуславливают эффект действия других медиаторов. Также отмечено противоположное действие цАМФ, под действием которой происходит подавление секреции гистамина и лизосомальных ферментов, в то время как цГМФ способствует секреции гистамина.

К таргетным маркёрам воспаления можно отнести пресепсин - циркулирующий белок, который образуется при попадании в организм бактерий и грибов [6]. Компоненты их клеточных стенок связываются с мембранным рецептором на поверхности моноцитов mCD14, что активирует систему неспецифического иммунитета и фагоцитоз. В мониторинге терапии сепсиса снижение уровня пресепсина наблюдается у пациентов с благоприятным прогнозом к третьему дню, в тоже время отсутствие снижения пресепсина характерно в группе с неблагоприятным прогнозом. Уровни ПСП четко отражают тяжесть сепсиса и соответствуют показателям степени тяжести критических пациентов. При мониторинге терапии сепсиса ПСП быстро (в течение нескольких часов) снижается или повышается и, в отличие от других маркеров, отражает реальную динамику сепсиса, либо прогнозирует исходы и даже при снижении тяжести клинических симптомов сепсиса (ремиссии) [7].

Маркерами сепсиса могут быть гликопротеины, одним из которых является прокальцитонин как биомаркер для оценки риска у пациентов с сепсисом [8]. Он образуется под воздействием сигналов от липополисахаридов и других продуктов бактерий, а также гиперпродукции провоспалительных цитокинов ФНОa, ИЛ6, ИЛ2 в C-клетках щитовидной железы (за его синтез отвечает ген CALC-1). Высокий максимальный уровень ПКТ и увеличение его концентрации в течение первого дня воспаления являются независимыми прогнастическими факторами возможного летального исхода по любой причине в 90-дневный период после поступления больного в блок интенсивной терапии.

Ещё одним маркером сепсиса может быть острофазный C-реактивный белок, который рассматривается как наиболее чувствительный лабораторный маркёр инфекции, воспаления и тканевого повреждения. Название «С-реактивный белок» связано с белком в сыворотке крови пациентов с острым воспалением, который взаимодействует с углеводным С-антигеном пневмококковой капсулы в реакции преципитации. Медиатор обладает прямым противовоспалительным действием, которое включает ингибирование продукции цитокинов моноцитами и адгезию клеток. При сепсисе СРБ способствует не только защитному, но и провоспалительному действию, приводя к каскаду реакций, которые могут повредить собственные ткани. Чрезмерная активация воспаления может вызвать острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), повреждение почек, печёночную недостаточность и другие осложнения. Уровень С-реактивного белка в плазме остаётся практически постоянным. Это означает, что он определяется исключительно скоростью синтеза, а его значения отражают наличие и масштабы заболевания. 

Сепсис часто сопровождается гипоперфузией, что приводит к недостаточной доставке кислорода к тканям и их переходу на анаэробный метаболизм. В таких условиях глюкоза метаболизируется до пирувата, который затем превращается в лактат. Повышение уровня лактата в сыворотке крови указывает на плохую перфузию тканей. Гиперлактатемия может усугублять гемодинамические нарушения при сепсисе вызывая вазодилятацию и ацидоз. Повышенный уровень лактата при сепсисе является не следствием самой инфекции, а следствием нарушений метаболизма, связанных с гипоксией и гипоперфузией. В целом, определение уровня лактата является неоспоримым критерием при стратификации риска у пациентов с сепсисом и является основой для рекомендации по применению вазоактивных препаратов. Существует достаточно доказательств того, что нормотензивным пациентам с тяжёлым сепсисом и значительным лактат-ацидозом следует как можно раньше назначать антибиотики, проводить мониторинг гемодинамики и адекватную реанимацию.

Основные выводы. На сегодняшний день сепсис продолжает оставаться распространенным и опасным заболеванием. Несвоевременное его обнаружение и не вовремя начатое лечение часто приводит к летальному исходу. Понятие причин, вызывающих сепсис, а также ранняя его диагностика могут способствовать сократить негативное развитие воспалительных реакций, подобрать правильное лечение и тем самым спасти жизнь больного. Для диагностики сепсиса необходимы современные маркеры его обнаружения. На основании современных данных о исследованиях биологических маркёров сепсиса, а также учитывая их характеристики можно оценить наиболее эффективные из них, а именно:

• Пресепсин – самый ранний маркёр развития сепсиса, при мониторинге быстро отражает эффективность терапии.
• Прокальцитонин – прогностический маркёр. Вместе с C-рективным белком отражают эффективность терапии с значительной задержкой.
• Цистатин C при измерении в моче является ранним маркёром почечной недостаточности и прогностический маркёр вероятности возникновения сепсиса.
• Галектин-3 – новый прогностический маркёр, чья роль до конца не изучена.

При поступлении в лечебное учреждение критических пациентов рекомендуется комплексное измерение этих биомаркёров со шкалой SOFA. Шкала SOFA, С-реактивный белок и количество лейкоцитов, показали более высокую прогностическую ценность, чем использование шкалы SOFA, С-реактивный белок и количество лейкоцитов по отдельности. Из четырёх биомаркёров только галектин-3 показал наибольшую эффективность по сравнению со шкалой SOFA, С-реактивным белком и количеством лейкоцитов [9].

Список литературы:

1. Arora J, Mendelson AA, Fox-Robichaud A. Sepsis: network pathophysiology and implications for early diagnosis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2023 May 1;324(5):R613-R624. doi: 10.1152/ajpregu.00003.2023. Epub 2023 Mar 6. PMID: 36878489; PMCID: PMC10085556.
2. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. «Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция, лечение». М., Медицинское информационное агентство, 2013. 360 с.
3. Релло Дж., Валенсуэла-Санчес Ф., Руис-Родригес М., Мойано С. Сепсис: обзор достижений в лечении. Adv. Ther. 2017 Nov; v. 34(11), p. 2393-2411.
4. Звягин А.А., Демидова В.С., Смирнов Г.В. «Динамика биомаркеров сепсиса как показатель эффективности интенсивной терапии». Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019; (2), с. 5357.
5. Wang L, Zhang Z, Chen X, Yu F, Huang H, Shen X et al. Relationship Between the Expression of PD-1 and CTLA-4 on T Lymphocytes and the Severity and Prognosis of Sepsis. Int J Gen Med 2023; v. 16, p. 1513-25.
6. Ярош И.В., Мисюрин В.А., Краснюк И.И.: «Современные иммунотерапевтические таргетные системы доставки гранзимов в лечении злокачественных новообразований», Российский Биотерапевтический журнал, 2021, №2:31-41
7. Вельков В.В. «Пресепсин – новый высокоэффективный биомаркер сепсиса». Клинико-лабораторный консилиум, Научно-практический журнал 2012, № 2 (42), 56- 62.
8. Ким Х., Хур М., Мун Х.В., Юн Й.М., Сомма С. Мультимаркерный подход с использованием прокальцитонина, пресепсина, галектина-3 и растворимого ингибитора опухолевого роста 2 для прогнозирования смертности при сепсисе. Ann Intensive Care. 2017; т. 7(1), с. 27–27.
9. Алмейда Ф., Вольф Дж. М., Сильва Т. А., Де Леон-Родригес К. М., Резенде К. П., Пессони А. М. и др. Галектин-3 влияет на инфекцию, вызванную Cryptococcus neoformans, посредством прямого противогрибкового действия». Nat Commun». 2017; т. 8(1).